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开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇抗肿瘤药，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
关键词 阿扎胞苷 骨髓增生异常综合征 急性髓细胞性白血病
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）
ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成[1]，后来又从拉达克链轮丝菌（Streptoverticillium ladakanus）发酵液中被分离得到[2]。
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病（AML）。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危（统称为高风险）的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植（HSCT）外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS的自然进程。
2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS治疗药物，适应证为所有5种French-American-British（FAB）分类亚型的MDS，包括难治性贫血（RA）、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血（RARS）、带有过量原始粒细胞的难治性贫血（RAEB）、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血（RAEB-T）和慢性粒细胞-单核细胞性白血病（CMMoL）患者[3]。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。
2008年12月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的治疗药物[4]。2011年3月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治疗MSD[5]。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病用药地位（orphan drug designation）。据悉，中国正在进行阿扎胞苷的临床试验。
2009年8月，美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network）将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类（最高级别）推荐治疗药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。
阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或静脉内输注给药，推荐给药方案为：以每4周为1个疗程，每个疗程连续7 d每天给药75 mg/m2；如治疗2个疗程后疗效不明显且未出现除恶心、呕吐外的其他毒性，则可将剂量增加至每天100 mg/m2。患者应至少接受4～6个疗程的治疗，且只要患者能够受益就应当继续治疗。治疗期间应监测患者的血液学反应和肾脏毒性，必要时推迟给药或减少剂量[3]。
1 作用机制
阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物（hypomethylating agents）的表观遗传学（epigenetic）抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷治疗MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷相对不敏感[3，6，7]。
2 药动学
为了测定阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎胞苷单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据交叉设计随机接受阿扎胞苷单剂75 mg/m2皮下或经10 min静脉内输注给药，两种给药方式间隔最短7 d、最长28 d。研究表明，与静脉内输注给药相比，阿扎胞苷皮下给药呈现很高的生物利用度。按照可测定的阿扎胞苷水平计算，阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度为89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和静脉内输注给药的中位半衰期分别为（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。无论何种途径给药，阿扎胞苷单剂75 mg/m2给药一般都可被很好耐受[8]。
3 临床研究
3.1 I、II期临床研究
在日本MSD患者中进行了评价阿扎胞苷药动学、有效性和安全性的I、II期临床研究[9]。共有53例患者接受了每28天为1个疗程、每疗程连续7 d每天经皮下或静脉内给药阿扎胞苷75 mg/m2的治疗。阿扎胞苷静脉内给药后的最高血药浓度比皮下给药后的大约高3.7倍，血浆药时曲线下面积则两种给药方式相当。阿扎胞苷皮下给药后的生物利用度为91.1%，表明其皮下给药后几乎被完全吸收。阿扎胞苷治疗的血液学改善率和血液学有效率分别为54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在两种给药途径间无差异。阿扎胞苷总体上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中发生的不良反应包括血液学毒性、肠胃道事件和一般性不适（如虚弱），在≥50%患者中发生的3～4级不良反应均为血液学毒性。阿扎胞苷两种给药途径治疗的安全性基本相似，但皮下给药后还可出现注射部位反应。
代号为Relaza的II期临床试验评价了阿扎胞苷治疗预防CD34+的MDS或AML患者在同种基因HSCT后复发的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐献者嵌合性（donor chimerism）降至
3.2 III期临床研究
AZA-001是迄今针对高风险MDS患者所进行的规模最大的国际性、随机III期临床研究[11]。对照组患者接受常规支持疗法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）和高强度化疗（IC）这3种最常见的高风险MDS治疗方法。入组患者在人口统计指标、病情症状和FAB分类亚型方面都具有代表性，所选用的3种最常见CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合临床实际情况。358例患者随机接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）治疗。在中位随访21.1个月后，阿扎胞苷组患者的中位总生存期（OS）为24.5个月，CCR组为15.0个月。根据Kaplan-Meier法测算，生存期达到2年的患者比例阿扎胞苷组为50.8%，CCR组为26.2%。与CCR相比，阿扎胞苷治疗的生存益处从完成3个疗程后起就开始显现。阿扎胞苷治疗的中位疗程数为9，提示长期给药更可能获得生存益处。无论何治疗组，外周血细胞减少症均是最常见的3～4级不良反应。
Seymour等[12]针对AZA-001研究中的87例老年高风险MDS（FAB分类RAEB、RAEB-T和CMML）亚组患者分析、比较了阿扎胞苷与CCR治疗的OS和耐受性。结果发现，与CCR相比，阿扎胞苷治疗显著提高了OS：阿扎胞苷和CCR两组的2年生存率分别为55%和15%（P
在参与AZA-001研究的患者中，大约1/3按照WHO分类系统为AML患者。Fenaux等[13]分析、比较了阿扎胞苷与CCR治疗对此亚组患者OS的影响。113例老年患者随机接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）治疗。在中位随访20.1个月内，阿扎胞苷组患者的中位OS为24.5个月、CCR组为16.0个月（P=0.005），2年生存率分别为50%和16%（P=0.001）。在不适合接受IC的患者中，阿扎胞苷组的2年生存率高于CCR组（P=0.000 3），总住院天数也少于CCR组（P=0.000 1）。研究者的结论是，在低骨髓胚细胞数（占骨髓细胞总数的20%～30%）AML患者中，与CCR相比，阿扎胞苷治疗可显著延长OS并显著改善患者的多项疾病指标。
3.3 其他临床研究
在口服阿扎胞苷治疗MDS、CMMoL和AML的I期临床研究[14]中，患者在第1个疗程的头7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下给药、然后改为在每个为期28 d疗程的头7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。对口服阿扎胞苷治疗6个以上疗程无效的患者，允许改回皮下给药。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者参与研究。结果发现，口服阿扎胞苷治疗的剂量限制毒性是3～4级腹泻，最大耐受剂量为480 mg。阿扎胞苷的暴露量随口服剂量的增加而增加，平均相对口服生物利用度为6.3%～20%。血液学应答见于MDS和CMMoL患者，总有效率（完全缓解、血液学改善、摆脱红细胞或血小板输注依赖）在先前治疗过的患者中为35%、在先前未治疗过的患者中为73%。口服阿扎胞苷治疗MDS和CMMoL有效。
4 比较优势
阿扎胞苷是美国FDA批准的第一个MDS治疗药物，也是迄今唯一一个可以显著延长高风险MDS患者OS的药物。阿扎胞苷的主要竞争者是同类药物地西他滨（decitabine），但地西他滨获得美国FDA批准的主要依据是临床试验的有效率而非生存率。在欧洲III期临床研究中，地西他滨治疗未能提高MDS患者的生存率，这使其在欧盟的上市申请被拒绝，与阿扎胞苷形成鲜明对比[15]。
Gidwani等[16]比较了阿扎胞苷和地西他滨的成本效益（cost-effectiveness）。结果显示，与地西他滨相比，使用阿扎胞苷治疗能使患者获得更高的生存率、更可能摆脱输血依赖和更有效地避免疾病恶化至AML。阿扎胞苷治疗的临床益处更大，在治疗MDS中具有更高的成本效益。
5 结语
MDS长期以来没有有效的治疗药物，直到美国FDA先后批准阿扎胞苷和地西他滨，其中阿扎胞苷是目前唯一一个已被临床证明可延长高风险MDS患者OS的药物。在AZA-001研究中，与CCR相比，使用阿扎胞苷治疗能够延长中位OS 9.4个月、2年生存率几乎翻番。因此，阿扎胞苷在国内的早日上市和临床应用值得期待。
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[关键词] 抗肿瘤药物；不合理医嘱；静脉用药调配中心
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（c）-0094-04
近年来，肿瘤发病率呈现上升速度快、人群年轻化的趋势，因此抗肿瘤类的药物使用频率也随之提高，特别是一些新的抗肿瘤药物的产生，其虽然为临床提供了更多的治疗路径，但同时带来部分不合理使用的情况。鉴于上述情况，本院静脉用药调配中心（PIVAS）在2013年3月正式成立，重点以肿瘤科、胃肠外科以及心胸外科等三个科室为主，目的是更加强化本院各种抗肿瘤类药物能得到科学、合理的临床应用，为主要科室肿瘤药物的正确静脉配置提供合理化保障，确保此类药物在临床中发挥可靠疗效。本文主要分析本院在PIVAS配置的抗肿瘤静脉输液医嘱中的不合理医嘱问题，客观总结PIVAS中合理的静脉配液技术，对药剂师审核方面的作用进行分析。
1 资料与方法
选取2013年8月～2014年8月本院PIVAS中抗肿瘤药物医嘱12 652份为主要研究对象。以我国各类肿瘤类药物的正确说明书和官方标准评价、2005年版的《中国药典临床用药须知》《抗肿瘤药物的合理应用》《临床静脉用药调配与使用指南》《临床静脉用药集中调配技术》《380种注射液理化与治疗学配伍检索表》等，同时查阅历史以及相关资料，记录并统计不合理医嘱，总结产生原因，提出解决对策[1]。
2 结果
2.1 本院PIVAS抗肿瘤药物不合理用药医嘱情况
本院PIVAS抗肿瘤药物医嘱12 652份中有267份医嘱为不合理用药医嘱，占全部医嘱的2.11%，不合理用药医嘱类型为溶媒选择不适宜、溶媒剂量选用不当、药物超剂量使用、给药途径错误、给药顺序不当、配伍禁忌、重复给药、忽视禁忌证、不良反应增加等，具体情况见表1。
2.2 不合理用药医嘱举例分析
2.2.1 溶媒选用不适宜 此类不合理医嘱是在药师审方的过程中查到，在所有不合理医嘱中最多，出现的原因主要表现在：一些主治医师在针对实际病情，进行临床用药中，偶尔只注意治疗药物，并忽视对于载体的选择以及主药和溶媒的配伍相容性、药物自身的理化性质和药物代谢动力学特征。目前许多药品说明书中对药物载体种类有明确规定，应严格按药品说明书选择正确的溶媒，因此为保证静脉输液的安全性、有效性，在静脉药物配伍[2-3]。
典型医嘱1：奥沙利铂200 mg/次，溶解在250 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注。对不合理用药的探讨：注射用奥沙利铂说明书中规定，不要与碱性的药物或介质、碱性制剂等一起使用，应加入5%葡萄糖注射液250～500 ml。
典型医嘱2：选择静脉滴注的方式，将吡柔比星1次70 mg，溶解到250 ml 0.9%氯化钠注射液中。对不合理用药的探讨：注射用吡柔比星在0.9%氯化钠注射液中可导致效价降低或引起浑浊，应使用5%葡萄糖注射液溶解[4-5]。
2.2.2 溶媒剂量选用不当 此类不合理医嘱仅次于溶媒选用不适宜，在临床中也较为常见。药物只有在适宜的剂量与浓度时，才会达到最佳治疗效果，否则将会产生刺激性和副作用，因此，必须按规定进行合理配制。如依托泊苷注射液，由于其是细胞周期特异性药物，作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，所以其浓度要低于0.25 g/L。因为其与DNA拓扑异构酶Ⅱ的结合可逆，并重点作用在细胞周期，可持续时间较长的S期，所以血药浓度持续时间的长短尤为重要，高峰浓度与严重的骨髓抑制不良反应有关。在临床中，选择剂量均>0.1 g，故要选择的溶媒剂量也要≥500 ml[6-7]。
典型医嘱1：多西他赛注射液120 mg溶解在500 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注。用药不合理分析及建议：在时间上，多西他赛注射液静脉滴注应该在60 min，浓度必须在0.74 mg/ml以内，因此，最佳配制溶媒量要在150～250 ml。
典型医嘱2：选择静脉滴注的方式，用吉西他滨1.6 g剂量，将其溶解在500 ml 0.9%氯化钠注射液中。对不合理用药的探讨：在时间上，注射用盐酸吉西他滨静脉滴注应控制在30 min为宜，溶媒量要在100～150 ml[8-9]。
2.2.3 药物超剂量使用 合理的给药方案一定要剂量正确，容量低将不能起所需的血药浓度，容量高将容易出现药物蓄积，产生药物不良反应情况，都很难达到疗效。
典型医嘱1：患者女，年龄64岁，宫颈癌。剂量配置为：异环磷酰胺12 g/次，溶解在0.9%氯化钠注射液中；美司钠0.4 g/次，溶解在生理盐水10 ml，均进行静脉滴注。用药不合理分析及建议：患者是宫颈癌，应当应用异环磷酰胺化疗。临床配置该此药，准确剂量在1.2～2.5 g/m2。从资料中得知，该患者体重不足50 kg，体表面积为1.6 m2，身材较瘦，因此，最佳的合理剂量范围要在2.92～4 g。即使在使用中没有超过最大剂量，也属于使用过高，将会使患者导致产生紧张、焦虑以及乏力等情况，更为严重的将出现晕厥、癫痫样发作、昏迷等现象。
典型医嘱2：患者女，年龄37岁，白血病复发频繁。医嘱：阿糖胞苷2000 mg/次，静脉滴注，3次/d。用药不合理分析及建议：阿糖胞苷在临床中的具体应用，按照所用剂量可以分为大剂量与中剂量，大剂量1000～3000 mg/（m2・次），中剂量500～1000 mg/（m2・次）。由于此患者体型较瘦，体表面积是1.58 m2，临床2000 mg/次，是在大剂量范围内。大剂量使用阿糖胞苷，极易对呼吸系统造成危害，如肺水肿、呼吸衰竭等，导致较为严重的胃肠道反应与神经系统反应，严重影响治疗效果，应中剂量用药。
2.2.4 给药途径错误 不同的给药途径，可使药物吸收速率和程度、血药浓度不同，药物的分布、消除也不可能不同，甚至改变作用的性质。一般药物如果真正起作用需要进入血液，然后散发在作用部位。吸收是指药物自给药部位进入全身血液循环的一个过程，其的快慢和吸收数值大小，能直接对药物的起效时间和强度产生作用。其中决定药物起效时间和强度的主要因素就是正确合理的给药途径。因此，在临床用药过程中应严格按照药品说明书推荐给药方式。
典型医嘱1：注射用硫酸长春新碱2 mg，溶解在0.9%氯化钠注射液40 ml中，注射方式为鞘内。对不合理用药的探讨：硫酸长春新碱，不能将其作为肌内、皮下和鞘内注射，因为其有局部组织刺激，如漏于皮下将产生组织坏死、蜂窝织炎等，因此此类药物只能静脉滴注。
2.2.5 给药顺序不当 正确的给药顺序能有效降低毒副作用，对化疗效果有极其重要的作用。在临床实际工作中，还存在医生或护士忽视，没能引起足够重视，导致效果不佳，耽误疾病治疗的最佳时机[10-11]。
典型医嘱1：先用紫杉醇注射液，后用注射用表柔比星。用药不合理分析及建议：①紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，在S期与M期中，多柔比星对细胞的作用最强，两者合用，应先用多柔比星，若先紫杉醇，会杀灭G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。②紫杉醇会降低多柔比星的清除率，增加多柔比星心脏毒性和黏膜炎，故建议注射用表柔比星在紫杉醇注射液之前用药。
2.2.6 重复给药 原因在于更换药物时忘记及时停医嘱，个别医嘱建议：要应用联合化疗，但因为药物的疗效过于类似，出现给药重复的情况，这种情况不仅使患者需要承担更多的药费，也会对其身体造成一定的伤害[12]。
典型医嘱1：患者女，41岁，恶性淋巴瘤。用药米托蒽醌10 mg/次，溶于5%葡萄糖注射液200 ml中，1次/d静脉滴注（同时使用了吡柔比星）。用药不合理分析及建议：米托蒽醌和吡柔比星都为蒽环类抗肿瘤抗生素，不宜同时给药，所以给药时只能选择其一。
2.2.7 配伍禁忌证
典型医嘱1：患者女，59岁，肝癌。氟尿嘧啶，100 mg/次，口服3次/d。盐酸托烷司琼，5 mg/次，早餐前1 h服用，1次/d。此外，为治疗伴发胃溃疡，使用西咪替丁0.2 g/次，4次/d。资料中显示该患者伴发顽固性失眠，因此给予配置苯巴比妥0.03 g，医嘱于每日睡前服用。用药不合理分析及建议：盐酸托烷司琼可能对化疗中导致的恶心、呕吐发挥作用，但不应与苯巴比妥同时使用。苯巴比妥有加速托烷司琼的代谢的作用，能使其血药浓度降低，作用减弱。两者合用时，对代谢正常者应增加托烷司琼的剂量，会与苯巴比妥发生此类配伍禁忌的药物还有利福平、保泰松等肝酶诱导剂。
2.2.8 忽视禁忌证，致不良反应增加[13-14]
典型医嘱1：患者女，54岁，支气管肺癌，临床资料显示，该患者还有脂肪肝、肝功能障碍。给药：甲氨蝶呤片5 mg/次，口服1次/d。用药不合理分析及建议：甲氨蝶呤是抗代谢类抗肿瘤药物，属于细胞特异性的药物，能用于治疗支气管肺癌；患者有肝功能障碍，因此不能给予此类药物。对于脂肪肝患者，在使用该药物时可能会出现肝细胞坏死、肝纤维化等问题，严重者会出现肝硬化，因此必须选择紫杉醇、斑蝥素等对肝毒性小的药物。
3 讨论
不合理医嘱的临床干预方法：①应正确引导，落实药师义务与职责；要严格经过药师审查，切实防止不合理医嘱情况的发生，还要通过适当方式与主治医师和护士进行沟通，防止纠正不合理医嘱的给药。②要加强宣教，定期对出现的不合理医嘱进行总结研究，吸取经验，制订抗肿瘤药物使用规范及注意事项，积极开展宣讲、院内报刊，加强对全体医护人员的教育，强化合理用药意识。③减少人为失误，防止忙中出错；要通过合理、科学地利用有效医护人员，实行轮换工作、轮班休息，切实减少医护人员超负荷量工作情况的出现，将由此导致身心疲惫而产生医疗误差的情况降到最低，加强用药安全[15]。
本研究充分表明，静脉用药调配中心成立以来，积极总结以上不合理输液医嘱的类型主要包括：溶媒选择不适宜、溶媒剂量选用不当、药物超剂量使用、给药途径错误、给药顺序不当、配伍禁忌证、重复给药、忽视禁忌证致不良反应增加等。抗肿瘤药物有自己的特殊性质，一旦不合理使用，不仅对疗效有影响，而且会产生较为严重的不良反应。
本院不合理用药医嘱中溶媒选择不适宜的比例最高，为46.07%，溶媒剂量选用不当居次，为35.58%，此两项共占所有不合理医嘱的91.65%，因此规范好溶媒的选择与剂量是加强合理用药的重点。要加强对抗肿瘤药物在使用、配制方面的全方位管理，作为药剂师要全程管控，对抗肿瘤药物从配置溶媒的选择、浓度的大小、配制的流程到辅助用药的合理选择、稀释液的保存以及联合化疗的给药顺序等进行全面管理，从输液时间到输液速度等方面进行全程跟踪。此外，还要通过不断总结经验，发现和总结抗肿瘤药物在临床使用时发生的各种问题，及时反馈到各病区。药师必须认真学习，加强对抗肿瘤药物的理解和掌握，充分发挥药学专业优势，利用自身丰富的药动学、药效学知识，综合各种药学信息严格审方，对不同药物之间、药物与溶媒之间的相容性以及溶媒选择都必须进行正确鉴别，并提出科学的用药方案，最大限度地规避药物不良反应及不合理用药现象的发生，充分挖掘药师的职业潜能，同时，还要提升医嘱的审核水平，最大限度地减少审核漏洞，保障用药的安全性、有效性、经济性，更好地体现以人为本的药学服务宗旨，为医院带来良好的社会效益和经济效益[16]。
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[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)33-72-02
美罗华(Rituximab)目前已广泛用于难治、复发或初始的B细胞淋巴系统恶性肿瘤的治疗。该药是一种嵌合型鼠/人单克隆抗体,与细胞表面CD20抗原特异性结合后能准确识别出人体的肿瘤细胞,还能促进淋巴细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的增殖,使已经耐药的肿瘤细胞对化疗药物重新敏感[1]。近一年来,我们在使用美罗华的过程中总结了减轻美罗华副作用的方法,现介绍如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
观察对象为一年来在我科住院的25例B淋巴细胞CD20均阳性的淋巴癌患者,其中男16例,女9例,年龄19~63岁;用药前心电图和肝、肾功能等均在正常范围。
1.2 治疗方法及疗程
每位患者所用美罗华均由罗氏制药公司提供,并按照375mg/m2体表面积进行静脉滴注,每周一次,持续治疗4~6个疗程,用药前30min遵医嘱给予解热镇痛药(如消炎痛1片口服),苯海拉明40mg肌肉注射。首次注射时先用100mg/10mL美罗华1瓶加入生理盐水100mL进行输液泵静脉泵注,开始30min滴速
1.3 药物机制
美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解,抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性[2]。
1.4 药物贮存及加药方法
美罗华原液应贮存在2~8℃的冰箱内,输注液在室温下12h内保持稳定,因此药液应现配现用,配置时应严格无菌操作。因为美罗华不含抗微生物添加剂,为防止加药时起泡沫,降低疗效,加药时注射器中不可抽有空气,抽取需要量的美罗华后,加入0.9%生理盐水瓶内,应将针头深入液面下方可注药,加药后轻轻颠倒输入液瓶将药液混合,严禁剧烈晃动。
2 护理
2.1 用药前护理
2.1.1 患者评估 (1)评估患者的生理状况首次治疗时,患者因美罗华是一种新药,价格贵,其次因对疾病的不了解产生恐惧心理,再次因病人经过反复治疗,常有悲观、恐惧心理,护士要耐心的给予解释、开导、安慰病人,稳定病人情绪,鼓励病人接受治疗,帮助病人树立战胜疾病的信心。(2)评估患者的全身状况 是否精神不振,有无发热、盗汗、粒细胞升高、体重下降、贫血、恶液质等,有无多发性无痛性淋巴结肿大。(3)评估局部状况 有无任何部位水肿、头颈和胸壁静脉曲张情况,有无上腔静脉综合征,是否皮肤受损,有无肝肺转移,有无血液病史,有无原发肺部疾病史及过敏史,若有应慎用。(4)评估健康知识 评估患者对疾病的认识程度及对医学知识的了解情况。
2.1.2 心理护理 所有患者使用美罗华药物前均用过其他化疗药物,因为化疗药物引起的痛苦和对新药美罗华的疗效缺乏信心,加上药价较高,患者往往表现意志消沉、紧张、焦虑,心理压力大。把握患者的心理活动,抓住时机对患者进行心理疏导,沟通与交流,给予鼓励,讲解新药作用及用法,解释不良反应是暂时的。通过预防措施,某些不良反应可以克服,经济上取得家属的支持,以消除心理压力,积极配合医务人员顺利完成治疗。
2.1.3 药品准备 美罗华属于生物制剂,使用过程易出现畏寒、发热、恶心、皮疹、头痛、瘙痒,严重时出现呼吸困难、喉头水肿、心律失常、性低血压等症侯群。一般症状易出现在第一次静注时,因此静注前备好抢救物品及仪器,如抗过敏药物、氧气、吸痰器等,并做好心电监护。
2.1.4 放射防护[3、4] 美罗华是一种内照射治疗,能产生少量的r-射线,故应做好医护人员的放射防护。
2.2 化疗时护理
2.2.1 治疗前 将患者安排在专用病房,用药前30min先肌肉注射苯海拉明或非那根,静脉注射地塞米松10mg,以减轻或预防[3]美罗华引起的发热及过敏反应。
2.2.2 心电监护 注射药物前给予心电监护,监测治疗过程生命体征的变化情况。
2.2.3 配药 专职人员戴口罩,戴帽子,戴双层手套坐在化疗药物配置专用柜前,将100mg/L美罗华溶于100mL生理盐水中待用。
2.2.4 药物注射 严格三查七对后,先用生理盐水建立静脉通道后泵注美罗华溶液。
2.2.5 用药观察 用药前后1h每15分钟测录体温、脉博、血压1次,特别应注意患者血压、心率的变化情况,1h后如无不良反应改为30min测量1次,2h后可1h测量一次,3h后改为2h测量一次或视病情而定,用药一周测量血常规、肝肾功能情况。
2.3 用药后防护
在患者床头建立标志牌,注明标记的剂量和使用日期,并严格交接班;治疗期间禁止陪护和探视;患者的排泄物集中收集在装有防腐剂的容器中送放射性处理机构,封存2个月半衰期后处理;加强病房及卫生间的清洁,4次/d;紫外线消毒2次/d;禁止患者外出。
2.4 药物不良反应
2.4.1 过敏反应 过敏反应为美罗华最严重的不良反应之一,表现为荨麻疹、支气管痉挛、呼吸可能、舌或喉头水肿等,药物不良反应多发生在首次注射后30min内,应严格按照输注速度保障用药安全,严密观察病情变化,一旦发生上述不良反应,应即时报告医生,给予对症处理,48次治疗观察无一例出现过敏性反应。
2.4.2 心血管系统 心血管系统可致高血压或直立性低血压、心律失常等。应用美罗华时应给予心电监护,嘱其用药期间卧床休息,避免发生直立性低血压,若有异常立即报告医生,所有观守患者生命体征均正常。
2.4.3 消化系统 消化系统可致恶心、呕吐、消化不良、腹泻等。用药前30min按医嘱给予常用昂丹司琼注射液100mL或用昂丹司琼注射剂8mg分别于化疗前30min、化疗后4h、化疗后8h静滴或静推。用药后密切观察大便的次数及性质,指导患者进食微软、易消化、清淡的流质或半流质饮食,并少食多餐,禁食油腻及刺激食物。经对症治疗后无一例患者出现消化系统反应。
2.4.4 造血系统 抑制可致白细胞、血小板下降。因此,用药后反应定期监测患者血常规。发现异常反应及时对症处理,所有观察患者未出现造血系统抑制。
2.4.5 全身反应 全身反应如发热、关节痛、腹痛、背痛、颈部不适、注射部位疼痛等,应及时对症处理及给
予心理安慰。无1例患者出现全身反应。
3 体会
美罗华是一种靶向性治疗,此药价格高,临床使用较少,这给护理工作提出更高要求,所以护理人员应不断学习新业务。只要正常掌握药物的配置、剂量、输注速度,化疗中密切观察,认真做好心理护理,积极采取预防措施及健康教育,就能够预防并发症的发生或缓解并发症状,使患者顺利接受美罗华的治疗,并取得满意的效果。
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关键词：抗肿瘤药；合理用药；静脉
抗肿瘤药物种类多、毒性强，如果在治疗过程中不按照药学知识和疾病类型来选择给药方案会起到适得其反的作用，最终降低患者存活率，造成个人经济和生命健康的损失。现代抗肿瘤静脉临床用药越来越科学、有效，用药前深入研究药物性质和作用，在药理知识的引导下合理安排患者注射，减少发生不良反应、毒副作用的概率，不断延长患者生命周期。为此我院选取了2010年3月～2013年2月进行肿瘤治疗的患者80例，对其用药情况进行统计分析，现报道如下：
1 资料与方法
选取2010年3月～2013年2月于我院进行肿瘤治疗的患者80例，对其采取抗肿瘤药物静脉营养给药治疗方式，分析全部患者临床用药情况以及岗位操作规范。
2 PIVAS 合理配置
2. 1 审方
合理配置抗肿瘤药物载体溶媒、剂量和滴注时间对临床治疗至关重要，如表1所示为奈达铂、依托泊苷等常用药物的审核内容，严格控制好用药情况，避免由于剂量或滴注时间误差带来的不良后果。
2. 2 给药顺序
抗肿瘤静脉临床给药要严格按照时辰药理学、药物相互作用等方面要求来安排，通过科学、有效给药来降低药物毒副作用，帮助患者祛除肿瘤病灶。
2. 2. 1 根据时辰药理学合理安排配置顺序
根据检测证明，人体内正常细胞在下午15～17时达到了生长高峰，而发生病变后的肿瘤细胞在上午10时和晚上22时均达到生长高峰，这就决定着肿瘤患者如果选择上午或晚上时间进行化疗效果最好。药理学中涉及不同药物的时间敏感性问题，所以在不同时间段服用不同药物会影响到最终疗效。白血病患者分别于上午和晚上8、10时四个阶段使用阿糖胞苷会减少药物毒性，提高患者存活率。药物甲氨蝶呤应避免在6时使用，于10～23时使用效果最佳。在不同时段联合用药也可提高疗效，5-氟尿嘧啶和铂制剂分别于5时、16时使用可降低发生不良反应的概率。
2. 2. 2 根据药物之间相互作用合理安排配置给药顺序
正确的给药能促进不同药物之间的合作，达到提高疗效的目的，而错误的给药顺序在降低疗效的基础上还可以引发不良反应，威胁患者生命健康。（1）紫杉醇和顺铂联合用药，患者使用完紫杉醇后再用顺铂可提高肿瘤细胞清除率，而两者顺序相反的话会加大发生严重骨髓抑制的概率。（2）阿霉素先于紫杉醇，如颠倒顺序会减少阿霉素的清除率，同时易引发口腔炎疾病。（3）甲氨蝶呤在前，氟尿嘧啶在后，甲氨蝶呤可作用于氟尿嘧啶，增加其抗癌作用。（4）使用长春新碱后再用甲氨蝶呤，利用长春新碱控制甲氨蝶呤延长细胞停留时间的功能来达到提高疗效的目的。
2. 2. 3 根据药物用法、稳定性等安排配置给药顺序
药物稳定性和用法会直接影响到给药顺序，以乳腺癌治疗方案为示例，第一批一般使用剂量少的阿霉素，而环磷酰胺放在第二批，充分考虑其2.5h的稳定性，药物氟尿嘧啶稳定性强，因此于第三批配置使用即可。
2. 3 药物冲配
按照《静脉用药集中配置管理规范》里面的要求来操作药物冲配活动。常用药物达卡巴嗪使用前需要和浓度为0.1%的氯化钠注射液溶解，再选择浓度为5%的葡萄糖输液为载体。配置多柔比星药物要提前操作灭菌流程，和输液稀释融合后做好避光工作。配置多西他赛禁止做出左右、上下摇动的动作，要通过反复倒置来混合药物载体，而该药物1ml相当于药量的10mg。
3 主要不良反应防治
抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时也可能会危害患者健康，使其发生一系列不良反应。我们针对常用抗肿瘤药物发生不良反应的情况提出了具体的防治措施：（1）氟尿嘧啶：氟尿嘧啶和嘌呤醇联合使用可减少发生骨髓抑制现象的次数。（2）使用环磷酰胺前应该加大饮水量，达到利尿、水化的目的，配合美司纳可起到预防发生泌尿道反应的作用。（3）患者使用奥沙利铂前口服维生素B1、B2可提前预防神经系统中毒和呕吐症状。（4）叶酸搭配甲氨蝶呤能有效的预防药物蓄积肾脏的现象发生。（5）顺铂禁止和呋塞米利尿同时使用，以免出现肾毒性情况。
4 讨论
抗肿瘤药物静脉营养给药能在一定程度能杀死肿瘤细胞，但其毒副作用、用药不良反应不容忽视，依据抗肿瘤药物规范和注意事项来配置、安排用药十分关键，根据每种药物的性质来合理选择注射时辰、剂量和顺序，发挥药物最佳功效，不断提高患者存活率。我院针对常用抗肿瘤药物发生不良反应的情况提出了防治措施，讲解联合药物使用措施对预防其他症状的作用，指导医护人员按照药理学知识、配置中心要求静脉临床给药，帮助患者早日康复。
参考文献：
1给药剂量
药物不同剂量产生的药理作用也不同。一般来说，在一定范围内剂量越大，药物浓度越高，作用越强。但有些药物超出一定范围以外，药物作用不但不会继续增强，反而毒性增大。抗肿瘤药物铂类衍生物的肾毒性多呈剂量依赖性，小剂量单次使用肾毒性很小，大剂量或多次应用的肾毒性加大。如顺铂肾毒性与剂量呈正比，单次剂量5Omg/m少导致急性肾功能衰竭，常规剂量(50-100mg/ m)时即可出现肾功能不全。随着剂量增加，肾毒性相应增加。卡氮芥150-200 mg/ m即有肾毒性，更大剂量还可产生肝毒性和肺纤维化。目前将化疗药物经动脉导管灌注病变部位，取得了很好的治疗效果，尤其在肝癌的姑息治疗中，但药物的剂量与肝纤维化的形成及加重有关，过大剂量化疗药物对肝细胞形成直接损害。肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，损伤或坏死细胞对周围非实质细胞不断刺激导致体内胶原纤维合成亢进，而降解被抑制。另外，药物的作用还促使各种细胞因子增加，促进了胶原纤维的形成。在不明显影响抗肿瘤作用的情况下，适当减少化疗药物的用量可能不会影响预后，还能够较好的保护肝脏功能，明显的降低术后不良反应的发生率。有研究表明部分传统的化疗药物在小剂量、反复多次的给药方式下，反映出很强的阻止血管生成作用，起到抑制肿瘤细胞生长的作用，有学者就把这种小剂量、高频率的给药方式称为小剂量化疗(节律性化疗)或者抗血管生成化疗。这是因为化疗药物的作用机制是通过杀伤或抑制增殖中的肿瘤细胞DNA合成和干扰微血管的正常功能，对肿瘤细胞和内皮细胞均起到作用，内皮细胞具有较高的修复能力，在较长的化学药物治疗间隔期内，内皮细胞可获得修复。而采用小剂量、高频率的给药，可以有效抑制血管内皮细胞的修复、增殖，同时也可减轻化疗药物的骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用。葱环类抗肿瘤药物多次给药较单次给药心脏毒性反应发生率要低。因此在使用抗肿瘤药物时不应单纯追求通过剂量来达到效果，而应严格把握剂量尽可能达到既有治疗效果，又能减小不良反应发生。
2给药途径
抗肿瘤药物最常见的给药途径有静脉给药、肌内注射、口服。大多数化疗药物有极强的刺激性，长时间静脉滴注可导致静脉炎。常用于治疗乳腺癌治疗的多柔比星、表柔比星、吡柔比星有很强的心脏毒性，静脉推注会加重其毒性，通常以静脉滴注给药。为了提高肿瘤所在部位的药物浓度，降低全身性药物毒副反应，抗肿瘤药物注射剂还可采用一些特殊的给药途径，如腔内给药、鞘内给药等，临床大都依据患者情况、肿瘤发生部位、化学药物的理化性质等因素来制定化疗方案和给药途径。如治疗胃癌常规化疗药物的常规给药方法，极大限制了药物的治疗作用。应用缓释药物系统以及采用腹腔灌注给药的方法，不仅对肿瘤组织产生靶向作用，而且能够控制药物释放的速率，缩短药物到达肿瘤组织的时间，延长药物与肿瘤的作用时间，使药物几乎完全释放，最大程度发挥对肿瘤的治疗作用，达到最佳的治疗效果。因此对给药途径的选择也十分重要，选用不当既达不到治疗效果，甚至出现药物不良反应。
3联合用药
抗肿瘤化疗中极为常用联合两种或两种以上的化疗药物，其目的在于增加疗效，降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，但并非所有的联合用药都比单种药物治疗为优，如奥沙利铂有着一定的血液毒性。单独用药时，可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少症及血小板减少症等血液学毒性呈显著增加。对消化系统，可引起恶心、呕叶、腹泻。这些症状有时很严重。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，这些不良反应显著增加。因此联合应用化疗药物应遵循以下原则:从抗肿瘤作用生化原理考虑，从药物的敏感性考虑，从细胞周期增殖动力学考虑，从药动力学关系上考虑，从药物的毒性考虑。
3. 1多种化疗药物联合应用有报道多西他赛和顺铂联合应用，在减少顺铂用量的情况下，化疗有效率及中位生存期均明显优于单用足量顺铂，其原因可能为:顺铂用量的减少也减轻了其不良反应，患者更容易耐受化疗，营养状况也更容易得到改善，从而使机体的免疫功能增强。另外，多西他赛可能有抑制肿瘤细胞清除顺铂2DNA复合物的作用，增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用，对顺铂起到协同促进作用。姚宇锋等报道:多西他赛联合洛铂作为晚期乳腺癌的挽救化疗，取得较好的效果。多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。而洛铂为铂类衍生物，其作用主要通过阻止肿瘤DNA复制，阻止细胞分裂而起到作用。两者联用既起到较好协同抗肿瘤作用，还使铂类衍生物特有的肾毒性，耳毒性及对造血系统的影响等不良反应，明显降低。
3. 2联合用药的顺序两种及以上抗肿瘤药物联用时，除增加疗效外，有时药物之间还可能产生较严重的不良反应。任海霞等网报道，顺铂与异环磷酞胺合用时，环磷酞胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性等不良反应会大大加重，如果必须联合应用，应先用异环磷酞胺再用顺铂。顺铂与紫杉醇联合应用，顺铂可使紫杉醇的排泄减慢，故应先用紫杉醇再用顺铂。
4相关代谢酶
药物代谢都是通过转化为无活性物质，也可能从原来没有药理活性的物质转变为有活性的代谢物，也可生成不同活性的代谢物或有毒物质。这类过程均是由于肝微粒体混合功能氧化酶或非微粒体酶的作用。抗肿瘤药物也是通过代谢活化途径，代谢解毒途径来起到化疗作用。
4. 1抗肿瘤药物的代谢活化抗肿瘤前体药物在体内通过药物代谢酶代谢为具有抗肿瘤药理活性的代谢物。如细胞具有选择性活性的口服抗肿瘤药物，卡培他滨本身无细胞毒性，但可在肿瘤组织中通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶的作用转化为具有细胞毒性的52氟脉嚓吮(52Fu)，具有能够模拟持续输注52Fu的抗肿瘤作用和潜在的肿瘤部位优先活化的特点，使肿瘤组织中的52Fu浓度高于正常组织，一方而明显提高了疗效，另一方而最大程度降低了52Fu的不良反应。环磷酞胺和异环磷酞胺也是进入体内被肝脏或肿瘤组织内存在的过量的磷酞胺酶或磷酸酶水解，变成活化作用型的磷酞胺氮芥而起到抑制DNA的合成，也可干扰DNA的功能。
4. 2代谢解毒途径肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。肝脏富含药物I相代谢和II代谢所需的各种酶，其中以细胞色素P450酶最为重要。细胞色素P450酶是由各种各样的P450酶所组成的一个酶体系，根据其结构不一及氨基酸的排序的相似性，可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中最重要的药物代谢酶有CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6, CYP2E1、CYP3 A4和CYP3 AS。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物是不同。多态性是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应个体差异的一个重要原因。P450酶具有可诱导和可抑制性。即P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。此外经CYP3 A4代谢的抗肿瘤药物还有替尼泊贰、环磷酞胺、异环磷酞胺、他莫昔芬等。烷化剂环磷酞胺(CAP)、异环磷酞胺(IFO)在人体内主要通过CYP3 A4和CYP2 B6两条途径代谢，经CYP3 A4代谢产生4主经基活性代谢产物发挥抗肿瘤作用，而CYP2B6使其N位脱氯乙基化形成具有神经毒性而无抗肿瘤活性的代谢物。CYP1A2参与抗癌药他莫昔芬的代谢。CYPl A2具有多种单核普酸多态性(SNP) ,但是这变异体对酶活性的影响尚待进一步研究。研究表明，男胜肝脏CYPl A2的活性比女性高。他莫昔芬是激素依赖的乳癌治疗的主要药物。除了CYPl A2外，CYP2A6,2B6,2D2E1及3 A4也参与他莫昔芬的代谢[00。其中CYP2C8催化紫杉醇的6班化。CYP2 C9参与替加氟、他莫昔芬、托瑞米芬、伊马替尼、环磷酞胺、异环磷酞胺等的代谢。
5时辰药理学
时辰药理又称时间药理学，是研究药物与人体生物周期性相互关系的一门学科。同一药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。应根据机体对药物反应的节律性等因素来制定最佳的给药时间和剂量，真正做到按时给药，合理用药，以提高疗效，减少不良反应。周期调节的节律是抗肿瘤药物时辰药理学的关键所在。肿瘤细胞与正常细胞有着不同的生物钟，肿瘤细胞在0:00- 4:00时生长旺盛，生物活性最强，药物对其杀伤力最大，而对处于睡眠状态的细胞几乎没作用。针对其特点在这个时间段用药，既能杀灭肿瘤细胞，同时也避开了对白天生长较快的正常细胞的伤害，更好起到了化疗作用。有资料显示30余种抗肿瘤药物在不同时间给药，药物疗效以及药物不良反应都不同，有非常明显统训一意义回。除细胞生长时间外，患者不同时间段身体状况都会对抗肿瘤药物产生不一样的效果。除烷化剂外，无论抗代谢类抗肿瘤药，还是抗生素抗肿瘤药或植物类抗肿瘤药都有非常明显的时辰效应。如氟脉嘧啶、甲氨蝶吟、氟脱氧尿普、阿糖胞普、琉吟等，患者对上述药物的在夜间或睡眠期有着较好的耐受性最佳。长春瑞宾的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系，以19:00毒性为最低，7:00毒性为最高多柔比星18:00给药毒性最小，而肿瘤抑制、缓解率均比别的时间给予同剂量要高。对肺癌患者静注依托泊普研究，血药浓度在9:00时明显要比21:00高其他有时辰药理学用药特点的有顺铂、卡铂、草酸铂、伊立替康、米托葱醒、肿瘤坏死因子、干扰素等。顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。
目前,临床上使用的抗肿瘤药物大多数为细胞毒剂。既可以杀伤肿瘤也对正常组织有抑制作用。对长期接触药物的护理人员也会带来一定的危害。因此,护理人员在接触抗肿瘤药物必须严格遵守操作规程,加强职业防护。
1 抗肿瘤药物的危害
1.1 抗肿瘤药物通过空气传播
护士在配制化疗药物的过程中,当粉剂安瓿打开时;瓶装药液抽取后拔针时,均有药物溢出,形成含有毒性微粒的气溶胶或气雾,通过皮肤或呼吸道进入人体;或者配制的药液溢出后落在操作台上,同样可以通过皮肤和呼吸道进入人体,并导致环境污染。
1.2 细胞毒药物对生殖的影响 细胞毒药物对生殖的影响已得到了充分证实。从事化疗工作的护理人员可能出现不孕、自然流产、先天畸形等不良生殖后果。
1.3 毒性反应 虽然在日常工作中接触的剂量很小,但其蓄积作用可以产生毒性反应。表现为白细胞、血小板减少,脱发,口腔溃疡,免疫力低下,荨麻疹,支气管痉挛性呼吸困难,皮肤潮红、瘙痒等。同时还会产生远期毒性反应,如致癌、致畸形等。
2 护理人员的防护措施
2.1 要保证临床在使用抗肿瘤药物过程中达到安全防护,必须将抗肿瘤药物处理中心化。即由经过培训的专业人员在防护设备齐全的化疗备药操作室负责所有抗肿瘤药物的配制及供应[1]。使污染减少到最小范围,有利于护理人员的安全和环境的保护。
2.2 护理人员在配药的时候,要穿有隔离作用的防护服,戴帽子、口罩、手套。手套要戴双层,一但有破损立即更换。操作台上铺一次性防护垫,减少污染操作台。打开安瓿前要把药液弹至瓶底,以防药液溢出,散发到空气中。
2.3 稀释及抽取药液时,应插入两个针头以排除瓶内压力。取药液后,在瓶内进行排气和排液后再,防止药液排于空气中。另外使用针腔较大的针头,防止注射器内压大,药液外流。抽取药液应选择一次性注射器,并且抽出的药液以不超过注射器的3/4为宜。操作完毕,要用75%酒精擦拭操作台表面,污物放于专业袋,封闭处理。用肥皂及流水彻底洗手。
2.4 静脉给药时护士应做好个人防护,并戴手套。静脉滴注加药时,抽取少许负压,防止压力过大,药液从排气管溢出。操作过程中不慎药液碰到皮肤上,立即大量清水反复冲洗,严重的按化疗药外漏处理。静脉点滴化疗药前后都要用0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液冲管,防止排气和拔针时化疗药外泄。从茂菲氏滴管冲入化疗药时,应该用无菌纱布围在滴管开口处,,再推药且速度不宜过快,以防药液从开口处溢出。操作完毕后,脱掉手套,用肥皂及流水彻底洗手。
3 污物处理
3.1 注射器、输液器、针头、手套必须一次性使用。化疗药污染后的注射器、输液器、针头、手套和安瓿、药瓶均放置于专用袋密闭处理。
3.2 药液溢到桌面或地面上,应用纱布吸附药液;粉剂药则用湿布轻轻擦抹,防止药液粉尘飞扬,污染空气。用过的纱布置于专用袋中封闭处理。
3.3 污染的表面,用肥皂水擦洗,再用75%酒精擦拭。
3.4 棉织物高温焚烧处理。处理化疗患者的排泄物、呕吐物、分泌物时,必须戴口罩、手套。水池、厕所用水反复冲洗。
3.5 护士在处理污物时要注意个人防护。操作完毕,脱掉手套,用肥皂及流水彻底洗手。
4 建议
4.1 定期检测空气中抗癌药的含量,完善检测系统及防护设施。
4.2 对接触化疗药物的护理人员进行自我防护知识的教育与培训,制定防护措施和操作规程。
4.3 接触抗肿瘤药物的护理人员应定期轮换,以减少对其身体的危害。尤其是在妊娠及哺乳期应避免直接接触抗肿瘤药物。对经常接触化疗药物的人员要定期进行健康检查。
4.4 采取适宜的防护设备,如使用生物安全柜、一次性隔离防护服、帽子、口罩、眼镜、防护垫、封闭式的污物专用袋。
4.5 药物的剂型,尽量用水剂代替粉剂药品,药物标签要注明警示标志。使用无排气管的塑料软包装注射溶液,防止有毒气体排至空气中。
4.6 医护人员和患者的厕所应分开使用。护理人员配制或使用抗肿瘤药物后,最好能淋浴,减少毒性的作用。
总之,抗肿瘤药物的危害性已引起广泛关注。在操作中,应该按照化疗防护原则,使用适宜的防护设备。尽可能将危害降到最低,达到有效防护。
关键词 口服抗肿瘤药物 卡培他滨 药学监护
中图分类号：R730.53； R453 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2014）01-0022-03
化疗作为肿瘤治疗的重要和常用手段之一，在肿瘤治疗领域中有着至关重要的地位。近年来，口服抗肿瘤药物的种类和应用日益增多，但是其安全使用未得到足够的重视。一项2007年的调查显示[1]，美国47个综合癌症中心里，近1/4的中心没有正规程序来监测病人使用口服化疗药物。在过去的几年中，有10个中心报告至少发生一件与口服化疗药物相关的严重不良事件，有13个中心都报告了同一种类似的严重差错。对于口服抗肿瘤药物安全用药问题，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他滨的药学监护过程为例，探讨临床药师如何在保证口服抗肿瘤药物的安全使用中发挥作用。
1 患者概况
女性，77岁，身高158 cm，体重52 kg，体表面积1.51 m2。高血压病史10余年，2年前有过心绞痛病史，我院外科术前突发急性肺栓塞，青霉素过敏。2013年9月20日因胃癌我院外科行腹腔镜探查+胃癌D2根治术。术后病理诊断为全胃溃疡型低分化腺癌，术后分期T4aN3M1 IV期。患者术后恢复可，目前可进食半流质，现为进一步诊疗收治入院。
体温37℃；心率76 次/min；呼吸16 次/min；血压130/80 mmHg；美国东部肿瘤协作组（ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为1分。主要实验室检查：①血常规 红细胞3.68 x 1012/L，血红蛋白115 g/L，血小板194 x 109/L，白细胞4.05 x 109/L；②电解质 钠134 mmol/L，钾3.5 mmol/L，氯105 mmol/L；③肝功能 总胆红素14.4 ?mol/L，结合胆红素5.1 ?mol/L，总蛋白63 g/L，白蛋白30 g/L，丙氨酸转移酶30 U/L，门冬氨酸氨基转移酶27 U/L；④肾功能 肌酐102 ?mol/L，尿素7.4 mmol/L，尿酸317 ?mol/L；⑤心电图 窦性心动过缓及T波改变。
2 治疗
1）化疗方案 卡培他滨单药，剂量为1 000 mg/m2，2次/d（bid），连用14 d，每3周为1个周期。
2）药物治疗方案 卡培他滨1 500 mg口服，1～14 d bid。
3 药学监护
3.1 化疗方案选择分析
老年患者多数伴有不同程度的心脑血管疾病和肝肾功能减退，器官功能储备力下降，多药联合化疗方案往往使老年患者生活质量明显下降甚至生存期缩短。对于年龄较大、一般情况较差（ECOG PS评分≥2），不能耐受联合化疗的老年患者，可以考虑使用单一化疗药物延缓疾病进程，改善生活质量。卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，本身无细胞毒性，口服被小肠黏膜吸收后，先后在肝脏及肿瘤组织内转化为抗肿瘤活性药物5-FU，起到杀伤肿瘤细胞的作用[2]。由于卡培他滨在肿瘤组织中选择性活化，在肿瘤组织中浓度高于正常组织，这既能增加疗效又能减少了不良反应。REAL2和ML17032两项大型临床研究已经证实了卡培他滨可以替代5-FU治疗进展期胃癌[3]。胃癌临床实践指南2011（中国版）中，卡培他滨单药是治疗晚期胃癌的一线方案。对于该患者，选择卡培他滨单药化疗方案是合适的。
3.2 给药剂量调整
抗肿瘤药物治疗指数窄，因此比其他药物更易导致不良事件的发生。近年来，口服抗肿瘤药物的使用日益增加，但是其在老年患者中的药代动力学特征的研究的并不广泛。对于老年患者，适当的剂量调整不仅仅只考虑到年龄，更多的要考虑到多种合并症、年龄相关的生理学改变、药物基因组学等[4]。根据该老年患者体表面积计算其卡培他滨给药剂量是合适的，但是忽视了年龄相关的生理学改变。虽然其肾功能正常，但是根据Cockroft-Gault方程计算下来肌酐清除率为33.6 ml/min，属中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30～50 ml/min）。当用单药化疗或联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%，即750 mg/m2口服，bid。与医生沟通后用药方案调整为早1 000 mg，晚1 500 mg。
3.3 预防药物不良事件
多数抗肿瘤药物上市前的药物相互作用数据有限，上市后的监测就显得尤为重要。以卡培他滨为例，尽管上市前药物体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对肝脏中负责药物代谢的细胞色素P450（CYP450）酶活性具有抑制作用，但临床上屡见长期规律服用华法林患者在卡培他滨化疗期间发生严重出血事件，迄今为止已有多例卡培他滨与华法林因药物相互作用致临床明显出血病例报道[5]。鉴于该患者曾有肺栓塞病史，很有可能正在进行抗凝治疗。临床药师进一步询问患者用药史时发现，患者正在每晚一次服用华法林4.75 mg，不定期监测国际标准化比值（INR）控制在2～3之间。临床药师及时将信息反馈给医生，医生在卡培他滨使用期间密切监测INR，并根据其结果将华法林减量为原来的50%，避免了出血事件的发生。
3.4 帮助患者正确使用药物
口服抗肿瘤药物改变了肿瘤化学治疗的传统给药方式，有利于提高患者生活质量，减少入院时间，节约医疗资源，但是也带来了一些问题，主要包括①对患者的自我监测提出了更高的要求，如监测不当会导致严重的不良反应，甚至死亡；②缺少医务人员监控导致依从性差；③在家服药的方式会使患者家人处于化疗药物暴露之中；④医务人员及患者普遍存在认识误区，认为口服化疗药物比静脉化疗药物更安全。近期国际药师专家组对口服化疗药物安全管理治疗制订了标准化操作流程[6]，临床药师根据此流程结合患者情况进行用药教育，并将有关注意事项设计成表格形式的提示卡，主要内容包括服药注意事项、药物保存方法、具体服用日期、患者如有不适症状时如何与医生联系等。并特别添加了防止化疗药物暴露的内容，如不应将药物放在食物或饮料存储的相同地方、不应将药品随意丢弃、患者衣物和床上用品须与其他物品分开清洗等，提醒患者家人尽可能地降低药物暴露风险。该患者在卡培他滨的使用中还遇到了一个特殊问题：觉得药品太大，吞咽困难。而药品说明书中的用药方法为用水吞服。据此，临床药师分析认为，卡培他滨为普通片剂，剂型的破坏一般不会影响药物疗效，目前有限的临床资料表明，将卡培他滨溶解于适量的水中后尽快服下，其生物利用度无明显改变[7]。于是，临床药师建议：为了防止药物暴露，不应将药物碾碎或咀嚼，而是直接溶于水中，溶解后马上服用。
3.5 预防药物不良反应
抗肿瘤药物又称细胞毒性药物，其本身可以引起严重的不良反应，常需要根据不良反应的程度减量甚至停用。目前尚无抗肿瘤药物对比口服和静脉用药错误的文献报道[4]，但口服用药时的剂量错误及缺乏监测会导致严重的不良反应，故对其不良反应的监测不容忽视，其中，最有效的监测方法之一是教育患者识别不良反应，及时干预，防止其进展为严重的不良反应[8]。以卡培他滨为例，它是5-FU的前体药物，口服后主要在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶作用转化为具有细胞毒性的5-FU。其特点是骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应较轻，而以腹泻、恶心、呕吐、口炎及较为特殊的手足综合症较为常见。由于这位老年患者合并有高血压的基础疾病，曾发生过心绞痛，临床药师在原有患者教育的基础上增加了预防心脏毒性的内容，并与其家属进行了沟通，让他们帮助患者监测不良反应。
4 结语
抗肿瘤药物的传统给药方式是静脉注射，近年来口服抗肿瘤药物的种类显著增多，患者自行口服抗肿瘤药物的情况也不断增加，我们必须注意到临床上多种与口服抗肿瘤药物相关的因素将危害患者安全，临床药师有责任关注口服抗肿瘤药物使用的相关环节，确保患者合理安全地用药。
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[关键词] 药品不良反应;分析;合理用药
[中图分类号]R97 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210(2010)01(b)-132-02
ADR reports analysis on 63 cases in our hospital
TONG Bending, DING Nianyang ,WEI Qing
(Pharmacy Department of Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, China)
[Abstract] Objective: To investigate the laws and characteristics of adverse drug reactions (ADR) occurred in our hospital. Methods: Counted and analyzed the 63 cases of ADR reports collected and reported in 2008 with the aspects of the reporters, sex and age of patients, causing ADR drugs, routes of administration, organs, systems and clinical manifestation related to ADR. Results: The incidence of ADR among the patients with the ages of 50-60 was highest (36.5%); the incidence of antineoplastic agents causing ADR was 39.7%; the major administration route was intravenous drip(60.3%). Among 63 cases of ADR reports, damaged to the skin and appendant was the most ADR common clinical manifestation (34.8%), followly nervous system damaged (18.0%). Conclusion: ADR caused by antineoplastic agents should be paid attention, and rational use of antineoplastic agents can reduce or avoid the occurrence of ADR.
[Key words] Adverse drug reactions; Analysis; Rational use of drugs
药品不良反应(ADR)是指按正常用法用量应用药物进行预防、诊断或治疗疾病过程中,发生与治疗目的无关的有害反应[1]。ADR会给患者带来损害,为了做好监测工作,促进临床合理用药,本文就本院63例ADR报告进行汇总和分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本文资料来源于我院临床医师、药师、护士2008年1～12月上报的ADR报告,共63例。
1.2 方法
对上述报告按报告人、患者性别及年龄、引发ADR的药品种类、给药途径、ADR涉及器官或系统及主要临床表现等方面进行统计分析。
2 结果
2.1 报告人
在63例ADR报告中,医师上报45例,占71.4%;药师上报12例,占19.1%;护士上报6例,占9.5%。其中严重的ADR 17例,占27.0%;新的ADR 2例,占3.2%。
2.2 ADR患者的性别与年龄分布
63例ADR中,男21例,女42例;年龄最小19岁,最大86岁。63例ADR患者的年龄分布见表1。
2.3 引发ADR的药品种类及构成比
63例ADR涉及的药品种类、例数及构成比见表2。
表 2 引发ADR的药品种类及其构成比
Tab.2 Categories and constituent rations of ADR- inducing drugs
2.4 引发ADR的给药途径分布
63例ADR中,不同给药途径所致ADR构成比见表3。
2.5 ADR涉及的器官(系统)分类及临床表现
63例ADR中,涉及的器官(系统)损害和主要临床表现见表4。
表 4 ADR涉及的器官(系统)分类及临床表现
Tab.4 Classification of organs(systems) involved in ADR
and clinical manifestation
2.6引发ADR的前10种药品及临床表现
见表5。
表 5 引发ADR的前10种药品及临床表现
Tab.5 Top ten ADR-inducing drugs and clinical manifestations
3 讨论
63例ADR报告中,女性多于男性,男女之比为1∶2,主要是因乳腺癌的发病率较高。从年龄分布来看,40岁以后ADR发生率开始上升,50～59岁年龄段发生率最高(36.5%),其主要原因是:①肿瘤流行病学研究显示[2],肿瘤多发于中老年人,因此这一年龄阶段用药人数多,发生的ADR几率也较大;②中老年患者存在不同程度的脏器功能退化,药物的代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况[3],加上放化疗对机体损伤,更易发生ADR。因此,在给中老年患者用药前应详细询问病史,根据其生理特点合理用药,并加强ADR监测。因有的药物不良反应累及多个器官损害。
由表2可知,发生ADR最多的为抗肿瘤药(39.7%),符合我院为肿瘤专科医院的特点。由于不同增殖期肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性不同,临床需将作用于不同周期的药物联合应用,以提高化疗疗效;另外肿瘤细胞易对抗肿瘤药物产生单药或多药耐药现象,通过合理地联合用药可延缓耐药性产生,但由此导致的ADR也更多,国外报道约有22%的ADR是由于药物相互作用引起[4]。63例ADR报告中,ADR发生率排在第1位的为紫杉醇注射液,近年来,随着紫杉醇注射液在肿瘤治疗中使用率的提高,引发的ADR也增多,其中多为过敏反应,紫杉醇注射液药品说明书也注明,使用该药发生过敏反应的概率约为39%,发生严重过敏反应的概率约为2%。这是由于紫杉醇注射液溶媒聚氧乙基蓖麻油输入人体后,易导致组胺释放,引起过敏反应,因此在输注前要严格按照要求进行预处理,并在使用时密切监测患者情况。
在63例ADR报告中,皮肤及其附件损害的发生率最高(34.8%),其可能与皮肤损害的临床表现易于观察和诊断、患者感觉直接有关,而且不易与其他疾病混淆。其次为神经系统损害(18.0%),主要的临床表现为发热,抗肿瘤药物进入人体后易引起发热,这可能与肿瘤药物激活内源性致热源,使其释放进入血液有关;此外,抗肿瘤药物易引起肿瘤细胞大量坏死脱落也是造成发热等症状的重要原因。
给药途径不同,ADR发生率亦不同。由表3可知,63例ADR中,通过静脉给药出现ADR的发生率最高(60.3%),可能是因为药物直接进入血液循环,无肝脏的首过效应,故造成药物浓度增高,对机体的刺激性较强[5]。同时,静脉给药是临床上治疗恶性肿瘤的常规给药方法,这就要求医护人员在对患者实施静脉给药时,应加强对患者的观察,一旦发现ADR,应及时对症处理。
由于抗肿瘤药物本身的毒性较大,故其ADR的报道较少,我院的ADR监测工作也有待进一步健全、完善。在实际工作中,笔者体会到对医务人员及患者加强ADR知识宣传,在做ADR监测工作的同时提高合理化用药服务,是提高医院动态医疗质量管理、确保患者安全用药的重要环节。
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申明:本网站内容仅用于学术交流，如有侵犯您的权益，请及时告知我们，本站将立即删除有关内容。 石智课题组
癌症是当今世界严重的公共卫生问题之一，据国际癌症研究机构公布的数据显示，每年全球约800万人死于癌症。根据《2012中国肿瘤登记年报》显示，目前我国肿瘤的发病率为285.91/10万，平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7至8人中有1人因患癌症致死，每年因癌症死亡病例达270万例。
目前人类对抗癌症的有效途径是手术治疗、放射治疗与药物治疗，其中化学药物治疗在癌症的治疗中起着不可替代的作用，但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时，对正常机体细胞也有巨大杀伤力，同时，肿瘤药物显著的耐药性问题和变态反应的不断显现，限制了化学药物治疗在临床长期、有效的应用。如何突破化学药物治疗的瓶颈，另辟蹊径研发出新型高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是现阶段生物医药研究者迫在眉睫的使命和挑战。 十年磨一剑 只为寻找攻克肿瘤发生发展的钥匙
用“十年磨一剑”来形容石智的求学探索之路一点也不为过。1997年年仅16岁的石智离开故乡江西乐平，来到中山大学医学院求学，从此开启了他的生物医学探索之路。2002年他从师于中山大学肿瘤防治中心肿瘤药理学家符立梧教授，潜心学习抗肿瘤药物的开发研究，2007年获肿瘤学博士学位，其间由于成绩优异被推荐到美国圣约翰大学药学院进行为期一年的交流访问，这期间石智跟随国际肿瘤耐药逆转研究领域著名学者陈哲生教授学习，并在其的实验室从事新型肿瘤耐药逆转剂的开发研究工作。随后他进入以录取极端严格而闻名全美的顶尖名校埃默里大学医学院，在药理学教授付海安实验室进行了四年的博士后工作，主要研究信号传导通路和蛋白质相互作用网络在肿瘤发生发展中的作用。在漫长的学习中他刻苦钻研、踏实勤奋，大量阅读相关学术书刊，不断积累理论经验。
2012年，石智怀着满腔热诚，毅然回到曾经生活学习的地方，他希望把国外所学的先进的肿瘤生物医药知识和理念运用到实际中，以促进国内肿瘤医药事业的发展。回国后，石智担任了暨南大学生命科学技术学院细胞生物系/生物医药研究院教授，致力于研究肿瘤发生发展的机制及抗肿瘤药物的开发工作，他先后在《癌症研究》、《癌基因》、《生物技术进展》、《今日药物开发》、《乳腺癌研究与治疗》、《生化药理》、《癌症科学》、《癌症生物学和治疗》等国际著名专业期刊上发表了一系列高水平论文共40多篇，被引用近千次。主持了2项国家自然科学基金和广东省自然科学杰出青年基金在内的多个项目，担任中国抗癌协会抗癌药物专业委员会和中国药理学会肿瘤药理专业委员会委员、广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员，为多个基金评审人及SCI期刊审稿人，并获得中国抗癌协会科技奖一等奖、广东省科学技术奖一等奖等省部级奖项5项，并获批1项美国专利和申请5项中国专利。他多项研究成果在美国癌症协会年会和世界肿瘤进展大会等世界学术会议上展示。 紧跟学科前沿 探索抑制肿瘤发生发展的靶点
“抑癌蛋白Cables1的磷酸化及其在细胞周期调控中的作用”是石智主持的一项国家自然科学基金科研项目，和教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助项目。该项目针对新发现的一个细胞周期调控蛋白Cables1，具有抑制肿瘤的发生、发展的功能，然而目前对于其磷酸化修饰及这些修饰是否影响Cables1蛋白的特性和功能尚不清楚。于是他带领团队队员从前期工作首次发现AKT激酶能够磷酸化Cables1蛋白并使14-3-3蛋白与其结合入手，运用肿瘤相关信号传导通路和蛋白质相互作用网络，采用一系列分子生物学方法和技术，对分子、细胞和动物水平上的问题进行一对一研究和探讨。石智希望通过这一系列的探索研究能加深团队人员对细胞周期这一重要生命活动的本质的认识和理解，也为阐明抑癌蛋白Cables1的生物学特性和功能提供重要的补充，为分析细胞周期的调控机制及肿瘤的发生发展提供重要的线索;给相关的疾病如肿瘤的分子诊断和针对性治疗带来新的希望和机会。
随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展，抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。以此为契机，石智主持的另一个国家自然科学基金科研项目――“西地那非抗结直肠癌的作用及其机制研究”于2013年1月开始运行。该项目主要是针对近来研究中发现在目前最常见的恶性肿瘤之一的结肠癌组织内磷酸二酯酶5（PDE5）高表达，可能是结直肠癌潜在的治疗靶点。他首次发现高度选择性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂西地那非，具有抑制P-糖蛋白、BCRP转运蛋白的药物外排泵功能。在前期工作中石智和他的队员首次发现西那地非能够直接诱导结直肠癌细胞凋亡，可能与肿瘤抑制基因p53的状态密切相关，针对这一发现他指导项目课题组采用一系列肿瘤药理学、分子生物学方法和技术，在分子、细胞和动物水平上对西地那非可能涉及的分子机制情况，及其是否真的具有抗结直肠癌作用进行仔细逐一地研究和探讨，期望尽早揭示西那地非抗结直肠癌的作用和机制，这将为“老药新用”即从已经在临床上使用的药物中发现新的功能和新的用途提供重要的线索，也为开发新的抗肿瘤药物提供新的思路，并给广大的结直肠癌患者的药物治疗带来新的希望和机会。 勇于科学创新 广泛探索研发新型抗肿瘤药物
在当前对抗肿瘤药的研发过程中，石智认为最急需解决的难题就是肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性，尤其是多药抗药性，这是肿瘤化疗失败的主要原因。多药抗药性是肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。当前克服肿瘤细胞对抗癌药物产生多药抗药性的方法主要是：一、开发对多药抗药性肿瘤细胞不具有抗药性的新抗癌药物;二、寻找多药抗药性逆转剂与抗癌药物合用，恢复多药抗药性肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。然而由于多药抗药性的形成机制十分复杂，尽管目前有众多的多药抗药性逆转剂在体外及动物模型中都具有很好的逆转效果，但是在临床实验中，这些逆转剂由于可引起严重的毒副作用、干扰传统抗癌药物的抵抗效力等原因，都没取得预期的临床效果，因此急需开发新的逆转剂来逆转多药抗药性。对此石智迅速转变思维，大胆创新，从“老药新用”入手开发新的抗肿瘤药物和化疗增敏剂，首次发现多个小分子酪氨酸激酶抑制剂具有很强的逆转肿瘤多药耐药作用，包括发现EGFR抑制剂Eroltinib具有抑制P-糖蛋白和BCRP转运蛋白的药物外排泵功能，从而逆转它们介导的肿瘤多药耐药，增强肿瘤化疗的敏感性。这为研究小分子靶点药物的新用途、抗药性以及和传统化疗药物合用提供新的线索和依据。
【摘要】 近年来，随着癌症发病率的不断升高，天然药物抗肿瘤作用日益成为研究热点。通过查阅国内公开发表的有关天然抗肿瘤药物的研究文献，对它们的研究进展作一归纳研究，表明我国在研究天然抗肿瘤药物方面做了大量的工作，但还有待进一步深入研究。
【关键词】 肿瘤； 天然抗肿瘤药
The Development of Researches on the Natural Antineoplastic
Key words：Tumor; Natural antineoplastic; Review
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，目前主要采用手术、化疗、放疗、生物治疗等综合措施，但其疗效难以令人满意。随着对癌症研究的深入，我国的医药专家根据各民族运用天然抗肿瘤药物的经验，从民族医药中研究和开发出了一批疗效确切、不良反应小的天然抗肿瘤药，为肿瘤的防治作出的应有的贡献。本文对20世纪90年代以来我国研制和各类天然抗肿瘤药物作一简要综述。
1 莪术
莪术为姜科多年生宿根草本植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.，广西莪术C.kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang或温郁金C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的根茎，味辛、苦，性温，具有行气破血、消积止痛之功［1］。莪术对艾氏癌、L615白血病等有抑制作用，对宫颈癌、外阴癌，皮肤癌等都有效。以细胞原位凋亡TUNEL染色方法，评估莪术油对小鼠肝癌细胞凋亡的影响，发现莪术油对小鼠肝癌细胞的抑瘤率前后两次分别为51.85%和51.16%，与对照组相比差异有显著性意义［2］；据报道莪术油是通过下调细胞周期素DI的表达，抑制细胞增殖核抗原的阳性表达率而抑制肿瘤的生长。
2 红豆杉
红豆杉Taxus chinensis(Piger)Rehd，其主要抗癌活性成分是紫杉醇。1993年秋，武汉华中理工大学利用细胞培养法生产出紫杉醇，制成了新型的抗癌药物。该药具有下列特点：分子量大，为细胞毒性药物，能直接杀伤肿瘤细胞，经肝脏转化成非毒性药物，抗肿瘤作用与药物浓度呈正比；能与细胞微管蛋白结合，促进微管聚合，抑制其解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤生长［3，4］。国产紫杉醇175 mg/m2对8例晚期卵巢上皮癌患者进行腹腔化疗，对其中6例进行药代动力学研究，结果腹腔用药具有药代动力学优势，不良反应主要是骨髓抑制及腹痛，但较静脉用药的不良反应小［5］；联合国产紫杉醇加顺铂治疗14例老年晚期非小细胞肺癌患者，总有效率达41.9%［6］。
3 玉竹
玉竹为百合科多年生草本植物玉竹Polygonatum odoratum (Mill) Druce的根茎，味甘，性微寒，具有养阴润燥、生津止渴之功［1］。玉竹提取物B（EB-PAOA）对肿瘤细胞株CEM的增殖上具有显著的抑制作用，并能诱导促进CEM的分化，对CEM的逆转具有一定的作用［7］。另据报道［8］EB、PAOA对体外培养的结肠癌CL-187细胞株的抑制作用显著；对S180腹腔移植的荷瘤鼠可延长其存活期，这都说明EB-PAOA具有显著的抑瘤效果。
4 斑蝥
斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥Mylabris ohalerata Pallas或黄黑小斑蝥M.cichorii Linnaeus的干燥体，味辛、性温，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散结之功［1］。斑蝥是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑蝥素，斑蝥素能抑制Hela细胞和人食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。另外，斑蝥素还引起CyclinBl/P34cdc2活性下降，相对特异性地引起肺癌A549细胞周期G2/M期阻滞，同时参与G2/M期调控的p21waf1/cip1表达增强［9］。去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，具有较强的抑制肿瘤和良好的增加白细胞的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长，并可明显减轻对泌尿系统的刺激作用，增强抗癌效果，主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等［10］。
5 补骨脂
补骨脂Psoralea corylifolia L.为一年生草本植物，味辛，性温，归肾、脾经，具有补肾助阳、纳气平喘、暖脾止泻之功［1］。补骨脂主要成分是补骨脂素（PSO）和8-甲氧基补骨脂素（8-MOP），它们对Hela细胞具有诱导分化作用［11］。PSO在体内通过破坏线粒体的同时减少细胞的能量供应，抑制核酸及蛋白质的合成，降低有关酶的活性，抑制乳腺癌细胞的生长［12］。另外，还发现8-MOP对低分化型黏液表皮样癌MEC-1细胞较敏感，所以可尝试用8-MOP治疗低分化黏液表皮样癌［13］。
6 半枝莲
半枝莲Scutellaria barbata D.Don为一年或多年生草本，味辛、微苦，性凉，归肺、肝、肾经，具有清热解毒、化淤止血、利水消肿之功［1］。半枝莲的乙醇提取物可诱导人慢性髓系白血病K562细胞株凋亡，具有较强的抗增殖作用［14］。
7 月见草
月见草Oenothera biennis L.是生长于我国东北地区的野生植物，味辛、微苦，性凉，具有疏散风热、除湿止痛之功［1］。月见草油中含有多价不饱和脂肪酸（PUFA）。PUFA在组织培养中能抑制3种腹水癌的生长，对淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亚油酸与亚麻酸的作用最强，大剂量（100～200 mg/㎏）的亚油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生长，并使小鼠淋巴细胞性白血病（腹水型）小鼠的存活时间延长［15］。
8 冬虫夏草
冬虫夏草Cordyceps sinensis(Bork.)Sace.属肉座菌目麦角菌虫草属植物，为虫草菌的子座与其寄主蝙蝠蛾幼虫尸体复合物，俗称虫草。味甘，性温，归肺、肾经，具有补虚损、益精气，实腠理之功［1］。虫草还具有抗肿瘤、调节免疫等作用。其醇提物可明显抑制小鼠肺部瘤克隆的形成及由此所导致的肺质量增加，其多糖（1.5 mg/㎏腹腔注射×10 d）对小鼠背部皮下接种S180细胞的生长具有明显的抑制作用［16］。
9 甘草
甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.为多年生草本，味甘，性平，具有补脾益气、养心润肺、缓急止痛、泻火解毒，调和诸药之功［1］。近年来我国学者从中药甘草残渣中分离得到一种生物活性水溶性多糖，为a-D-吡喃多糖，即甘草多糖，发现甘草多糖具有一定的抗肿瘤活性，可以延长腹水瘤小鼠的生存期，抑制实体瘤的生长［17］。
10 白花蛇舌草
白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.为一年生草本，味微苦、微甘，性凉，具有清热、利湿、解毒、抗癌之功［1］。白花蛇舌草水溶性的多糖和亲脂提取物对S180肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在抑瘤的同时，多糖部分具有对化学损伤的保护作用，说明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗肿瘤应用前景［18］。
11 无花果
无花果Ficus carica L.落叶灌木或小乔木，味甘，性凉，具有清肺、润燥、益胃、下乳之功［1］。无花果水提物对小鼠艾氏腹水癌（实体）、肉瘤S180和Heps肝癌及Lewis肺癌均有显著抑瘤作用，多糖提取物对小鼠移植性肿瘤S180和EAC实体瘤的生长均有显著抑制作用，抑瘤率均大于39%［19］。
12 柴胡
柴胡Bupleurum chinense DC.为多年生草本，味苦，性凉，具有解表退热、疏肝解郁、升举清阳之功［1］。柴胡或柴胡皂苷D腹腔注射和口服均有明显的抑瘤作用，并对腹水瘤细胞有升高腺苷酸环化酶活性的作用［20，21］，其提取物对入肝癌SMMC-7721细胞及小鼠移植性S180实体瘤也具有明显抑制作用［22］。
13 五加皮
五加皮Acanthopanar gracilistylus W.W.Smith为落叶灌木，味苦、辛，性微温，具有祛风止痛、强筋坚骨、补气益精、行血活络之功［1］。五加皮抗肿瘤活性是一种从五加皮提取物中分离得到的分子量约64 kDa的单纯蛋白质成分。该成分对MT-2细胞增殖有抑制作用，该成分的进一步纯化将为抗肿瘤新药物的开发和中药有效成分研究提供实验依据［23］。
14 薤白
薤白Allium macrostemon Bunge为多年草本，味辛、苦，性温，具有行气，通阳、导滞之功［1］。薤白挥发油能够明显抑制体外培养的S180和H22细胞株的生长，对此两种瘤细胞有明显的细胞毒效应［24］。
15 陈皮
陈皮为芸香科植物柑橘 Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，味辛、苦，性温，具有理气健脾、燥湿化痰之功［1］。陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤S180和Heps均有显著的抑制作用［25］。
16 黄芪
黄芪Astragalus menbranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao为豆科多年生草木植物，味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌之功［1］。黄芪多糖可增强癌性腹水的CTL细胞的激活和扩增作用，对肿瘤细胞具有明显的杀伤作用［26］。
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17 薏苡仁
薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf为禾本科植物，味甘、淡，性微寒，具有利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓之功［1］。其含有多种成分，主要含有脂肪油，油中含薏苡仁内脂，并有多种氨基酸及糖类。水醇法提取的薏苡仁内脂对体内S180及肝癌H22细胞株不但有较好的抑瘤活性，还具有良好预防癌症的作用，同时对化疗药物也有明显的增效作用［27］。
18 丹参
丹参Salvia miltiorrhiza Bge.为多年生草本植物，味苦，性微寒，具有活血调经、凉血消痈、安神之功［1］。丹参的乙醚或乙醇提取物可通过抑制肿瘤细胞增殖和DNA合成、诱导肿瘤细胞分化凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响caspase蛋白和膜表面蛋白等机制，对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用［28］。其具有的诱导肿瘤细胞分化的作用，有希望使丹参酮成为一种拥有自主知识产权的、高效低毒的新型抗肿瘤药物。
19 灵芝
灵芝为多孔菌科植物赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr)Karsi.或紫芝Ganodera japonicum(Fr.) Lloyd的子实体或孢子，味甘、微苦，性平，具有补中益气、养心安神、止咳平喘之功［1］。灵芝提取物（主要是多糖、三萜类）能提高机体的非特异性免疫功能，增强机体体液免疫和细胞免疫功能，促进免疫细胞因子的产生，增强淋巴细胞的DNA多聚酶a活性等，达到预防癌症发生模式、初期治疗模式、后期治疗模式中产生抑瘤效果，且发现灵芝及其有效成分确无直接细胞毒作用，但可通过增强机体抗肿瘤免疫力而间接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡，并因此发挥抗肿瘤作用［29］。
20 贝母
贝母为百合科植物暗紫贝母Fritillaria unibracteata Iiasiao et K.C.Hsia、川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、棱砂贝母（Fritillaria delavayi Franch）等的鳞茎，味苦、甘，性微寒，具有润肺化痰、清热散结之功［1］。古代用它来治疗乳岩、乳痈、痰核和瘰疬等各种疾患，有明显的散结毒、消痈肿效果。其块茎中提取、分离出的土贝母苷甲显示强抗肿瘤活性，且组分的纯度愈高，其抗瘤活性愈强，不良反应愈弱。该苷甲是一种巨环三萜皂苷，在体内不仅可抑制几种移植性小鼠肿瘤的生长，而且可延长带瘤小鼠的生存期［30］。
从以上综述可以看出，具有抗肿瘤作用的天然药物数量不少。我国在这方面做了大量的研究工作，也取得了令国内外瞩目的成绩。但是，还有许多抗肿瘤天然药物的研究工作还停留在粗提取物（例如醇提物、水提物或有效部位）研究，因此期待我们进一步深入研究，筛选出抗肿瘤作用的有效成分，研究开发出一些像红豆杉（紫杉醇）和斑蝥（斑蝥素）这样高效、不良反应较小的药物。同时应当借鉴、开发和利用国外现有的技术，对天然抗肿瘤药物的有效成分及其结构修饰与合成进行研究，力争在较短的时间内开发出高效、低毒及拥有自主知识产权的天然抗肿瘤的药物。
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乍一看这个题目让人诧异，难道治病救人的药物还会损害吗?这并非是危言耸听。因使用药物造成萎缩，或导致生产能力丧失殆尽的例子，还时有见到哩！
原来，的生理功能要受到头颅内脑垂体的操纵，由脑垂体分泌的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，会命令生产和制造雄激素――睾酮。一旦某些药物干扰了脑垂体的这项工作，得不到命令，重者会逐步发生萎缩现象，轻者也会酿成生产的障碍。再说，尽管本身具有天然的血-睾屏障，能有效地防止外逸进入血液循环，也能阻挡一些有害的分子物质或药物等进入组织去干扰生成，但毕竟能力有限，遇到毒性较强的药物分子，这个天然屏障也一筹莫展。
那么，有哪些药物容易引起药物性损害呢?种类还挺多，例如男子口服避孕药棉酚、雄激素睾酮制剂、雌激素雌二醇制剂、秋水仙碱、柳氨磺胺吡啶、锰制剂、吡哆醇、三硝基甲苯等，这些药物相对还用得少些。这里值得重点介绍的是如下两类药物：
1．抗肿瘤药物：无论是某种抗肿瘤药物单独使用，或是几种抗肿瘤药物联合使用，都有酿成药物性损害的危险。如环磷酰胺、丙丁酸氮芥等烷化剂，会对生产功能产生直接损害。环磷酰胺口服总量超过10克，2个月后，可以引起无症。使用400毫克丙丁酸氮芥也会出现无状态，至少在停药4～5年后才能渐渐恢复。另外，抗肿瘤药阿霉素、放线菌素D、顺铂等，也类似于烷化剂类，会直接损害到的生精功能。无独有偶，另一些抗肿瘤药物，例如鬼臼乙叉苷、长春新碱等生物碱抗癌剂，并不是直接损害，而是通过影响脑垂体分泌卵泡刺激素，造成该激素水平异常升高，从而影响的激素调节功能。
2．免疫抑制剂：在治疗某些免疫性疾病时，例如自身免疫性溶血性贫血、红斑狼疮等，需要采用免疫抑制剂，尤其是进行各种各样的器官移植手术以后，必须长期使用免疫抑制剂。殊不知，免疫抑制剂也是一类药物性损害的“元凶”。如最著名的免疫抑制药环孢菌素，它会直接损害里的前身细胞――精原细胞，还会影响脑垂体卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，降低它们在血液里的含量，从而影响的生精功能以及生产睾酮的能力。实验证实，小鼠连续服用环孢菌素6周，数量明显减少，活动力也丧失，一个个都变得“呆若木鸡”。又如另―个免疫抑制剂硫唑嘌呤，会显著减少的睾酮产量，更会造成无症。据文献报道，16例肾脏移植后使用硫唑嘌呤的病人，嗣后仅5例质量还保持正常，4例无症，7例少症。
毋庸讳言，眼下在万不得已的情况下，才会使用抗肿瘤药物或免疫抑制剂，迄今仍无公认确切的预防或减轻这两类药物对损害的办法。国外对于这些病人，如欲生育的，主张在使用此类药物前，先行冷冻保存，备以后人工授精用，给有生育愿望的病人提供了择期生育的机会。在国内这种方法很难实施，无可奈何之下，只能在用药过程中，在不影响原先疾病治疗效果的前提下，摸索着寻找尽可能对影响最少的药物。此外，在采用这些药物的同时，若能配合用一些维生素B12、维生素C、维生素E、硒制剂或锌制剂，均可收到一些预防与减轻药物性损害的作用。
（作者每周一下午、周四上午有专家门诊）
【关键词】槲皮素 逆转 多药耐药 机制
中图分类号：R730.5文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）8-053-02
Progress in the Study of Quercetin’s Effect of Reversing Multi-drug Resistance in Cancer Cells
Shiaihua1 Huangzhen1 Tanhongbo2
【Abstract】Quercetin, one of the flavanoids, has a wide physiological vaciely of functions. The paper focues on a introduction on quercetin’s effect of reversing multi-drug resistance in cancer cells , on the presumption of it’s mechanisms, which include MDR’saction on gene/P-gp, MDR’s action on HSP/HSF, MDR’s action on GSH/GST , MDR’s action on MRP, the alteration of abnormal distribution of medicine in cell, MDR’s action on suppressor of cell proliferation and induction of cell apoptosis. In short ,The study is focoused on quercetin as a inhibitor of muti-drug resistance in tumour cells.
【Key words】Quercetin Reversing Multi-drug Resistance Mechanism
肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是药物化疗能否成功的关键。肿瘤耐药机理十分复杂，主要涉及多药耐药性(MDR)和凋亡抗性两个方面。MDR是指肿瘤细胞对一种药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制不同的其他抗肿瘤药物亦产生交叉耐药性。MDR产生的原因很复杂，但普遍认为MDR-l基因过度表达产生的P-糖蛋白(P-gp)是MDR产生的最重要原因。P-gp是一种ATP依赖性药物排出泵，它既可以与一些抗肿瘤药物及其他药物结合，又有ATP结合部位。P-gp一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，将药物从细胞内泵出细胞外，抗肿瘤药物在细胞内浓度就不断下降，从而表现出耐药现象。
槲皮素（Quercetin），是一种具有多种生理活性的天然黄酮类化合物，广泛分布于蔬菜、水果及金钱草、菟丝子、银杏叶等100多种中草药之中。研究表明，槲皮素具有抗氧化、清除自由基、抗纤维化、降血压、抗肿瘤、抗病毒、镇痛及止泻等多种药理活性，对人体无毒、无害、无致癌、无致死、无致畸等优点。本文就槲皮素逆转肿瘤细胞MDR作用及机制进行综述。1 与多药耐药基因/P糖蛋白（MDR-1/P-gp）作用
研究表明，槲皮素可抑制细胞P-gp 的药泵活性，增加肿瘤细胞内药物积聚，逆转肿瘤细胞MDR。乔新惠以人白血病细胞系K562 及耐阿霉素细胞系K562/A02为实验对象，采用MTT法检测细胞毒性，流式细胞仪检测P-gp 表达水平。结果3 mg/L 槲皮素对细胞毒性和P-gp 的表达无影响，6、12 mg /L 槲皮素能明显增强化疗药物对细胞的毒性，降低P-gp 表达的水平，显示槲皮素能逆转K562/A02 细胞耐药性。Scambia等发现，1-10 mmol/L 槲皮素可明显抑制乳腺癌耐阿霉素细胞MCF-7/ADR P-pg泵活性，浓度增加到10 mmol/L时，就可直接抑制P-pg的表达。靳英等报道，槲皮素能提高MCF-7/ADR细胞对ADR的敏感性，逆转倍数为3.19倍，并能降低MCF-7/ADR细胞P-gp的表达。
非细胞毒性剂量的槲皮素能够下调MCF2-7/ ADM细胞P-gp 的表达，从而达到逆转MCF-7/ ADM 细胞MDR 表型的作用，且能使阿霉素(ADM) 对MCF-7 细胞的作用增强。进一步研究表明，槲皮素衍生物3-甲氧槲皮素也能抑制P-gp 在MCF-7细胞中的表达，抑制P-gp外排泵的功能且呈剂量依赖关系，增强阿霉素对MCF-7的杀伤作用。
2 与热休克蛋白（HSP）和热休克因子作用
HSP是生物体(或离体培养细胞) 在轻微不良环境因素作用下所产生的一组特殊的蛋白质，它能保护机体(或细胞) 在随后的致死性应激中不受或少受伤害。MDR1基因序列中含有许多热休克元件，HSP既能提高MDR1 mRNA水平，还可增加报告载体中MDR1转录，使MDR细胞的耐药性增加。抑制热休克顺式作用元件HSF活性，可影响MDR1基因转录。研究发现，槲皮素可抑制MDR1基因启动子中HSF磷酸化，从而抑制HSF与热休克反式作用因子HSE结合，影响MDR1基因转录。
研究表明，HSP与某些肿瘤对化疗药物耐受有关。肿瘤细胞HSP 70 的过表达能导致肿瘤细胞产生抗药性。用槲皮素预先处理后，肿瘤细胞HSP 70 的表达极度降低，同时对化疗药物的敏感性显著提高，说明槲皮素可通过抑制HSP 70 的表达而逆转肿瘤细胞的耐药性，另一方面，槲皮素可逆转过表达HSP 70 的纤维肉瘤细胞WEHI-S对吉西他宾(gemcitabine)和拓扑替康(topotecan)的耐药。
饶惠英等研究通过喂饲槲皮素对大鼠眼钝挫伤后晶状体上皮细胞(LECs) HSP70，HSP27 (HSP阻滞剂) 表达的调节，发现钝挫性眼外伤中LECs HSP70表达的增强，提示HSP70可能在钝挫性外伤性白内障形成过程中对晶状体变性蛋白起保护作用，预先喂饲槲皮素可抑制LECs HSP70 基因的表达，其作用机制可能发生于HSP转录水平。
3 与谷胱甘肽和GST作用
除了MDR-1基因编码的P-gp机制外，近年来，国内外学者相继发现细胞内谷胱甘肽（GSH）含量和谷胱甘肽-S-转移酶（GST-S）活力与其耐药存在相关性。研究表明，细胞内GSH水平增高与癌细胞对化疗药物的抗药性有关。GST-S主要催化GSH 与亲电物质间的反应，很多抗肿瘤物质都是亲电性物质，故该酶可参与肿瘤细胞对化疗药物的代谢而在肿瘤细胞的抗药性方面起作用。
Zhang等发现，槲皮素可增加结肠腺癌细胞对化疗药物的敏感性，明显抑制GST活性。Jelmer等的研究显示，槲皮素以时间和剂量依赖性的抑制GSTP1-1。100 μM槲皮素孵育1h或25μM孵育2h能完全抑制GSTP1-1活性，而1和10 μM浓度的槲皮素作用2h后，GSTP1-1活性抑制分别达到25%和42%。
4 与多药耐药相关蛋白（MRP）作用
经典MDR是由MDR-1 基因编码P-gp所介导。近来研究发现，非P-gp介导的MDR也相当普遍。1992 年Cole 等发现一株小细胞肺癌细胞株H69AR对多种抗肿瘤药物抗拒，却没有P-gp的高表达，并成功克隆了多药耐受相关蛋白基因(MRP) ，使非P-gp介导的MDR研究获得突破。Versantvoort等研究MRP过表达的肺癌细胞系COR-L23/R和MOR/R发现，槲皮素可使细胞内柔红霉素（DNR）积聚增加。
5 改变药物在细胞中的异常分布
滕晔利用蒽环类抗生素固有的荧光，通过共聚焦激光扫描显微镜观察槲皮素作用后柔红霉素（DNR）在慢性髓性白血病耐药细胞株K562/ADR 内亚细胞结构分布的改变，发现与DNR在敏感细胞株K562/S细胞核、胞浆均匀分布不同，在K562/ADR 细胞，DNR 主要集中在核周及周边胞浆，核内DNR荧光很少；经槲皮素处理后，可恢复DNR 在K562/ADR 内细胞核、胞浆中的弥漫分布。认为DNR 在耐药细胞中的异常分布与肿瘤细胞耐药的形成有关，槲皮素能逆转DNR 的这种异常分布。
6 抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡
多数抗肿瘤药物可引起肿瘤细胞的凋亡，凋亡通路受阻是耐药产生的共同途径。槲皮素对雌激素受体（ER）阳性MCF-7细胞的增殖具有明显的抑制作用，并呈时间及浓度依赖；可通过降低增殖细胞核抗原(PCNA) 蛋白质表达抑制癌细胞DNA生长，从而抑制细胞增殖；可使MCF-7乳腺癌细胞在G0/ G1 期受阻滞，S 期细胞数目下降，并诱导其凋亡，这可能为其逆转MDR 的作用机制之一。
肿瘤耐药的机制十分复杂，涉及多种不同途径，主要通过：膜药物排流泵对药物的主动排出；药物前体活化失败；肿瘤细胞对药物解毒能力增加；细胞内靶酶质和量的改变；DNA修复能力增强；凋亡通路受阻；某些癌基因活化等多种方式引起耐药。槲皮素是天然存在的含量最为丰富的黄酮类化合物之一。据估计成人每天从膳食中摄入的槲皮素大约为25～50mg。综上所述，槲皮素或其衍生物可通过与MDR-1/P-gp、HSP和热休克因子、GSH和GST及MRP相作用等多种机制发挥逆转肿瘤耐药的作用。我们应该进一步深入研究槲皮素或其衍生物在不同肿瘤耐药性中的作用和机理，充分开发和利用这一类丰富的天然药物资源，增加抗肿瘤药物的敏感性，降低抗肿瘤放化疗药物的不良反应，为人类的健康和医药事业的发展做出贡献。
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