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开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇抗病毒药物，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.01.015
小儿肺炎中由病毒引起者较多，呼吸道合胞病毒性肺炎在我国婴幼儿病毒性肺炎中居第1位，其次是腺病毒、流感病毒、副流感病毒等感染。两种病毒可以混合感染，病毒性肺炎可继发细菌感染。临床上常用西药抗病毒药物和中草药治疗病毒性肺炎。
西药抗病毒药物
西药抗病毒药物的主要分类：西药抗病毒药物按其化学结构主要分为三类核苷类抗病毒药物核苷类抗病毒药物主要模拟天然核苷的结构，竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA链中，终止DNA链的延长，从而抑制病毒复制。核苷类抗病毒药物种类很多目前临床常用的主要有利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、西多福韦等；非核苷类抗病毒药物主要有阿比多尔；生物类抗病毒药物有干扰素。
西药类抗病毒药物在小儿病毒性肺炎中的的主要应用：①三氮唑核苷(病毒唑)通用名利巴韦林(Ribav，rin，RBV)是1972首次合成的核苷类广谱抗病毒药体内外实验淤实对大多数DNA及RNA病毒均有抑制作用，临床证实流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、合胞病毒RSV、腺病毒(ADV)病毒等有确切疗效。是目前惟一用于治疗呼吸道合胞病毒感染的药物，也是治疗流行性出血热的首选药物。口服或静脉给药后主要集中于红细胞中，单次用药后2小时在红细胞中的水平大大超过血浆水平，血浆中该药的半衰期24小时，而在RBC中半衰期达40天，静脉注射后8小时，肺内含量不到全身含量10%、而主要分布是在肝脏。而小颗粒雾化给药时70%的吸入药物直接分布于呼吸道表面，通常按20mg/ml浓度，20～30ml雾化吸入，3次/日，疗效3～7天因此用小颗粒雾化给药效果较好。郑伟清等研究证实利巴韦林雾化给药用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)引起的小儿肺炎不仅有助于迅速控制呼吸道炎症［1］，稀释痰液，减少痰阻，并可减轻长期静脉给药对红细胞的直接损伤作用，促进末梢血红细胞、血红蛋白水平恢复，认为可取代静脉途径用药。徐小红等用不同给药途径治疗小儿病毒性肺炎发现利巴韦林雾化吸入治疗小儿呼吸道病毒感染更有利于直接发挥作用［2］，控制病情，压缩雾化比超声雾化效果更好，值得推广。②阿昔洛韦又名无环鸟苷，1974年由Schaeffer等人合成，本药对Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒为首选药物，其次对单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)也有效。此外EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)也有抑制作用。阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒的首选药物，广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹等，对新生儿和老年人效果一般，长期使用可出现耐药性。阿昔洛韦口服生物利用度较低(15%～30%)，静脉注射后药物浓度在组织器官与血浆浓度相似。建议小儿使用剂量：20mg/(kg•次)口服，每4小时1次。5mg/(kg•次)静脉注射，3次/日。③更昔洛韦(GCV)又名丙氧鸟苷，是合成的核普类抗病毒药物，具有较广谱的强效抗病毒作用。对HSV、VZV、CMV和EBV的作用是现有抗病毒药物中活性最强之一，对ADV作用亦较强，体外抗ADV的半数有效浓度(IC50)可达1.15～8.4μg/ml，远远优于RBV(MIC 100～1000μg/ml。更昔洛韦是目前公认有效的治疗CMV感染的药物，唐迎元用更昔洛韦治疗小婴儿CMV感染时发现［3］，婴儿巨细胞病毒感染是否需要治疗以及疗程存在较大差异，临床症状消失较快，病原学指标转阴者，均为早治疗者。因此，先天性感染、婴儿期活动性感染及免疫抑制的患儿一般应及早治疗。临床研究报道更昔洛韦5～10mg/kg，静脉滴注1次/日，疗程7～14天治疗小儿病毒性肺炎的效果优于利巴韦林［4］。李慧琴通过对比利巴韦林和更昔洛韦对小儿病毒性支气管肺炎疗效［5］，也证实更昔洛韦能有效缓解支气管肺炎引起的发热、咳嗽、肺部音等症状、体征，两组治疗3天和5天总评分差异非常显著，而且临床症状、体征及实验室指标转归较快，观察组未见白细胞及血小板减少，认为该药安全性较高，疗效确切，无明显的不良反应，值得临床上推广使用。④阿比多尔为一种新的非核苷类广谱抗病毒药，体内外试验表明，对多种病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒、柯萨奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)等均具有抑制作用。RSV是引起婴儿病毒性肺炎的重要病原体。阿比多尔抑制RSV的作用主要是通过直接杀伤病毒和抗病毒生物合成，而且随着药物与细胞预先作用时间的延长，该细胞抗RSV感染的能力增强，治疗指数增大。与金刚烷胺和利巴韦林相比，阿比多尔表现出更强的抑制RSV效应。但目前关于阿比多尔抗RSV临床应用方面的研究尚未见相关报道，对于其抗RSV的具体机制和临床疗效仍需进行更多更深入的研究。⑤干扰素是有关生物细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一类蛋白质干扰素不直接作用于病毒，它是通过引起细胞产生某些酶类和其他机制发挥抗病毒作用，对DNA、RNA病毒都有作用。在巨细胞病毒感染，水痘-带状疱疹病毒感染及流感患者中应用，可使症状改善，疗程缩短，并发症减少。姚丽萍等研究证实柯萨奇病毒可引起小儿呼吸道感染［6］，在上感中25.56%，肺炎中24.05%，同时发现干扰素对呼吸道柯萨奇病毒感染治疗效果较好。曾海权用干扰素联合利巴韦林治疗与单纯利巴韦林相比较［7］，前者总有效率方面优于单纯利巴韦林对照组，同时在治疗期间未见明显的不良反应。近年来，加用干扰素雾化吸入辅助治疗患儿病毒性肺炎，能够提高疗效，缩短住院时间，减少不良反应。
西药类抗病毒药物的不良反应：利巴韦林长期大剂量服用，可致可逆性贫血，白细胞下降肝功能异常及胃肠的不良反应，停药后均消失。干扰素可能少数患者会出现发热头痛、乏力，个别病例有WBC下降和转氨酶升高，停药后可恢复。阿昔洛韦主要的反应有暂时性肾功能不良，血清肌配升高，发生率5%～25%，可通过减慢给药进度或减少给药剂量和多饮水加以克服，神经系统不良反应如嗜睡、幻觉、震颤等，婴儿、老人慎用。更昔洛韦近年来亦有临床报道，主要不良反应是部分患者可能出现暂时性白细胞和血小板下降，使其临床应用受到一定限制，但近年来在肝移植预防用药时使用GCV和ACV所做的对照性研究表明，即使长期［5mg/(kg•日)×100天］静脉注射GCV，其不良反应发生率、患者耐受性及血细胞减少等方面与使用ACV并无显著性差异，也证实了临床用药的有效性和安全性。
中药抗病毒药物
中药抗病毒药物的主要分类：目前中药抗病毒作用机制还不是十分明确，但由于有较好的安全性的其研究已成为人们关注热点，大量临床研究报道中药单体及复方中药均具有较好的抗病毒作用。目前文献报道具有抗病毒作用的的单味中药主要有连翘、金银花、黄芩等；复方中药主要有炎琥宁、痰热清等。
中药类抗病毒药物在小儿病毒性肺炎中的的主要应用：①单味中药抗病毒作用：连翘是木犀科植物连翘的干燥果实，为中医常用的清热解毒药，连翘提取物具抗柯萨奇B5、柯萨奇B3V(CoxB5和CoxB3V)及埃可(ECH19V)等病毒作用。金银花具有“中药抗生素”“绿色抗菌素”之称。金银花可以抑制多种呼吸道病毒，其水煎剂(1:20)对流感病毒有抑制作用，能抑制病毒复制，延缓病毒所致细胞病变的发生，还能延缓呼吸道合胞病毒的细胞病变［8］。黄芩提取物表现出对多种呼吸道病毒的抑制作用，国外采用体外实验方法，证实了黄芩提取物在细胞水平对呼吸道合胞体病毒(RSV)的抑制作用。甘草皂苷可以提高流感病毒感染小鼠的生存率，延长生存时间，降低肺病毒滴度。张建军等采用中性红实验和观察细胞病变法［9］，证明甘草活性成分在体外对呼吸道合胞病毒的复制有明显的抑制作用，且初步验证甘草活性成分不是甘草酸和甘草多糖，可能是一种新的抗病毒物质，有待于进一步研究。②复方中药抗病毒作用：曹素萍用炎琥宁治疗小儿病毒性肺炎50例［10］，治疗组用炎琥宁，对照组用病毒唑。治疗组有效率96%，对照组有效率84%。总有效率治疗组优于对照组。认为炎琥宁用于病毒性肺炎的治疗具有明显的抗病毒、抗菌双重功效，与同类药物相比具有不良反应小，无耐药现象，制剂稳定，疗效可靠等优势，值得临床推广应用。贾冬梅等观察痰热清注射液治疗小儿病毒性肺炎60例［11］。治疗组给予痰热清注射液，对照组予利巴韦林。治疗组总有效率88.33%，对照组67.7%，两组临床疗效比较差异有统计学意义，不良反应发生率治疗组1.66%，对照组10.91%，两组不良反应比较差异有统计学意义。魏剑平临床观察痰热清注射液治疗小儿病毒性肺炎52例［12］，治疗组予痰热清注射液，对照组予利巴韦林注射液。结果治疗组临床痊愈率明显高于对照组。两组完全退热时间比较，治疗组平均退热时间56.32±9.09，对照组77.38±15.64，治疗组退热时间明显短于对照组。
中药类抗病毒药物的不良反应：目前中药类抗病毒药物不良反应还不是十分明确，但是随着中药临床应用的日益频繁，其不良反应报道也越来越多，主要以过敏反应为主。对于中药的安全性问题还需大量的动物实验及临床医师长期的观察积累。
小儿病毒性肺炎发病率和死亡率均较高，西药抗病毒药物的不良反应较多，临床药物应针对病毒的种类选择合适剂量抗病毒药物；中医对病毒性肺炎的诊断及治疗有其独特理论，治疗效果也值得肯定，中西医结合治疗病毒性肺炎效果更好。
参考文献
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9 张建军,李洪源,王吉锡,等.甘草活性成分抗呼吸道合胞病毒的作用［J］.中国公共卫生,2007,23(6):723-724.
10 曹素萍.炎琥宁治疗小儿病毒性肺炎50例疗效观察［J］.医学理论与实践,2007,20(1):85-86.
摘要： 目前临床应用的抗病毒药物达40多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。
关键词： 抗病毒药； 耐药性； 耐药机制
Advances in antiviral drug resistance and resistance mechanisms
ABSTRACT There are more than 40 antivirus drugs in the clinical use， which have played very important role in the treatment of viral diseases. Like other kind of antiinfection drugs， antivirus drugs can also induce resistance in longtime use that results the reducing of therapeutic efficacy and becoming a very tough problem in the clinical treatment and the development of new drugs. This paper briefly reviewed the recent advances in resistance and resistance mechanisms of antiHIV drugs， antiHBV drugs， antiinfluenza drugs and antiHSV drugs.
KEY WORDS Antivirus drugs; Resistance; Resistance mechanisms
病毒性传染病居传染病之首(占60%以上)，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近20年来，尤其是20世纪90年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达40多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。
1 抗艾滋病药
1.1 抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(HIV)复制过程中有三个由病毒基因编码的复制关键酶，即逆转录酶(reverse transcriptase，RT)、蛋白酶(protease，PR)及整合酶(integrase)，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗HIV品种有21个，针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂三类。第四类为HIV入胞抑制药。
1.2 核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)耐药性及耐药机制属于NRTI的抗艾滋病毒药物共有8个品种，即齐多夫定(zidovudine，AZT)、去羟肌苷(didanosine，ddI)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir DF，TDF)、恩曲他滨(emtricitabine，FTC)。NRTIs均为DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物，ddC、3TC及FTC为脱氧胞苷的类似物，ddI及tenofovir DF为脱氧腺苷及开环脱氧腺苷酸的类似物，ABC为脱氧鸟苷的类似物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV1 RT作用。它们全部是HIV1 RT底物的竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍前病毒DNA合成；并由于在结构上3′位缺乏羟基，当它们结合到前病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长，又为链末端终止剂。通过上述作用机制，抑制HIV复制。它们与HIV1 RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强，因此具有一定的治疗指数。艾滋病的治疗采用联合用药，即高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)。耐药突变［3］可分为基因型突变(genotype)及表型突变(phenotype)，基因型突变并不一定有表型突变，临床需分别进行两者检测。通常在RT分子中有一个氨基酸取代，即可引起表型突变。AZT是第一个上市的抗艾滋病药(1987年)，在临床应用时间较长，单个氨基酸取代可引起高度耐药突变的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F为最重要的取代［4，5］。这些取代也可发生在d4T单药治疗，但耐药程度较低，在ddI单药治疗患者，也有10%发生以上突变，对其他NRTIs无交叉耐药。这一系列耐药突变的机制主要为焦磷酸依赖及ATP依赖的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反应)，以后者为主［6～8］。突变的RT可将引物(primer)末端结合的AZTMP切除，去掉AZTMP的链末端终止作用(deblock)，使DNA链重新开始聚合反应而延长。有报道在生理浓度ATP条件下［9］，突变的RT对8个NRTI的切除能力次序为AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovir DF，说明AZT及d4T主要通过ATP依赖的焦磷酸解修复机制产生耐药，对tenofovir DF此修复机制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有对应的新dNTP结合情况下，可抑制修复机制，但对AZT修复机制无影响，提示AZT这一系列耐药与其他NRTI无交叉耐药的机制。AZT与ddNs(指ddI及ddC)联合用药可发生另一系列的多药耐药突变，有多处取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT与ddI或ddC治疗可发生这类突变。体内对AZT敏感性下降为原有的1/179，对ddI、ddC及d4T的敏感性显著下降，但对3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突变RT的耐药机制为对ddNs的识别［10］，对ddNs的识别发生在RT活性中心的聚合过程，聚合效率降低，而不是在ddNs结合过程。在AZT突变的基础上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突变称thymidine analogue mutation，TAM)，还可发生插入或缺失突变［9，11］，产生高度耐药(>1000倍)。在69与70残基之间插入两个氨基酸称69插入突变，发生率1%。插入可为SS、SG、SA，在β3β4环，包括氨基酸残基6472，位于RT的手指区，使手指区移动性加大，并应用ATP依赖的焦磷酸解作用。缺失突变发生在67位置，此突变RT的分子机制为对ATP有高度亲和力，在低浓度ATP条件下，可发挥ATP依赖的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，如ddC引起的K65R，对ABC、ddI及TDF均有交叉耐药，含K65R或L74V变异的病毒复制能力下降［12～14］，对天然底物利用能力比野株低，对dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分别下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74V RT>K65R RT>K65R/L74V RT。K65R可降低ddNTP分离的焦磷酸的稳定性。3TC引起的M184V，对3TC及FTC高度耐药(>100倍)，与ddC及ddI有轻度交叉耐药，分子机制为此突变RT的巨大的侧链(Val)与3TC/FTC的氧硫环之间发生空间障碍，影响两者的聚合反应。3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢复对齐多夫定的敏感性，并可延缓齐多夫定耐药变株之产生［15］。临床研究显示，3TC耐药株的出现对联合用药(3TC+AZT)疗效影响不大，故3TC+AZT为HAART常用组成部分。D4T引起的V75T与ddC及ddI有交叉耐药，分子机制为此突变RT由于空间障碍，降低d4TTP结合效率。临床分离到的ddI耐药变株，在HIV1 RT有两种主要突变类型L74V及M184V，两者对ddI敏感性分别降至1/10及1/4～1/8。ddI耐药毒株与AZT无交叉耐药，与ddC有交叉耐药。体外研究显示ABC累积4个取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可产生高度耐药，分子机制为影响聚合效率。体外ABC与ddI、ddC及3TC可能有交叉耐药，与D4T及AZT无交叉耐药。TDF体内外不易产生耐药，主要为K65R突变，临床有3%患者可分离此突变株，其对TDF敏感性下降3～4倍，无交叉耐药，ddC、ddI及ABC也有此突变。
1.3 非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)耐药性及耐药机制属于NNRTI的抗艾滋病毒药物共有3个品种［奈韦拉平(nevirapine，NEV)、地拉韦平(delavirdine，DEL)和依非韦伦(efavirenz，EFV)］。NNRTI与接近活性中心的P66亚单位疏水口袋结合，与NRTI结合位置不同，是RT的非竞争性抑制药。NNRTI易引起耐药及交叉耐药［5，16］，常见引起耐药的单一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常见。单一取代显著引起空间障碍，降低NNRTI与RT的结合，如T181C对NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐药。EFV为第二代NNRTI，其分子结构较小，可结合耐药RT已重新排列的疏水口袋。如NEV对K103N的结合亲和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍对耐药株有效。体内外NEV极易产生耐药，临床单药治疗8周，100%患者可分离出耐药变株。HIV1 RT突变部位主要是密码子181［17］，由酪氨酸胱氨酸/丝氨酸，NEV耐药株仍对齐多夫定敏感，但与其他非核苷类HIV1 RT抑制药有交叉耐药。体内外试验DEL也极易产生耐药变株，临床单药治疗8周，14/15患者之分离株对地拉韦定敏感性降低，仅为原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密码子103及181发生突变［18］。临床分离株，EFV对HIV1 RT单个核苷酸取代(密码子48、108、179、及236)株敏感性未变，对A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低80～1000倍。EFV的耐药特征在联合用药的情况下没有改变，与其他NNRTIs有交叉耐药。
1.4 蛋白酶抑制药(protease inhibitor，PIs)耐药性及耐药机制HIV蛋白酶由99个氨基酸组成，其活性形式为C2对称匀二聚体(相同二个亚单位的聚合体)，属天冬氨酰蛋白酶类。HIV基因组中gag及gag/pol基因各编码一多蛋白前体(p55及p160)，它们均需病毒蛋白酶酶解加工为成熟的结构蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶发生变异或酶活性受到抑制，则生成没有感染性的不成熟的病毒颗粒，说明HIV蛋白酶是病毒复制的必需酶。属于PIs的抗艾滋病毒药物共有9个药物，即沙奎那韦(saquinavir，SQV)、利托那韦(ritonavir，RTV)、茚地那韦(indinavir，IDV)、奈非那韦(nelfinavir，NFV)、安普那韦(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韦lopinavir，LPV和利托那韦复合制剂)、Atazanavir sulfate(ATV)、福司安普那韦［fosamprenavir calcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的单个氨基酸取代，引起低度耐药，需累积多个氨基酸取代，引起高度耐药及交叉耐药［5，19～，21］。耐药突变可发生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常见突变为M46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D为NFV特有的变异［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心结构改变，造成空间障碍，直接影响药物的结合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的盖，影响其运动的分子动力学，间接防止药物的攻击。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影响含有活性位置环的构型，降低底物结合口袋的可塑性及体积，障碍PIs与PR相互作用。这些突变的PR对正常底物亲和力也下降，使病毒复制能力下降。除以上位置突变外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可见到耐药突变。APV至少需累积5个氨基酸取代才引起显著耐药，I50L是APV特有的变异。体内、外均已分离到对LPV耐药的变株，体外在逐步增加LPV浓度下，培养142d，可分离高度耐药变株，具有多处突变(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株对利托那韦及沙奎那韦的IC50分别增加22及4倍。临床可根据HIV1分离株突变位置的数目，预测治疗反应率。当突变数为0～5、6～7及8～10时，临床反应率分别为91%、81%及33%。Atazanavir单药治疗50周所分离的耐药株，均有I50L突变，可伴有或不伴有A71V突变，此突变株对其他PIs敏感性增加。但Atazanavir与其他PIs联用时所分离的耐药株表现为交叉耐药的多药耐药，其突变位置为I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。体内、外均已分离到对安普那韦耐药的突变株，其主要突变位置为I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1与P1/P6 Gag及GagPol多蛋白前体裂解处。这些突变株在福司安普那韦单药治疗的新患者(未用过抗逆转录病毒药物治疗患者)中也分离到，与其他PIs有交叉耐药。
1.5 HIV入胞抑制药耐药性及耐药机制HIV入胞抑制药目前只有一个品种上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。体外可诱导T20耐药变株，基因型突变在gp41的3638残基，突变株对T20敏感性下降5～684倍；临床也分离到T20耐药变株，突变在gp41 HR1(Nterminal heptad repeat，NHR)的3645残基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，对T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR与CHR(Cterminal heptad repeat)连接处及CHR也可发生突变，位于HR2(CHR)的突变S138A伴发于43突变，使耐药性在原有基础上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐药，G36D/S、L44M、L45M的耐药程度较低，部分突变株的复制能力下降。近期报道［27］，有105%未用过T20治疗患者可发生耐药突变，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亚型及重组型发生率比B亚型多。不同取代与亚型有关：N42S发生在亚型A、B、G及C，不发生在亚型F；Q56R发生在亚型A(CRF02AG)；L54M发生在亚型B(CRF14BG)。
2 抗乙型肝炎病毒(HBV)药
2.1 抗HBV的治疗针对慢性活动性肝炎(CHB)，治疗的近期目的是持续降低病毒载量，ALT正常，改进肝病理及清除HBeAg；远期目的是防止肝炎进展为肝硬化，肝功失代偿及肝癌。当今临床应用的抗HBV药物有干扰素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin，3TC)、阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil，ADV)及恩替卡韦(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三药在临床应用较久，表1及表2比较三药疗效。三个化学药的作用靶位均为HBV DNA聚合酶/逆转录酶［28］。
2.2 拉米夫定的耐药及耐药机制3TC抑制HBV复制，降低病毒载量效果显著，但易引起耐药。亚洲多中心研究报道，3TC用药1、2、3、4及5年，其耐药发生率分别为15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。对HBeAg阴性患者，3TC的耐药发生率更高。因HBV复制率高［31］，每天产生约1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)进行逆转录时，HBV DNAP/RT缺乏纠错功能(proofreading)，无3′5′外切酶，每个复制循环，每个碱基的错配率为10-4；现有药物对核内cccDNA(共价闭环DNA)无抑制作用，cccDNA在感染细胞内存在一定拷贝数，使HBV DNA可持续复制等因素，HBV易发生耐药突变是可想象的。耐药是3TC临床治疗中的重要问题，也是新药开发必需考虑的问题。发生耐药株后，疗效下降，病情反复，原已降低的HBV DNA及ALT又上升，一般上升幅度较低，不超过治疗前水平。发生耐药突变后，继续用3TC治疗，对部分患者仍有疗效，肝病理变化继续改进，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起进行性肝硬化，肝病理损伤加重，甚至发展为严重肝炎。对已发生耐药突变患者［32～34］，是继续用药或停药或改用其他药物，文献报道结果矛盾，并且不同耐药株复制能力不同，是否继续用3TC治疗，应根据耐药株特征及临床肝病情况(肝功代偿或失代偿)，加以综合考虑，因人而异制定方案(表3)。HBV DNA聚合酶/逆转录酶可分五个保守的功能亚区［35，36］，耐药突变常发生在HBV DNA聚合酶C基序高度保守区YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天 冬氨酸)内，蛋氨酸被异亮氨酸(YIDD)或缬氨酸(YVDD)取代。最常见的变异为M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。 除前五个耐药突变株在体外研究较多外，其他研究较少，与耐药关联性不够了解。单个氨基酸的取代，就可引起高度耐药，如M552V(即M184V)对3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出现耐药后，90%患者病毒载量及ALT水平上升，其上升程度低于治疗前水平。各突变株对3TC敏感性不一，其复制能力也不同，如M552I/V任一突变，使突变株复制能力下降；如两者分别合并有L528M突变，可使突变株复制能力恢复。3TC耐药机制有三方面：①YMDD突变可使3TC三磷酸的底物结合口袋构型改变，产生空间障碍，使3TC三磷酸结合能力下降；②3TC耐药株DNAP/RT的催化效率改变，使3TC进入HBV DNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依赖的焦磷酸解将引物末端结合的3TCMP切除增加。V521L(B区)是在阿德福韦二吡呋酯(ADV)进行临床Ⅲ期试验时，对入选患者进行基础基因型分析而发现的3TC突变株，发生率为9%～23%［37］。其不改变野株或耐药株对3TC、喷昔洛韦及ADV的敏感性，但增加病毒复制能力。可能机理有2：其1为使HBV DNA模板再定位，因B区与模板定位有关。其2为影响与酶聚合反应有关的其他残基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一补偿性突变。由于其增加病毒复制效率，如患者发生此取代，不能再用3TC治疗。对A529T在体外进行研究时，发现其复制依赖3TC，但A529T突变使与pol基因重叠的外膜基因(S基因)产生一终止密码，使HBsAg及病毒分泌障碍。含有此突变患者，血清HBV DNA不上升，也不发生进行性肝炎加重。如发生其它依赖3TC复制的突变株，需停用3TC。由上所述可归纳几点：①基因型突变不一定同时伴有表型改变；②每一突变株，不论是单点突变或多处取代，该突变株需在体外进行特征研究，包括对药物敏感性、复制能力、复制是否依赖诱导突变的药物及对酶分子结构影响的机理等；③临床观察耐药是否与此突变有关。可见，每一突变株的研究是很复杂的。对HBV感染进行肝移植患者，术后一般用3TC或3TC+HBIg治疗，以预防HBV复发。HBIg诱导的耐药突变，常发生在HBV DNAP/RT的AB间区。大规模HBV疫苗接种也可诱导突变株，逃避疫苗的保护作用。如台湾于1984年开始大规模HBV疫苗接种，10年后发现在HBV慢性携带者体内HBV逃逸变株由8%上升到28%。这两种突变株对3TC均敏感，长期应用3TC治疗，在原变异的基础上可再诱发3TC耐药突变，使治疗失败。3TC耐药株与其它抗HBV L型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韦、恩替卡韦(恩替卡韦高剂量可克服交叉耐药)有交叉耐药。
表1 HBeAg阳性的CHB对抗病毒治疗反应（略）
表2 HBeAg阴性的CHB对抗病毒治疗反应（略）
* IFN及3TC：分子杂交； ADV：PCR； NA：未测定。
表3 治疗CHB的建议（略）
* HBVDNA>105拷贝/ml；# DDW04：2004年美国消化道疾病周国际会议［28］。
2.3 阿德福韦二吡呋酯的耐药及耐药机制［38，39］ADV为核苷酸衍生物，临床应用中不易产生耐药突变，用药1年、2年、3年及4年的耐药突变率分别为0%、2%、5%～6%及18%。近期报道124例HBV患者接受ADV治疗96周，在2例患者发现N584T(即N236T，D区)突变，体外该突变株对ADV敏感性下降
2.4 恩替卡韦的耐药及耐药机制［40］ETV为核苷衍生物，对HBV野株及3TC耐药株具有很强的抑制作用(表4)［33］，临床长期应用对3TC耐药患者疗效明显，并且不易产生耐药突变。Tenney［40］报道恩替卡韦Ⅱ期临床试验中，有2例患者发生病毒反跳，出现耐药突变。患者A用3TC治疗54周后，用ETV 05mg治疗52周，继用ETV及3TC 100mg治疗89周，病毒反跳发生在ETV开始用药后的133周。耐药株基因分析，在原3TC耐药突变的基础上(V173L/L180M/M204V)又增加两个突变(I169T及M250V)， 体外研究对ETV敏感性降低除原3TC耐药突变外，还需M250V取代。患者B为肝移植病人，用ETV前，曾用过泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠及3TC，均治疗失败。耐药株有多处突变(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳发生在用10mg ETV 76周后。耐药株基因分析，在原耐药突变基础上，又增加三个突变(T184G/I169T/S202I)。体外分析，当T184G及S202I与3TC耐药突变共存时，对ETV敏感性降低最多。因此，ETV长期用药，若在3TC耐药突变的基础上，加上ETV特有的耐药突变，可使治疗失败。
表4 抗HBV药物对HBV野株及3TC耐药株的IC50及在10μmol/L浓度下的复制能力（略）
LD4FC：2′3′二脱氧2′3′二脱氢βL5氟胞啶核苷； LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶； DDAPD：二氧戊环鸟苷前药。
3 抗流感病毒药
3.1 抗流感病毒药的作用靶点［41］临床应用的抗流感病毒药有金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦及奥塞米韦4个品种。金刚烷胺及金刚乙胺上市较早，两者只抑制流感病毒甲型。金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用与其抗病毒作用机制有关。两者作用机理相同，均为笼状化合物，作用于病毒四聚体穿膜蛋白M2离子通道，阻碍H+离子由酸化的内体通过M2离子通道进入毒粒内部，不能降低毒粒内部pH，从而不能诱导酸依赖的HA构型改变，阻碍病毒外膜与内体膜(浆膜)融合，使病毒基因组复合体不能进入胞浆。两者作用于病毒吸附后到病毒外膜与内体膜融合这一时间段。扎那米韦及奥塞米韦(达菲)为1999年上市新药，两者为流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase，NA)慢结合抑制剂，对甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韦及奥塞米韦也是利用计算机辅助设计成功开发的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴发，WHO一再警告流感的大流行。据报道奥塞米韦在临床上对禽流感患者有效，与禽流感病毒接触过的人只要在48h内服用奥塞米韦，可不出现禽流感症状。发达国家都在增加奥塞米韦的库存，英国及法国均订购了供1500万人份使用的药量，美国也订购了供230万人份使用的药量。
3.2 金刚烷胺的耐药及耐药机制［42］体内、外流感甲型病毒对金刚烷胺均易产生耐药，耐药与编码M2蛋白基因的单个核苷酸突变有关，与抗性有关的突变主要发生在位于跨膜域α螺旋区的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突变最常见，该区域为金刚烷胺类药物作用靶点。突变株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，约30%的成人及儿童在治疗的d5～7天可分离耐药株，耐药株对扎那米韦、奥塞米韦及利巴韦林仍敏感。
3.3 扎那米韦及奥塞米韦的耐药及耐药机制［43，44］神经氨酸酶广泛存在动物及微生物中，是一种苷水解酶，可将细胞表面以苷键连接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和传播中发挥重要作用。流感病毒神经氨酸酶是病毒复制的关键酶，破坏细胞表面病毒血凝素(HA)受体，协助子代毒粒由感染细胞表面释放，防止毒粒聚集，促使毒粒通过呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜扩散。体外及临床均发现病毒神经氨酸酶的耐药变异毒株(表5)，扎那米韦治疗的正常患者未分离到耐药株。奥塞米韦治疗患者，1%成人患者及5%儿童患者可分离到耐药株，儿童患者易产生耐药突变，用药d4即可分离到耐药株。耐药变异毒株的复制能力下降，对小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韦及传染性均较野株弱，其临床意义不明。耐药取代特征与病毒型有关。对His 274Tyr分子耐药机制研究，发现His 274Tyr及His 274Phe变株NA对奥塞米韦敏感性降低是因取代氨基酸的侧链大，影响Glu276的再定位(奥塞米韦结合需Glu276再定位reorientation)。 如以侧链较小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，则对奥塞米韦敏感性增加或不改变，但对扎那米韦敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His 274Tyr取代，不影响对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。说明274位氨基酸侧链的体积影响流感N1 NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性，但不影响N2 NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。
表5 （略）
4 抗疱疹病毒(HSV)药
4.1 抗疱疹病毒药的作用靶点临床应用的抗疱疹病毒药有近20个品种，绝大部分为核苷或核苷酸衍生物，作用靶点为HSV编码的DNA聚合酶(DNAP)，作为酶天然底物的竞争性抑制剂，抑制酶活性，阻碍病毒DNA合成，并终止病毒DNA链的延长。它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HSV DNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，与HSV编码的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)有关。
4.2 阿昔洛韦(ACV)的耐药及耐药机制［45］阿昔洛韦(aciclovir，ACV)于20世纪80年代初上市，由于其高效低毒，被誉为抗病毒药物发展史的里程碑，直到目前阿昔洛韦仍为抗单纯疱疹病毒首选药物。ACV是一开环核苷，其活性化合物为阿昔洛韦三磷酸。阿昔洛韦第一步磷酸化依赖单纯疱疹病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，该酶只存在于单纯疱疹病毒感染的细胞内，正常细胞内无此酶。因此只有在感染的细胞内阿昔洛韦才能进行关键的第一步磷酸化，生成阿昔洛韦一磷酸，以后在细胞核苷酸激酶的催化下，相继生成阿昔洛韦二磷酸及阿昔洛韦三磷酸，后者发挥抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者发生ACV耐药突变很少(
5 如何预防耐药突变
(1)患者用药的依从性 患者用药依从性对预防耐药突变非常重要，防止不规则用药或任意中断用药。British Columbia Center观察1200例HIV患者耐药发展情况，发现服药依从性是是否产生耐药的最强因素。(2)采取最佳联合用药方案及剂量，以降低或延缓发生耐药。(3)治疗前了解感染毒株对药物敏感性。(4)用药早期，监测病毒载量，观察患者对治疗反应，及时调整治疗方案。
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关键词：生物制药；抗病毒药物；领域
目前，在当前的社会发展过程中，抗病毒药物已经广泛的应用到人们的生活当中，而且还延伸到了其他的领域，从而推动了我国生物制药行业的发展。
一、第一个上市的抗病毒药――金刚烷胺
金刚烷胺是在1959年第一个上市的抗病毒药物，这种药物具有多巴胺抗病毒的作用，而且也可以预防和治疗对病毒性疾病引起的神经，有效的扼制了亚甲型流感病毒的传播和感染。这种药物的作用机制主要是对流感病毒在人体中的穿入进行阻止，然后将药物和带有病毒的血细胞相互结合，从而抑制病毒的感染和传播，使其到达到预防和治疗疾病。但是这种，药物在施工过程中，我们逐渐的发现其中存在着一些问题，严重的影响了人们的身体健康，比如在施工过程中，神经中枢会出现一些不良的反应，给人们的正常生活带来一定的影响。由于该药品可透过血脑屏障，因此在孕妇以及耐受性较低的人群在对其进行施工的时候一定要慎用。
二、利巴韦林
利巴韦林在1986年上市于美国，当时只用于治疗婴幼儿合胞病毒感染。在长期的实践中，人们也逐渐认可了这种药物，并且在1998年7月向全球推广，并且取得不错的效果。它主要是通过和α-2b干扰素重组的方法，来对丙型肝炎进行治疗。目前该药物在临床时的时候，主要用于呼吸道融合病毒性细支气管炎的治疗。
三、吗啉胍
该药物的主要作用抑制病毒基因组核酸的生长繁殖，对病毒的DNA进行一定的控制，从而抑制病毒的生产过程中DNA的聚合过程。目前在我国抗病的药物的生产上，这种药物的产量位居榜首，占我国总抗病毒药物总产量的80%。但是，这种药物在制造和使用过程，人们逐渐的发现其中存在的问题，因此在许多发达国家已经开始停止了该药物的生产。
四、阿昔洛韦
该药物在1981年首次上市，主要用于在抑制抑制疱疹病毒DNAP，从而对病毒的DNA结构链起到控制的作用，适用于对中疱疹性疾病。而且该药物在使用的时候，对病毒的DNA链起到良好的抑制作用，阻碍了病毒DNA链的延伸，这也使得病毒部分正常的复杂，因此对人体的危害较小，具有一定的选择性。这种抗病毒药物，现在市场上已经到了人们的广泛应用，而且，在对单纯疱疹或带状疱疹症状可以进行根除。
五、最新开发的抗病毒药物
1.帕拉米韦
1999年该药物在美国上市，可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，抑制流感病毒A和B的复制。具有喷雾剂、雾化剂、干粉气溶剂等剂型，口服无效。适用于流感出现不到2日的成年人和12岁以上的青少年，且越早使用越好。
2、RWJ一270201
这种药物的活性与扎那米韦、oseltamivir相似或更强，体外研究显示对流感病毒有极高的选择性，2001年在北美和欧洲开始了用于治疗流感的Ⅲ期临床研究，诣在验证该药每日1次口服疗法的安全性和有效性。
3、BMS-232632
BMS-232632是新型的蛋白酶抑制剂。其I期临床实验证明，其抗HIV活性比临床应用的 种蛋白酶抑制剂强，生物利用度良好，对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。
4、SJ-3366
它是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂，与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用，抗HIV 感染的机制有多种，为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。
六、其他抗病毒药物
1更昔洛韦
更昔洛韦在1988年被批准上市，主要是用于抑制巨细胞病毒DNA链的合成和复制，和ACV的相似，但是治疗效果比AVC的强出50倍。这种药物由于有着骨髓毒性，口服吸收效果较差，因此都是以注册剂的形式进行使用，而且这种药物只限于对免疫功能受到严重破坏的人使用。
2泛昔洛韦
英国史克必成公司研制开发的一开环核苷类抗疱疹病毒药，系喷昔洛专构前药，口服后在肠道水解成喷昔洛韦。抗疱疹病毒谱类似ACV。且抗病毒活性持续时间长，血药浓度高，口服15分钟即可达到血药峰浓度。1994年底被FDA批准在美国首先上市，用于治疗急性带状疱疹，另外已证实FCV是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药，后又追加治疗生殖器疱疹，由于较好的生物利用度及较长的作用时间，FCV将成为ACV的竞争产品。
3伐昔洛韦
它是ACV的前药，1995年1月上市，同年6月获FDA批准，用于治疗带状疱疹，1995年11月在英国首先获准用于生殖器疱疹，追加适应证包括皮肤粘膜的单纯疱疹病毒（HSV）感染。生物利用度比ACV好3―5倍，因此口服VCV只需一日2或3次，比口服ACV一日5次要少，能提高病人的顺从性，且二者疗效相同。不同的是VCV在减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛（zAP）比ACV更明显，故VCV已成功地取代ACV成为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药物。常见不良反应为恶心、头痛、呕吐、腹泻、便秘、眩晕及食欲不振等，VCV不适用于免疫受损及肝肾损伤的病人。
4喷昔洛韦
新为单磷酸化合物，故有选择性，毒性小。1999年底本品在国外的专利全部期满。本品的用药指征近年有较大变化，突出的是可大剂量口服治疗带状疱疹（400--800mg，一日5次），早期用药可根除单纯疱疹或带状疱疹的复发。特别对有免疫缺损患者，长期（3―4年）连续用药可防止反复感染，患乾可耐受治疗，但肾衰病人和孕妇慎用。
5齐多夫定
是1987年上市的第1个抗HIV逆转录酶抑制剂。中国商品名为立妥威，该品种单独用药易产生耐药性，毒副作用较大，是抗HIV新药研究的基准药物及联合治疗的主要药物之一，1997年销售额为5.8亿美元。
6拉米夫定
是1995年上市的氧硫杂环戊烷核苷物，其抗HIV活性高于AZT，毒剐作用也较1996年的销售额为3.19亿美元，19974.75亿美元。3TC和AZT的复方制剂Comb于1997年9月获FDA批准上市，预计至年销售额可达6.0亿美元。
为1991―1994年相继上市的3个抗逆转录酶抑制剂。去羟肌苷和司他夫定1995―1996年在欧盟获准上市，作为一线药物，也可用于儿童AIDS患者的治疗，与酶抑制剂联用有很好的抗病毒疗效，1997销售额为1.6亿美元。
七、结束语
由于抗病毒药物的研发在我国的生物制药领域中起步比较晚，因此在我国的临床研究过程总，对抗病毒药物的使用和制造方面存在着一定的问题，这就使得我国的生态制药工业发展的十分的缓慢。近几年，各种病毒性疾病在全球蔓延的速度非常快，这就使得治疗药物的需求量越来越大，这也不仅给我国生物制药行业的发展带来宽广的发展前景，还给我国在声音制药行业带来了巨大的挑战，因此我们还要在对抗病毒药物进行研发，并且对传统的药物生产技术进行一定程度的改进，从而促进我国制药工业的发展。
参考文献
[关键词] 经皮无水酒精注射 恩替卡韦 原发性肝癌 预后
[中图分类号] R735.7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）02（c）-045-02
Clinical study of PEI with Antiviral treatment for primary liver cancer with HBV-DNA positive
WANG Dongsheng, WANG Chenggang, LU Ying, LIU Ming, LIU Haiyang
(Department of Intervention,Coal General Hospital, Beijing City,Beijng100028, China)
[Abstract] Objective: To study the therapeutic efficacy of PEI with Entecavir for the patients with primary liver cancer with HBV-DNA positive. Methods: 60 patients were devided into the treamtment group and the control group, they were treated by PEI. The treamtment group was treated by Entecavir. The control group was treamted by general remedy. Results: Three months later, the complete necrosis rate and recurrence rate were significantly difference in the treamtment group compared with the control group（P
[Key words] Percutaneous ethanol injection; Entecavir; Primary liver cancer; Prognosis
原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，每年约有60万人死于该病[1]。目前，局部消融治疗已成为原发性肝癌常用治疗手段。经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）是直接将无水酒精注入肿瘤内，使肿瘤细胞变性坏死、肿瘤周围血管完全闭塞，进而导致肿瘤组织缺血坏死的一项技术。然而，在我国原发性肝癌患者多合并病毒性肝炎及肝炎后肝硬化。目前研究表明，HBV-DNA水平与肝细胞癌的发展水平相关[2]。因此在HBV-DNA阳性原发性肝癌患者行PEI治疗同时，联合应用抗乙肝病毒药物治疗对患者预后具有重要意义。恩替卡韦作为新一代核苷类抗病毒药物，在临床抗病毒治疗中应用广泛。我科2009年1月~2010年5月应用PEI联合恩替卡韦治疗HBV-DNA阳性原发性肝癌患者，取得良好临床疗效，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
HBV-DNA阳性原发性肝癌患者60例，随机分为治疗组、对照组，每组各30例。治疗组中，男20例，女10例。年龄36~72岁，平均年龄（58.73±11.38）岁；对照组中，男22例，女8例，年龄37~74岁，平均年龄（61.37±12.56）岁。治疗组中，肝功能A级7例，B级23例；对照组中，肝功能A级9例，B级21例。所有病例均经AFP、腹部CT或磁共振等确定诊断。HBV-DNA含量均≥104 copy/ml。两组患者在肝功能、年龄、性别等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 一般治疗对照组：给予肌苷、维生素B、C及甘利欣等常规保肝药物治疗。治疗组：在对照组常规保肝药物治疗基础上，加用恩替卡韦0.5 mg口服，1次/d，疗程30周。
1.2.2PEI治疗在CT定位下，穿刺针经皮穿刺至肿瘤内，调整针尖位置至最佳处，回抽无血液及胆汁后，经穿刺针缓慢注入无水酒精。采用多点注射方法。按肿瘤体积大小计算酒精用量。每周注射1次，4次为1疗程。
1.2.3疗效判断治疗后3个月，行增强CT检查。病灶完全坏死：病灶表现低密度、无强化。病灶部分坏死：增强CT检查示病灶有部分强化。
1.3 统计学方法
应用SPSS13.0统计软件分析。计数资料应用χ2 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
PEI治疗结束3个月后，对照组病灶完全坏死率、1年生存率均明显低于治疗组（P＜0.05）。对照组肿瘤复发率明显高于治疗组（P＜0.05）。治疗组中有27例HBV-DNA转阴，转阴率为90%，对照组中有1例转阴，转阴率为3.33%，两组比较差异有统计学意义（P=0.000）。见表1。
表1两组患者临床疗效比较[n(%)]
Tab.1Comparison of curative efficacy between two groups[n(%)]
a指组间比较采用Fisher确切概率法
3 讨论
目前，PEI治疗是原发性肝癌常用治疗手段。因无水酒精注入肿瘤内后，能使肿瘤细胞脱水和蛋白质变性，使肿瘤组织凝固坏死并使其周围血管完全闭塞，最终导致肿瘤组织坏死、形成纤维化。由于该方法具有安全、费用低、容易操作等优点，在临床中应用广泛。然而，在我国原发性肝癌患者多合并乙型病毒性肝炎，在乙型肝炎病毒复制、整合及病毒蛋白表达过程中，可激活原癌基因、失活抑癌基因、影响机体DNA的修复，最终可导致肝癌的发生[3]。同时研究表明，HBV-DNA水平与肝细胞癌的发展水平相关[2]。因此在HBV-DNA阳性原发性肝癌患者行PEI治疗同时，联合应用抗乙肝病毒药物治疗对患者预后具有重要意义。
恩替卡韦作为新一代核苷类抗病毒药物，能快速、强效的抑制HBV的复制[4]，并且耐药率低[5]。本研究显示，治疗组30例患者在应用恩替卡韦后，27例HBV-DNA转阴，转阴率为90%，明显高于对照组，提示恩替卡韦能有效的抑制患者血清HBV-DNA水平，临床疗效肯定，与有关研究结果一致[6]。同时因恩替卡韦能快速抑制病毒复制、减轻肝细胞炎症，使肝细胞得到再生及修复[7]，可减轻PEI导致的肝损害。
本组资料显示，PEI治疗结束3个月后，对照组病灶完全坏死率明显低于治疗组，提示PEI联合应用恩替卡韦疗效明显优于单用PEI治疗。而治疗组肿瘤复发率明显低于对照组，可能与恩替卡韦能快速抑制病毒复制、降低HBV-DNA水平，进而抑制了HBV-DNA启动肝细胞癌基因的表达[8]有关。由于肿瘤复发是影响患者存活率的重要因素，而治疗组患者肿瘤复发率明显低于对照组，因此治疗组1年生存率明显高于对照组（χ2=4.571,P=0.033）。
本研究显示，恩替卡韦能有效抑制乙肝病毒复制、降低肝癌发生的风险。PEI联合恩替卡韦治疗HBV-DNA阳性原发性肝癌患者，临床疗效良好，能有效改善原发性肝癌患者PEI治疗后的生活质量及预后。
[参考文献]
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庄辉 北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心教授、博士生导师，中国工程院院士，中华医学会理事，中华医学会肝病学分会名誉主任委员，《中国病毒病杂志》《中国病原生物学杂志》和《中国预防医学杂志》主编。
母婴传播是乙肝病毒（HBV）的重要传播途径之一。乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性母亲生育的新生儿，出生后接受乙肝免疫球蛋白 （HBIG） 和乙肝疫苗联合免疫，母婴传播阻断失败率为5%～10%。在@些阻断失败的婴儿中，绝大多数是由于其母亲分娩时血清HBV DNA水平高。因此，各国乙肝防治指南或共识均建议：血清HBV DNA水平高的免疫耐受期（就是通常所说的乙肝病毒携带者，主要表现为肝功能正常、HBV DNA含量高，肝脏B超正常）孕妇，应在孕晚期使用抗病毒药物预防母婴传播，新生儿出生后应用乙肝免疫球蛋白加乙肝疫苗联合免疫。
1.抗病毒指标：HBV DNA>2×106
血清HBV DNA水平是判断是否需要抗病毒治疗的重要指标。目前，孕妇应用抗病毒药物预防乙肝病毒母婴传播，各国建议的血清HBV DNA阈值均在106 IU/ml（国际单位/毫升）以上。我国指南将此阈值定为2×106 IU/ml。
孕妇血清HBV DNA
2.用药时间：孕晚期
国内外多数研究表明，在妊娠晚期应用抗病毒药物预防乙肝病毒母婴传播的效果，与妊娠早期和中期没有差异。因此，各国乙型肝炎防治指南或共识均建议，于孕晚期（孕28～32周开始，我国指南建议孕24～28周开始）应用抗病毒药物预防母婴传播。
3.停药时间：分娩后
各国乙肝防治指南或共识，大多建议服用抗病毒药物预防乙肝病毒母婴传播的女性可在产后停药。如：中国、美国和欧洲指南均建议在分娩后或产后3个月内停药；亚太指南建议在分娩时或产后4～12周停药；英国指南建议在产后4～12个月停药。为了提高母乳喂养率，我国指南建议孕妇于分娩后停用抗病毒药物。
Tips：有专家认为，应延迟至产后1个月停用抗病毒药物。理由是：分娩后母亲体内激素水平恢复正常及子宫内膜的修复需要1个月左右；新生儿出生后虽然进行了联合免疫接种，但主动免疫产生抗体的时间是1个月以后。但实际上，上述两点不是产后延长抗病毒药物的理由。首先，抗病毒药物对母亲体内激素水平恢复正常和子宫内膜修复无作用；其次，婴儿已出生，母亲继续服用抗病毒药物对预防母婴传播不起作用；第三，新生儿已接受乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，虽然出生半月内尚未产生主动免疫抗体，但因已注射乙肝免疫球蛋白，已有被动抗体，可预防乙肝病毒感染。
4.药物选择：替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定
预防乙肝病毒母婴传播，孕期抗病毒药物的选择，各国乙肝防治指南或共识的建议类似，我国指南建议的抗病毒药物选择顺序是：替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定。
替诺福韦酯为首选药物，其抗病毒力强，耐药发生率低，价格便宜（2016年5月20日后各地已陆续降价），在阻断乙肝病毒母婴传播中有较多的研究数据。
自干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、利巴韦林等抗病毒药应用于临床以来，已成为人类征战乙肝、丙肝的有力武器。有效地抑制了患者体内的乙肝或丙肝病毒，减缓了肝硬化进程，使肝癌发生率下降，提高了患者的生存、生活质量。
然而，在现实生活中，我们看到，有些肝炎患者用了抗病毒药后，并没有出现想象中的奇迹，有的甚至还引发某些副作用。
那么，如何让抗病毒药发挥最佳疗效呢?一句话，抓住战机，该出手时就出手。
一看氨基转移酶(转氨酶)活性的高低。对无症状乙肝病毒携带者，不管是“大三阳”“小三阳”，还是一个“阳”、两个“阳”，也不管乙肝病毒脱氧核糖核酸是阴性、阳性还是定量多么高，只要肝功能正常，不要盲目给予抗乙肝病毒药。如果无症状乙肝病毒携带者出现了肝区隐痛、食欲下降、乏力不适等症状，若检查氨基转移酶不高，也不能急于给抗病毒药。当患者血中乙肝病毒脱氧核糖核酸阳性，肝功能检查提示丙氨酸氨基转移酶超过正常值上限的2，5倍，应及时用抗病毒药。对有“大三阳”或“小三阳”的轻度慢性乙肝患者，经检查氨基转移酶不超过正常上限2，5倍，活性一直不是很高；进行肝穿刺病理学检查只有轻微炎症，炎症活动度1级以下，纤维化程度0－1期，患者体内可能存在“免疫耐受”问题，若应用抗病毒药，由于应答率很低，效果也不理想。
二要选择合适的药物。慢性乙肝患者持续的高水平的乙肝病毒复制，是发展成为肝硬化和肝癌的高危因素，而有效的抗病毒治疗可减少肝硬化和肝癌的发生率。选用何种抗病毒药物，应根据患者的年龄、病情轻重、是否合并有肝硬化、病毒载量及有无变异、是否应用过抗病毒治疗、是否合并其他疾病以及患者的意愿等情况来综合判断。一般来讲，首选核苷类抗病毒药物，如拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯(贺维力)、恩替卡韦、替比夫定，用药至少需要1年以上，以减少疾病反弹的机会。重型肝炎患者服用拉米夫定，可干扰逆转录酶的活性而有效地抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸复制，降低血清及肝组织内的病毒载量，并能改善肝组织的炎症坏死程度。大部分患者对其耐受性较好，其主要缺点是容易导致耐药。阿德福韦酯能抑制病毒复制，可有效降低病毒载量，特别是对于拉米夫定耐药的患者仍然有效。因此可用于拉米夫定治疗后发生病毒变异的病例，也可以用于中、重度肝功能不全和肝硬化失代偿期的患者。常用剂量是安全的，应用大剂量可能出现肾毒性。恩替卡韦是一种环戊基鸟苷类似物，是乙肝病毒脱氧核糖核酸聚合酶的有效抑制剂，可抑制病毒复制的启动和延长步骤，发挥作用较快，作用更强，对拉米夫定耐药的病毒株也有明显的抗病毒作用。对e抗原阳性、无肝硬化失代偿、年纪轻、病毒载量低的患者，可使用干扰素进行治疗，疗程至少6个月。如果患者病毒载量偏高、有干扰素的禁忌证、用干扰素治疗无效或肌注后出现高热不能耐受者，可选用拉米夫定或阿德福韦酯。对于急性乙肝伴有骨髓抑制或糖尿病的患者，不要给予抗病毒治疗。重型肝炎患者，不能用干扰素治疗，以免加重肝细胞坏死。
三是急性丙肝要及时给予抗病毒药。急性丙肝(HCV)感染的慢性化发生率高达50％～85％，进展为肝癌的平均时间为20年左右，较乙肝病毒(HBV)感染后发展为肝癌的平均时间短。因此，一旦确诊为急性丙肝，就要及时给予抗病毒药物治疗，在医生指导下应用长效干扰素和利巴韦林，足量、足疗程给药，不要轻易停药，方可避免造成病情波动和加重。
临床实践表明，给肝炎患者应用抗病毒药，只要能抓住有利时机，合理选择好药物，就会提高疗效，使众多患者摆脱肝炎疾病的痛苦。
【摘要】目的：观察艾滋病免费抗病毒治疗的临床疗效。方法：对17例艾滋病患者使用免费抗病毒治疗，适时检测血常规、肝、肾功能、血糖、血脂、胸透、CD4细胞、病毒载量等，定期随访观察临床疗效，药物副作用。结果：死亡3例，停药1例，13例临床症状均不同改善，CD4细胞上升，病毒载量下降，生活、生存质量明显提高。结论：高效联合抗病毒治疗对艾滋病患者有确切疗效，积极治疗机会性感染，确保病人95%以上的依从性是治疗成功的关键。
【关键词】艾滋病；抗病毒治疗
【中图分类号】R424【文献标识码】B【文章编号】1005-0515（2011）09-0162-01
1 资料与方法
1.1 资料来源： 襄阳市襄州区疾病预防控制中心艾滋病治疗档案和中国疾病预防控制中心艾滋病治疗信息库数据。
2004年7月～2010年12月收治艾滋病患者17例，男9例，女8例；年龄最大的59岁,最小的15岁；传播途径：异性性传播7例，受血传播7例，献血传播3例。
1.2 治疗方法： 治疗入选对象CD4细胞常规检测（1年2次）低于200U/L的感染者或低于350U/L并有严重机会性感染者。治疗前至少对患者进行3次依从性教育，并做相关心里支持。AZT+3TC+EFV 3例，D4T+3TC+NVP 5 例，AZT+3TC+NVP 3 例，D4T+3TC+EFV 1 例。
2 结果
2.1抗病毒治疗基本情况：入组治疗17例中，男9例，占治疗人数52.94%；女8例，占治疗人数47.06%；年龄最小的15岁，最大的59岁。17例经抗病毒治疗，目前在治病人13例，死亡3例，因依从性不好停药1例。13例在治病人中6例抗病毒治疗已达5年以上，3例3年以上，3例1年以上，1例未达半年；病人服药依从性好，未出现抗病毒药物漏服现象；经治疗后，其临床相关症状均有不同程度的改善，机会性感染减少，劳动力恢复，无严重并发症发生。3例死亡病人中，2例发现时症状较重，服用到抗病毒药物已迟，没有达到治疗效果，另外1例服药依从性不好，未及时、足量服用抗病毒药物。
2.2CD4变化情况： 在治13例患者中12例CD4上升，1例持平。
2.3病毒载量检测情况： 在治13例患者中11例病毒载量1000拷贝/ml，1例治疗未达半年，未做病毒载量。
3 结果
艾滋病既获得性免疫缺陷综合症（AIDS）, 是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起，导致被感染者免疫功能部分或完全丧失，CD+ 4细胞数量减少，继而发生机会性感染、肿瘤等疾病最终死亡［1］。
抗病毒治疗在遏制艾滋病病毒（HIV）感染的流行、延长病人的生存时间等方面发挥了重要作用。为提高患者服药的依从性，本研究按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》［1］的要求，对符合抗病毒治疗条件的患者开展深入细致的服药前依从性教育，积极治疗机会性感染，让他们了解有关抗病毒治疗和艾滋病的基础知识，告知他们在服用各种抗病毒药物过程中可能出现的毒副反应，治疗中如果出现问题应如何与医务人员联系［2］。17例患者中12例按照抗病毒治疗规范能及时、联合、足量服药，服药依从性好，未出现抗病毒药物漏服现象，CD4+细胞上升，1 例CD+细胞持平。在治13例患者中11例病毒载量1000拷贝/ml，1例治疗未达半年，未做病毒载量［2］。
终止治疗原因分析，4例终止治疗的病例，3例因严重的机会性感染死亡，1例因依从性不好而终止治疗。造成依从性不好的主要原因是患者生活较困难，文化程度低。要提高抗病毒治疗的依从性，建议首先要让病人的基本生活有保障，其次对病人的管理措施也需加强［2］。
HAART治疗虽不能根除体内的HIV，但可使被HIV破坏的免疫功能获得恢复或部分恢复，使艾滋病人长期存活［3］。本研究在治病人有6 例达到5年以上、3 例2年以上，3 例1年以上。
因此强调抗逆转录病毒治疗（HAART）需长期坚持的治疗过程，患者的依从性对于治疗效果具有决定性作用，良好的依从性可减少病毒耐药的出现，抗病毒作用更具有持久性，从而达到更好的疗效；加强患者服药依从性健康教育，按要求，足量、规范服用抗病毒药物是保障治疗效果的关键［4］。
总之，艾滋病抗病毒治疗对艾滋病患者有确切疗效，积极治疗机会性感染和病人良好的依从性是治疗成功的关键。科学规范的服药督导管理是保证患者长久保持良好依从性的可行方法。
参考文献
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【关键词】 艾滋病； 母婴阻断； HIV-DNA
艾滋病母婴传播可发生在妊娠、分娩或哺乳过程中，HIV阳性孕妇约有15%～50%会发生母婴传播，且大约90%的儿童艾滋病感染来源于母婴传播［1］。因此，对HIV阳性孕妇进行产前、产时、产后母婴阻断是儿童预防艾滋病感染的主要途径。笔者所在医院对2007年4月-2011年3月艾滋病病毒感染的孕妇47例，产前、产后进行母婴阻断，临床效果良好，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择笔者所在医院2007年4月-2011年3月HIV阳性孕妇47例，年龄22～31岁，平均（25.62±1.34）岁；孕周36～40周；初产妇35例，经产妇12例；剖宫产14例，阴道产33例；47例全部为性传播。入院行常规检查，无其它疾病感染。
1.2 方法 HIV阳性孕妇采用抗病毒药物，齐多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）＋奈韦拉平（NVP）/施多宁（EFV）治疗。服用抗病毒药物前，对HIV阳性孕妇进行CD4细胞检测，当CD4< 250个/mm3时，选用齐多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋奈韦拉平（NVP）；CD4≥250个/mm3时，选用齐多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋施多宁（EFV）。自孕14周开始服用，口服AZT 300 mg, 2次/d, 3TC 300 mg，1次/d，NVP 200 mg，1次/d，EFV 600 mg，1次/d，连续服药至分娩后42 d，所有新生儿出生后一次性服用NVP 2 mg/kg，最大剂量为6 mg，服用AZT,每次服用4 mg/kg，2次/d，孕妇产前用药满4周，新生儿服用1周AZT；产前用药不足4周，新生儿服用4周AZT。所有婴儿出生后2个月进行HIV-DNA的PCR检测，检测为阳性则3个月后再检测一次。所有婴儿12个月、18个月进行复检HIV抗体。出生后实行人工喂养，定期查体、随访并进行预防接种。
2 结果
47例孕妇均坚持服用抗病毒药物，38例出现轻微胃肠道反应，6例出现贫血，2例出现肝肾功能损伤，1例出现药物过敏。新生儿采取阴道产及剖宫产两种分娩方式，全部顺利出生，均未早产，无身体畸形。出生后2个月进行HIV-DNA的PCR检测，1例为阳性，其余全部为阴性。阳性新生儿3个月再进行HIV-DNA的PCR检测时为阳性，阻断失败，阻断成功率为97.87%。
3 讨论
艾滋病母婴传播主要有三种途径，即宫内传播、分娩过程中传播和产后传播。针对母婴传播的这三种途径，尽可能的进行母婴阻断，在无干预措施下,母婴传播率约为30 %～50 %。通过采取干预措施，传播率可以降低到百分之几［2］。首先，孕期服用抗病毒药物治疗，是防止宫内母婴传播的阻断措施。据研究资料显示，25%～38 %的HIV垂直传播为子宫内传播所致 ［1］。宫内传播是病毒通过胎盘进入胎儿循环。孕妇在孕期就要服用抗病毒药物进行母婴阻断，AZT作为一种链终止物抑制病毒逆转录酶，是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病病毒药物，对预防母婴传播有较强作用［3］。再配合拉米夫定（3TC）＋奈韦拉平（NVP）/施多宁（EFV）治疗，能有效防止艾滋病母婴传播，服用抗病毒药物对身体会有不良反应，但对生活影响较小。本研究47例HIV阳性孕妇在服用抗病毒药物过程中，定期监测血常规、肝肾功能等。38例出现轻微胃肠道反应，6例出现贫血，2例出现肝肾功能损伤，1例出现药物过敏。
分娩过程中的传播是胎儿与含有病毒的血液及宫颈阴道分泌物接触造成的。阴道分娩产道容易受损，从而极易导致产道污染，在阴道分娩过程中应尽量避免会阴侧切、人工破膜、使用胎头吸引器或产钳助产、宫内胎儿头皮监测等产科损伤性操作，其可能增加艾滋病母婴传播风险。尽量缩短产程，避免强宫缩，缩短胎膜早破时间。选择性剖宫产同样能够降低母婴传播的危险。本研究47例HIV阳性孕妇剖宫产14例，阴道产33例。从临床观察看，剖宫产不是降低婴儿的传播几率的主要因素，而抗病毒药物具有阻断作用。两种分娩方式比较无明显差异。
产后通过实行人工喂养降低婴儿感染HIV的可能性，母乳喂养使HIV感染婴儿几率增加，1/3～1/2的HIV母婴传播来自于母乳喂养。据研究表明［4］，在坦桑尼亚，出生后未感染HIV的新生儿，随着哺乳时间的增长，其感染HIV的危险性也跟着增大。哺乳2年后，感染率骤然上升到17.9%。可见哺乳会影响到婴儿HIV的感染。因此，HIV为阳性的产妇，产后一定要杜绝母乳喂养及混合喂养，选择合适的人工奶粉或配方奶粉实行人工喂养，有利于降低新生儿感染HIV的可能性［5］。
本研究对47例HIV阳性孕妇产前、产时、产后进行母婴阻断，1例阻断失败，阻断成功率为97.87%。总之，采取综合及规范的母婴阻断措施，能有效地降低新生儿艾滋病的发生。
参 考 文 献
［1］ 王临.预防艾滋病母婴传播 ［M］.北京：人民卫生出版社,2006:2-3，19.
［2］ 杨梅，牟鸿江，赵鸿. 175 例孕产妇预防艾滋病母婴传播干预措施分析［J］.贵州医药,2011,35（2）:162-163.
慢性乙型肝炎(简称乙肝)是人体感染乙肝病毒后所导致的一种严重的进展性疾病。目前国内外均认为乙肝治疗的关键是进行抗病毒治疗。然而，在乙肝患者进行抗病毒治疗的过程中(包括使用核苷类似物以及干扰素类药物进行的治疗)，只要某种药物使用的时间稍长就容易使乙肝病毒产生耐药性。长期以来，乙肝病毒的耐药性一直是乙肝治疗中令人担忧的问题。
乙肝病毒是一种变异性很强的病毒，它在进行逆转录复制的过程中，因为其中的核糖核酸聚合酶和逆转录酶缺乏校正的功能，所以可使该病毒在这一过程中发生一个或多个核苷酸的变异。乙肝病毒的这种变异可以是在慢性持续性感染过程中的自然变异：也可以是因为受到人体免疫应答和疫苗接种的影响，在人体免疫力的作用下发生的变异；也可以是受到各种抗病毒药物的抵抗和诱导而发生的变异。临床实践证实，乙肝病毒产生耐药的后果是相当严重的。那么，这个严重的后果是如何产生的呢?
乙肝病毒是一种高复制病毒，它是以不断自我复制的方式进行繁殖的。如果复制后的病毒和原来一模一样，那么乙肝病毒将保持原来的性状，在复制的过程中若乙肝病毒脱氧核糖核酸的排列方式出现了错误或变化，该病毒的性状就会与原来不同。这种性状与原乙肝病毒不同的病毒叫做病毒变异株。当乙肝病毒发生变异后，原本在乙肝治疗中有效的抗病毒药物就会变得疗效不佳，甚至完全失效。其原因就是乙肝病毒通过变异产生了对原治疗药物的耐药性。
乙肝病毒对抗病毒药物所产生的耐药可分为表型耐药和基因耐药。表型耐药是指乙肝患者在使用抗病毒药物进行治疗时，其体内的乙肝病毒水平有所上升。一般可通过测定乙肝患者体内的抗病毒药物浓度(IC50)来判断其是否对抗病毒药物发生了表型耐药。乙肝患者的IC50水平升高说明其对抗病毒药物的敏感性已经下降或其耐药程度有所提高。这时只有增加用药的剂量才能抑制变异的病毒进行复制。基因型耐药是指乙肝患者体内的病毒聚合酶的基因发生了突变，形成了新的病毒基因序列。一般可通过测定乙肝患者的DNA基因序列或通过基因芯片技术来判断其是否对抗病毒药物产生了基因型耐药。乙肝病毒发生变异后其生物学特性会有所改变，这会给慢性乙肝的防治带来一系列的问题。通常，乙肝病毒产生耐药性后可能会出现如下几种情况：①乙肝患者的病毒载量升高，但肝功能正常。此种情况―般出现在乙肝病毒发生变异的早期；②乙肝患者的病毒载量升高，而且肝功能出现了异常，大多数乙肝患者在病情开始反弹后的1～4个月时还会出现转氨酶升高的情况；③个别乙肝患者的病情会急剧恶化，甚至可导致肝功能失代偿。出现肝功能失代偿的患者多半是肝脏基础较差或是晚期的肝病患者。乙肝患者体内的病毒产生耐药后，如果得不到其他有效药物的及时对抗和抑制，该病毒就会在患者的体内大量地复制，并使其病情出现反弹。在这种情况下，患者即使使用了新的抗病毒药物甚至加大了用药的剂量，也不会取得太好的疗效，同时还会增加患者后续治疗的难度。此外，乙肝病毒发生变异后，还有可能使乙肝疫苗的保护作用丧失。这样一来，携带此类病毒的乙肝患者就会给周围人的健康带来威胁。
临床实践证实，由于拉米夫定的诱导使乙肝患者体内的病毒发生YMDD变异的人数会随着患者服药时间的延长而不断增加。此类患者在服用拉米夫定的第一年、第2年、第3年和第4年产生耐药性的几率分别为14％、38％、49％和66％。当乙肝病毒中的变异株成为优势株时，该病毒就可能产生耐药性，并可在患者的体内重新活跃和复制，从而可导致其病毒载量的升高。乙肝e抗原呈阻性的病人在应用阿德福韦酯进行治疗的第1年、第2年和第3年后，产生耐药性的几率分别为0、1.6％和3.1％。乙肝e抗原呈阴性的病人在应用阿德福韦酯进行治疗的第1年、第2年和第3年，产生耐药性的几率分别为0、3.0％和5.9％～11％。所有因使用拉夫米定而产生的乙肝病毒耐药株对阿德福韦酯均敏感，因使用阿德福韦酯所产生的乙肝病毒耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的乙肝病毒耐药株。恩替卡韦是目前公认的抑制乙肝病毒效果好且速度快的核苷类似物。在患病初期使用核苷类似物进行治疗的乙肝患者和使用拉米夫定治疗失败的乙肝患者，在第1年产生耐药性的几率分别为0和1％。使用拉米夫定难以奏效的乙肝患者在使用恩替卡韦以后。在第2年和第3年产生耐药性的几率分别为10％和25％。
那么，在治疗乙肝的过程中应怎样防止患者体内的乙肝病毒产生耐药性并使其获得满意的疗效呢?首先，要选用合适的药物把乙肝病毒的复制速度降到最低的限度；其次，可以选择具有高耐药基因屏障的药物；最后，在用药期间应定期监测患者体内病毒的耐药情况、乙肝病毒DNA和肝功能。一旦患者体内的乙肝病毒产生了耐药性，就要根据各种药物的交叉耐药情况为其调整用药方案。目前，乙肝患者使用所有的口服核苷类似物进行治疗时均可出现耐药性。医生可通过检测乙肝患者在经过24周的治疗后其体内的乙肝病毒DNA载量来预测其体内的病毒是否会产生耐药性，以便优化治疗方案和避免耐药情况的出现。一旦乙肝患者被证实已对某种药物产生了耐药性，可通过调整治疗方案，如加用或改用不存在交叉耐药或存在较少交叉耐药的抗病毒药物进行治疗。需要注意的是，如果乙肝患者体内的病毒对拉米夫定产生了耐药性，那么，该患者应将新的抗病毒药物与拉米夫定联合使用1～3个月，以避免因突然停用拉米夫定而导致其体内可能存在的乙肝病毒的野毒株失去抑制和大量地复制，使患者的病情加重。
慢性乙肝的治疗是一个长期的过程，不可能一蹴而就。因此，乙肝患者对该病既不能掉以轻心，也不能谈虎色变，最好能在专科医生的指导下进行系统化的治疗。在进行抗病毒治疗的同时患者也不能忽视对自身免疫力的调整，要随时监测药物的使用情况，并可适当地使用中成药进行配合治疗。
今天，随着乙肝抗病毒药物的不断研发成功，个别老药“垄断”乙肝治疗市场的格局已被打破：抗病毒新药替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦相继问世，登上抗击乙肝的主战场。下面，我们就一同来认识这些乙肝抗病毒药品的“新生力量”。
1恩替卡韦――以低耐药与强效抗病毒赢得一致好评
恩替卡韦强力的抗病毒效果、极低的耐药率，得到了专家和患者的肯定。来自第58届美国肝病研究学会年会的报道显示，恩替卡韦治疗乙肝病毒e抗原阳性的初治者，第4年仍保持对乙肝病毒的持续抑制，有91％的患者乙肝病毒DNA下降到检测不到的水平，谷丙转氨酶复常率为88％。
在赢得人们的信任之后，恩替卡韦在全球的销量也一路飙升（2006年在我国上市）。有调研报告认为，至2015年，恩替卡韦（博路定）将主导乙肝药品市场。
恩替卡韦
点评：
恩替卡韦实现低耐药性与强效抗病毒的较好结合，成为目前核苷类抗病毒药物的最佳产品，基本满足人们目前对乙肝抗病毒药的要求。
不过，除了以上“光环”之外，恩替卡韦也存在一些明显的缺陷。一是高昂的治疗费用让很多患者望而却步。二是治疗过程中较少出现乙肝病毒e抗原和e抗体的血清学转换，致使疗程漫长，停药时间难以确定。另外，该药在进行动物试验研究过程中，发现有一定的“致癌性”，也使得部分医生和患者使用起来有后顾之忧。
服用恩替卡韦疗程至少2年，一个疗程费用13000元左右
2替比夫定――最新进入乙肝市场的“奇兵”
对于e抗原阳性的慢性乙肝患者来说，药物的强效抑制病毒作用固然非常重要，但更重要的是：实现e抗原和e抗体的血清转换（编者注：e抗原阳性表示乙肝病毒复制活跃，传染性较强；e抗体阳性是病毒复制降低、传染减少的标志。e抗原和e抗体的血清转换即从e抗原阳性变成e抗体阳性）。目前治疗乙肝达成的共识是：“强效抑制乙肝病毒DNA ”与“高血清转换”共同作为评价核苷类药物疗效的重要指标――替比夫定就正是在这个方面做得较好的抗乙肝病毒新药。
替比夫定于2007年4月在国内上市，在同类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗体血清转换率和最好的安全性。替比夫定的上市，为乙肝患者提供了更多的选择。
替比夫定
点评：
替比夫定的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦酯，其强效抗病毒作用毋庸置疑。不过，较高的耐药率是替比夫定的“硬伤”，并使其未能进入美国《乙肝防治指南》一线用药。
但是替比夫定耐药问题并非无法克服，只要抓好初始用药以及早期疗效，就可以预警以后耐药情况。使用替比夫定的初治者在24周时，如果其乙肝病毒DNA水平下降到不可检测水平，那么治疗2年后，这些患者就能取得较好疗效；而24周效果不佳者，则可以根据实际情况调整治疗方案。这样，既解决了较高耐药率的困扰，又能对患者进行跟踪管理。
服用替比夫定疗程至少2年，一个疗程费用8600元左右
3阿德福韦――国内乙肝用药“排头兵”
由于研发阿德福韦的葛兰素史克公司没有对其所有化学结构进行专利注册保护，我国对阿德福韦进行了进一步研发，诞生了多种阿德福韦制剂，例如代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐等，名字虽然不一，实际都是一种药。
如今，代丁作为国内第一个上市的阿德福韦，已成为国内乙肝用药的“排头兵”。
阿德福韦
点评：
阿德福韦能快速有效地降低患者血清中乙肝病毒DNA水平，并具有耐药率低，耐受良好等优点，与其他核苷类抗乙肝病毒药合用未发现交叉耐药现象，可作为拉米夫定耐药患者的替代用药，是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一。它的缺点是可能引起肾脏功能损害，目前只能使用较为安全的剂量：10毫克/天（治疗的最佳剂量是每天30毫克），这就使得疗效不尽如人意。
阿德福韦是所有核苷类抗病毒药物中最便宜的一类，每片10余元钱。服用阿德福韦疗程至少2年，一个疗程费用4000～8000元
4佩乐能――个体化给药的经典长效干扰素
2007年4月，在干扰素研发领域处于全球领先地位的先灵葆雅公司宣布：佩乐能（聚乙二醇干扰素α-2b）经国家食品药品监督管理局批准，正式用于治疗慢性乙肝，这也是继派罗欣之后又一个用于慢性乙肝治疗的长效干扰素。
干扰素用于慢性乙肝治疗已有近20年的历史，它较少出现耐药现象，乙肝病毒e抗原血清转化率也很高，是目前最常用的治乙肝药物。然而，干扰素不良反应多，药物半衰期短，需隔日注射维持治疗浓度，且多种因素都影响到它的疗效。佩乐能正是根据普通干扰素的诸多弊端进行改良后的长效干扰素。
佩乐能
点评：
以佩乐能、派罗欣为代表的长效干扰素已在包括美国、中国在内的多个国家作为乙肝治疗的一线用药。与普通干扰素相比，长效干扰素能在体内长时间维持治疗浓度，减少注射次数（每周注射1次），起到“长效”的作用。
从理论上讲，慢性乙肝患者停药后复发是必然的，很难预防；但从临床上看，毕竟还有一部分患者没有复发，康复得比较顺利。一般地说，慢性乙肝常在停药后1年内复发，大多数在停药后6个月内复发，如停药1年仍无复发，则少有复发。所以，停药后必须紧密观察，患者需要每个月复查肝功能，每一个季度复查乙肝病毒标识物状况。据国外报告，慢性乙肝患者停药后1年内的复发率为37.5%～70%。国内报告没有这么高，如果患者发生了HBeAg（乙肝病毒e抗原）、HBeAb（乙肝病毒e抗体）血清学转换（即HBeAg 消失、HBeAb转为阳性），则1年内的总复发率为38%，2年内总复发率为49%；如果未能发生血清学转换，1年内累计复发率可达50%之上。
预防或减少乙肝复发，不仅需要医生及时为患者制定正确的治疗方案，也需要患者在治疗和生活中积极配合。只有医患双方同时做好自身功课，才能早日达到治疗目标，预防或减少复发，实现病情的稳定控制。
1. 抗病毒治疗是根本 一些慢性乙肝患者仅应用保肝降酶治疗，虽可使病情暂时缓解，转氨酶降至正常，但停药后会反弹。而且，保肝降酶治疗还可掩盖疾病进展。因此需要提醒乙肝患者，治疗乙肝不能只看肝功能是否正常，关键要看HBeAg、HBeAb血清学转换和HBV DNA的持续转阴，抗病毒治疗才是根本。
2. 一定要规范使用抗病毒药物 患者应在专科医生的指导下应用抗病毒药物，不可随便停药或吃吃停停，必须坚持“长期用药”的原则，不能“见好就收”。如：使用核苷（酸）类药物治疗，“大三阳”患者一定要达到HBeAg、HBeAb血清学转换，并巩固一年，总疗程不得少于两年；“小三阳”患者，达到HBV DNA转阴后，尽量巩固一年半以上，总疗程两年半以上。
3. 联合用药 如果抗病毒治疗过程中发生病毒变异，不能单纯换用另一种抗病毒药，而应加用与原药无交叉耐药的另一种抗病毒药物联合治疗。
4．坚持随访 患者在抗病毒治疗过程中应定期随访，按照医嘱每3个月或6个月复查HBV DNA、肝功能、乙肝标志物等，以观察抗病毒疗效。抗病毒治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次以上指标，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月，以及早发现复发迹象。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
5. 忌滥用药物 很多药物有肝毒性，如抗结核药、抗生素等，滥用这些药物容易引起乙肝复发。此外，不应轻易相信所谓的土方、秘方等，因这些药物有可能对肝脏造成很大损害，增加乙肝复发的可能。
TIPS
除了规范治疗、坚持随访、不滥用药物，生活中，患者还应做到以下几点，才能有助预防复发。
预防其他疾病 感冒、胆囊炎等疾病，能引起肝功能异常，有诱使乙肝复发的风险，应注意预防。
【关键词】HIV/AIDS患者 免费用药 抗病毒药物 用药调查
中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）7-273-02
艾滋病获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)，是感染人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virs,HIV）后引起的一种慢性、进行性的致命性疾病[1]，已成为威胁全人类的重大传染病，从1981年美国报道第一例艾滋病至今，艾滋病病毒（HIV）在全世界迅速蔓延。HIV主要损害人体免疫功能，破坏T淋巴细胞，造成免疫功能低下，引起各种机会性感染，几乎全身器官受累，导致表现不一的多种临床症状，又被称为“当代瘟疫”，形势非常严峻。现将我院门诊HIV/AIDS患者及其国家免费用药情况报告如下：
1 资料与方法
1.1 资料来源
原始资料来源于我院门诊2007～2010年HIV/AIDS患者免费用药有效数据。
1.2 方法
采用回顾性方法，调查HIV/AIDS患者及其免费用药情况。
2 结果
2.1 我院门诊2007～2010年HIV/AIDS患者及其免费用药情况，详见表1。
2.2 抗病毒药物给药方案，详见表2，给药方案：A=奈韦拉平+拉米夫定+齐多夫定；B=依菲韦伦+拉米夫定+齐多夫定；C=奈韦拉平+拉米夫定+司他夫定；D=依菲韦伦+拉米夫定+司他夫定；E=奈韦拉平+拉米夫定+去羟基苷；F=依菲韦伦+拉米夫定+去羟基苷；G=茚地那韦+拉米夫定+齐多夫定；H=茚地那韦+拉米夫定+司他夫定。
3 分析与讨论
从表1中可见2007～2010年，HIV/AIDS患者：2008年比2007年增长37.25%，2009年比2008年增长42.10%，2010年比2009年增长43.11%，男性比女性多，患者年龄主要在28～45岁之间，50岁以上有增加趋势，都来自广西，而柳州及周边居多.HIV/AIDS患者免费用药量：2008年比2007年增长19.79%，2009年比2008年增长28.36%，1010年比2009年增长33.77%。
AIDS的传染途径主要是性接触传播、血液传播和母婴传播。本病主要通过性接触，尤其是同性恋和静脉注射而传染,其次为治疗性输出和注射血液制品，分娩和哺乳也可致成传染。高危人群有：同性恋者、性乱者和有多个者、静脉药瘾者、接受输血以及血液制品者、血友病患者、父母是艾滋病病人的儿童。我院门诊HIV/AIDS患者以及男性患者之所以增多，主要原因可能是柳州及周边人性开放、静脉吸毒、男同性恋增加等导致的。因此，AIDS的预防尤为重要，AIDS病因清楚，传染途径明确，是完全可以预防的。世界各国预防和控制AIDS实验证明，控制HIV流行的有效措施包括：（1）对广大群众进行广泛深入的预防HIV有关知识的宣传教育；（2）安全血液供应；（3）在高危人群推广安全套；（4）对静脉吸毒者提供清洁注射器或推行美沙酮替代维持；（5）及时规范治疗性病；（6）为HIV感染者孕妇提供抗病毒治疗阻断母婴传播，但在高危人群中单纯的宣传教育效果有限必须有质量可靠的安全套和清洁的注射器供应作为支持[2，3]。加强艾滋病的宣传教育和预防，以提高公众对艾滋病的正确认识，减少歧视，扩大对艾滋病患者及其家庭的关爱和支持。
我院为三级专科医院，是广西HIV/SIDS患者定点治疗医院，用于门诊HIV/AIDS患者的免费药物不多，比较稳定。目前我院门诊免费抗HIV/AIDS药物包括抗艾滋病病毒药物、增强免疫功能药物、艾滋病并发症治疗药物、治疗艾滋病中药。抗艾滋病病毒药物：是通过药物抗病毒以逆转录酶抑制剂、脱氧核糖核酸合成阻滞剂直接作用于HIV，阻止HIV复制而达到抗艾滋病病毒作用。抗病毒治疗的目标是抑制体内HIV病毒的复制，以及重建免疫系统，所有一线治疗方案均包括三种抗病毒治疗药物，其中包括两种核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)类药物和一种非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTs）类药物[4]。我院门诊使用的免费抗病毒药物包括核苷酸转录酶抑制剂（NRTIs）齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、去强肌苷（ddI）、非核苷酸转录酶抑制剂（NNRTIs）奈韦拉平、依非韦伦、蛋白酶抑制剂(PI)茚地奈韦等。增强免疫功能药物：用于具有抗病毒复制和免疫调节作用的干扰素；艾滋病并发症治疗药：主要用于卡氏肺囊虫感染的复方磺胺甲基异恶唑片和用于真菌感染的伊曲康唑胶囊；治疗艾滋病中药：使用具有提高免疫力、改善症状的唐草片及治疗艾滋病不同证型的益艾康胶囊等、本院自制的广艾3号、广艾4号和广艾7号等汤剂。而增强免疫功能药物和艾滋病并发症治疗药物一般是和抗病毒药物联合使用。从本人所统计的2007～2010年我院门诊HIV/AIDS患者中，只有329例使用增强免疫功能药物、艾滋病并发症治疗药和治疗艾滋病中药，占总数的10.26%，大多数患者用国家免费治疗方案中的抗病毒方案，其给药方案：A、B、C、D、E、F，用得比较多的是A和B，用得比较少的是G和H，详见表2，用药方案的选择主要考虑治疗效果、患者个体差异和药物不良反应。一系列的研究表明，治疗后的患者免疫功能可以重新建立并能够对抗机会性感染，大大改善了患者的生活质量[5]。由此可看出抗病毒药物给药方案在我院门诊治疗HIV/AIDS患者中占着主导地位，是主要的治疗手段。免费抗艾滋病病毒治疗的开展既可以减轻患者的经济负担，又可有效的遏制艾滋病的死亡率，其意义重大。
在查阅的使用抗病毒药物中，有一些HIV/AIDS患者更改了给药方案，一方面是由于国家免费药出现缺货现象，医师只能用1方案替代2方案，或是2方案替代1方案，或是其他方案；另一方面是由于这些抗病毒药有很大的不良反应，如司他夫定和去羟肌苷引起的外周神经炎，齐多夫定引起的骨髓抑制，奈韦拉平和依菲韦伦引起的严重皮疹，奈韦拉平引起的肝功能损害，去羟肌苷和司他夫定引起的乳酸酸中毒，茚地那韦引起的肾结石，齐多夫定和司他夫定引起的巨红细胞症。这些药物引起的不良反应有些停药可以自行消失，有些要通过药物进行治疗。目前治疗乳酸酸中毒主要是支持治疗，可通过补充维生素B1核黄素来处理严重的患者[6]。齐多夫定和司他夫定引起的巨红细胞症，维生素E、锌、N-乙酰半胱氨酸和锂可能有一些保护作用，但是目前还没有进一步的体内研究[6]。由于抗病毒给药治疗不能彻底清除患者体内的病毒，治疗一旦起始就要终身坚持。但长期抗病毒治疗也带来了药物不良反应、增加患者的经济负担、病毒耐药性等诸多问题，影响患者的依从性。而中医药物具有保护细胞免疫功能，毒副作用减少，在早期单独应用，可能推迟抗病毒药物的使用，避免诸多的不良反应，或与抗病毒药物同用，发挥协同作用。但是我院使用的中医药物治疗HIV/AIDS患者比较少。可能原因：（1）国家免费中药时有断货现象，致使患者服药时间不够，有些患者路途遥远，来取药不方便，主管医师不得不停药或改变用药方案；（2）免费中药从国家定点发放处领取回医院时，有的效期不远，当患者来取药时，有些药品效期已很近，致使患者无药可用；（3）有些中药味道不易服用，如广艾3号、广艾4号和广艾7号等汤剂，很多患者不愿服用，医师只能更改方案。建议医院HIV/AIDS国家免费药品联络员及时联络领回药品，以满足患者需要，建议医师在药品充足的情况下，恰当使用中医药物。
参考文献
[1]国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2005，31
[2]王喜文，董柏青，艾滋病与结核病双重感染的研究概况[J].中国热带医药，2005，5（6）：1331-1332.
[3]曾 毅，艾滋病的流行趋势研究进展及遏制策略[J].中国公共卫生，2001，17（12）：106.
[4]本书编写组，国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2008：24-25