时间：2023-05-29 17:44:07
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇肿瘤药物，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
通讯作者：尹华伟
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。
近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。
1 新生血管生成抑制剂
新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。
体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关 （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2 mm，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存；血管期的特点是局部有大量新血管形成，肿瘤呈指数性生长并向周围组织浸润。血管形成的过程受开关控制，血管形成促进因子和抑制因子的平衡改变可以激活开关。当血管形成促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调，开关处于关闭状态；反之，开关处于开放状态导致血管形成。在血管期新血管的形成还可分为两个时相：活化相和决定相［4］。活化相包括基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内皮细胞的增殖、毛细血管的形成；决定相包括新形成的微血管的成熟和稳定、内皮细胞增殖的抑制。值得注意的是肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成［5］极为相似，并没有发现新的特异性物质，只是过程中缺乏严格的调控。在过去的20年里超过20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管生成物质被发现［6］。
肿瘤血管形成受许多因素的调节，其中比较重要的调节因素是血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及它们的受体。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成，也能促进肿瘤细胞的转移。因此，VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌，是一种作用广泛的细胞因子，其最显著的作用是促进细胞分裂，同时诱导血管的生成，因此，bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受到关注。
人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成，有效阻止生长和转移的药物，这类药物成为TA抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA抑制剂治疗具有许多优势：（1）肿瘤发生时，血管形成已被启动，故有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故用药剂量小、疗效高、不良反应小；（3）内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。
张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验，得出羟基红花黄色素A能显著抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成（P
2 影响肿瘤细胞表面MHC表达的药物
20世纪40年代，科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排斥现象发现了组织相容性复合物（major histocompatibility complex,MHC），这种复合物是位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基因群，分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中，MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产物，称为MHC分子或MHC抗原，具有参与抗原提呈的功能，与T细胞的激活与分化有关，并在调节特异性的免疫应答中起一定的作用。
MHC为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组，它们分别编码和产生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中，T细胞只有在识别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后，才能识别外来抗原产生免疫应答。另一方面，在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时，必须识别细胞表面的MHCⅠ类抗原分子后才能发挥杀伤作用，因此，MHC限制作用在肿瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞表面，在介导MHC限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的表达很低，或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭，肿瘤细胞可以借此来逃避机体免疫监督作用。
Hammeling做了一系列更加精细、更加严格的动物实验，用接种肿瘤细胞和基因转换的方法证实了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K特别是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生长和转移中所起的重要作用。研究还发现，许多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象，MHCⅠ类分子的异常变化可能使T细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热点之一。
因而重新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原，或将外源同种MHC基因转移至肿瘤细胞中，使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排斥反应，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答，有效激活机体抗肿瘤免疫反应。大量研究表明，将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后，肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原，其体内的生物学特性均有很大改变。
3 抗癌中草药
合成药物在治疗中易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求，也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点［7］。（1）实验研究表明，许多中药能减少染色体畸变、SCE（姊妹染色单体交换）和微核的发生率，有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。（2）还有一些中药是通过细胞毒作用，即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证实，莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的破坏作用，冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良好的损伤DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化的中药，如：羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用，其机制可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关；丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化作用，与维甲酸作用相仿；大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通过S期的细胞阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，许多中药有良好的免疫增强作用，如健脾益肾冲剂、茯苓多糖、丹参、莪术、白术等［8］。
在肿瘤治疗中，常用的中医治疗法则有：活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法、软坚散结法、利湿逐水法等，尤其前三种疗法最常用，而活血化瘀法可贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年，从微循环角度阐明其机理的报道也有很多。中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一，“血瘀证”为肿瘤的基本类型，而“血瘀证”又与微循环的关系密切。长期的临床实践也证明，运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显著。现代研究也证明肿瘤患者的血液流变学表现为高凝、高粘状态，并有外周微循环障碍。许多活血化瘀药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液流变学参数趋向于正常，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环，进而有利于抑制肿瘤细胞的转移。
4 分化诱导剂
1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡（apoptosis）或程序化细胞死亡（programmed cell death,PCD）是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定由基因控制的细胞主动死亡过程［9］。近年的研究证实凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着密切的关系。部分学者认为肿瘤是由于细胞的增殖和凋亡失调所引起，诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂［10］。肿瘤坏死因子（TNF）是主要药物之一。目前越来越多的抗肿瘤药物被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热点，相应的基因治疗也成为分化诱导的重要手段。
5 端粒酶抑制剂
端粒酶是一种RNA聚合酶，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖。因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药。
6 以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物
细胞的活性受外部信号调控，外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应，这一过程称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关［12］，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的［13］。细胞信号转导异常将导致恶性肿瘤快速增值，无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲，可以从根本上防治恶性肿瘤，成为抗癌药物的研究热点之一［14］。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。
7 反义药物
反义寡核苷酸（AS-ODN）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现，AS-ODN的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早，迄今为止已有十几种AS-ODN试用于临床。选择的反义靶点主要包括：（1）癌基因类：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因类：多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等；（3）细胞因子类：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒类：人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因类：p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗，是目前最有可能应用于临床的基因疗法，但尚有许多问题亟待解决并进行充分评价，如：（1）提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；（2）增强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率；（3）作为药物必须合成足够量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；（5）AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义；（6）AS-ODN的作用机制；（7）AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应，尤其是长期毒性；（8）AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。
8 导向治疗剂
目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。尽管其作用无可置疑但存在严重缺陷，即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、渗透性好［16］，具有较好的肿瘤细胞导向特异性，且制备简单易行，可短期内大量制备，有很好的选择性结合与杀伤肿瘤细胞的作用，显示出较明显的临床应用前景。
9 基因治疗
关于癌变机理存在多种学说，较著名的为体细胞多次突变理论。该理论认为，机体细胞癌变至少需要经过两次以上的基因突变。当与肿瘤发生相关的基因（例如：DNA修复基因、原癌基因、抑癌基因、转移抑制基因）发生点突变、扩增、易位、重排、缺失，或者过表达等某种变异后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因则失活甚至转变为癌基因（例如突变型p53基因）［17］。随着分子肿瘤学的发展，使肿瘤本质正在阐明，同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用，针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其中包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最广泛的是p53基因治疗，一项Ⅰ期临床试验表明，局部注射携带p53的腺病毒，可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。这个实验结果为人类根治肿瘤带来了希望。
10 讨论
对传统细胞毒药物进行抗血管作用的重新研究正体现了医务工作者对自身和旧有的治疗手段的重新审视，每一次旧观念的突破都将带来临床治疗理念的革新、治疗手段的进步。纵观整个肿瘤化疗的历史：从单一化疗、辅助化疗，到新辅助化疗，再到当前多方位、多靶点的综合治疗，莫不如是。
几十年来，人类一直在抗肿瘤药物领域不停的探索着，但肿瘤发生机制的差异性、复杂性，使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来，随着科学技术的迅猛发展，尤其是伴随着对肿瘤发生机制的研究，人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索，如血管生成抑制剂、端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段，但毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路，标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。
参 考 文 献
［1］ 李薇，梁春利.抗肿瘤药物研究进展.现代中医药，2004,23（3）：65-66.
［2］ 高勇.抗肿瘤转移新药物研究进展.肿瘤防治研究，2001,28（1）：12-14.
［3］ Ribatti D,Vacca A,Presta M.The discovery of angiogenic factors:historical review.Gen PHARMACOL,2000,35（5）:227-236.
［4］ Kathy D. Miller,Christopher J. Sweeney.Redefining the targer:chemotherapy euticsas antiangio genics.Jclinonco,2001,19（4）:1195-1206.
［5］ 李耀武，周有骏，朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展.国外医学•药学分册，2005,28（1）:1-5.
［6］ Ronnie Tung ping Poon,Sheung Tat Fan.Clinica limplications of circulating angiogenic factors in cancer patients.Jclinonco,2001,19（4）:1207-1225.
［7］ 张红，韩克.中西医结合提高恶性肿瘤患者生活质量的研究进展.浙江中医杂志，2006,41（4）：246-247.
［8］ 邹夏慧，张和.中药抗肿瘤作用分子机制研究进展.国外医学肿瘤学分册，2005,32（1）：17-19.
［9］ 潘立峰，郑宝军，曾亚平，等.抗VEGF抗体及抗KDR抗体对洛书胃癌细胞增殖和凋亡的影响.肿瘤防治研究,2007,33（4）：235-238.
［10］ 方芳，王爱平.肿瘤坏死因子相关诱导配体及其诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展.国外医学•药学分册，2005,32（1）：6-10.
［11］ 苗佩宏，庞建新，徐江平.端粒酶和肿瘤的研究进展.医学综述,2005,11（1）:6-8.
［12］ 董海东.细胞凋亡的免疫学诱导及其调控机制.国外医学•免疫分册，1995.18（2）:61-64.
［13］ 李正荣，詹文华.肝再生磷酸酶与肿瘤转移的研究进展.实用癌症杂志，2006，21（1）:87-89.
［14］ 刘耀文.细胞因子及其相关靶点的治疗进展.国外医学•药学分册，2005,32（1）：36-38.
［15］ 韦建宝.抑癌基因ING1的研究进展.右江民族医学院学报，2006,28（2）：281-283.
［16］ 熊玉宁.免疫毒素的研究进展.国外医学•肿瘤学分册，2001,28（4）：245-247.
而肿瘤患者免疫力差,身体耐受性低,抗癌药物临床上不良反应较重,肿瘤患者因抗肿瘤药对免疫系统的抑制,并且抗肿瘤药物不良反应大,所以发生药物不良反应的频率较高。现将2006年1月至2009年10月间收集的210例肿瘤患者用药的不良反应统计报告如下。
1 资料与方法
本组为2006年1月至2009年10月间收集到住院的肿瘤患者(均经病理切片确诊)发生ADR的210例,按患者的一般情况、用药情况及ADR的主要表现进行统计分析。
2 结果
2.1 患者情况 210例ADR报告中,男125例,女85例。其中肺癌55例,鼻咽癌35例,乳腺癌30例,食道癌25例,宫颈癌15例,直肠癌12例,其他癌38例。Ⅲ期以上晚期肿瘤患者152例,有药物过敏史39例。
2.2 用药情况 涉及药品58种,主要为抗肿瘤药物,其次是抗感染药物。单一用药120例,合并用药的90例。静脉注射190例,口服10例,肌肉注射5例,皮下3例,贴皮2例。
表1
引起ADR的药品种类
用药种类品种数 例数 构成比/%主要药品名称
抗肿瘤药物21 10550.0奈达铂,奥沙利铂,顺铂,紫杉醇
抗感染药物156031. 5左氧氟沙星,环丙沙星,阿莫西林/克拉维酸钾
营养药物625 11. 5中/长链脂肪乳,复方氨基酸
循环系统药物 5 84. 0刺五加,参麦,生脉
消化系统药物 3 51.5 甘草酸二铵,硫普罗宁
免疫功能药物230.5胸腺肽,干扰素
血液系统药物220.5利血生
其他420.5碘帕醇,金葡液,芬太尼透皮贴剂
2.3 ADR发生时间及表现 ADR在用药过程中30 min内发生的为158例, 24 h内发生的有135例,用药1 d后发生23例。患者ADR表现全身性损害居首位,其次是皮肤及其黏膜的损害。
3 讨论
3.1 注意对有过敏史患者的用药,特别是对青霉素类过敏的患者使用头孢菌素时或对头孢菌素过敏的患者使用青霉素类时,要特别注意。有过敏史发生ADR的患者是由于青霉素类和头孢菌素交叉过敏反应引起的。
3.2 从收集到不同种类的药物发生ADR的频率来看,以抗肿瘤药物居首位,其次为抗感染药物。近几年来,为克服肿瘤细胞的耐药性,提高疗效,加大化疗的剂量强度是其重要的对策之一,加之化疗药物用量大,化疗药物本身不良反应比较大。肿瘤患者放、化疗后血象低,免疫功能低下,容易诱发感
作者单位:455000河南省安阳市肿瘤医院药剂科
染,对抗生素药物的依赖程度高。因此,对于肿瘤患者应重点监测这两方面药物的不良反应。
3.3 由于静脉注射给药奏效迅速,患者为了早日治好疾病,往往主动要求输液治疗。静脉给药时药物直接接触人体脏器,静脉给药还可直接将致敏原(如杂质)输入循环系统到身体各部分,而口服给药则有可能在胃肠吸收时,将致敏原排除在外。
3.4 肿瘤患者使用注射剂比较多,发生过敏概率大有关;医护人员在患者出现药物的过敏反应,皮疹等才会主动上报,而对一些常见的如白细胞下降、呕吐等不良反应很少上报。大多数ADR(61/89)都发生在用药后30 min内发生,所有收集到的严重的不良反应(10/12)在用药30 min内发生,可见在用药30 min内是监测的重点。
3.5 合理用药 详细询问患者的过敏史及药物不良反应史,并记录在护理病历上;了解所用药物特别是新的抗癌药物的基本原理及可能发生的不良反应;相当一部分抗肿瘤药物有致突变致畸作用,女性肿瘤患者在化疗期间应避免受孕。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内,引起不良反应,哺乳期妇女用药要慎重;肿瘤患者因用药种类多,使抗肿瘤药物毒性增加,如顺铂与氨基甙类抗生素并用,可致顺铂肾毒性增加,甚至引起肾衰,因此在化疗期间应尽量减少用药品种。
3.6 特殊人群用药 老年肿瘤患者机体抵抗力差,肝肾功能减退导致药物解毒和排泄能力下降,组织器官功能减退,靶器官对某些药物作用敏感性增加,这些因素均能诱使ADR的发生,应事先提醒患者可能发生的不良反应;新生儿各系统器官功能不健全,肝酶系统发育尚未完善,肝脏解毒及肾脏对药物排泄能力低下,易发生不良反应。新生儿用药剂量必须按体重或体表面积计算,用药期间应加强观察。
3.7 静脉注射化疗药物常引起栓塞性静脉炎,表现为血管变红、变黑、变硬及血流不畅。对刺激性大的药物可选择锁骨下静脉穿刺或股静脉穿刺,以避免刺激血管。肿瘤患者用药后出现皮疹、荨麻疹和瘙痒时,应指导患者不要用力抓挠及划破皮肤。轻微者停药后即缓解,如持续不消失,可适当服用抗过敏药。
参 考 文 献
[1] ZHAO X L. Analysis and evaluation ofdrug adverse reaction.Guangdong Pharm J,2002,12(5):4.
[2] SUNW H,WANG CM,TUO JG. Analysis ofdrug adverse reac-tion in 382 patient.J NingxiaMed Coll,2006,28(3):251.
抗肿瘤药物种类很多,每一种药物的药理作用不同,不良反应也多种多样,对体内不同的系统和器官造成了不同的影响,因而在临床上有着不同的表现。明确抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应,可以最大限度地减少其不良反应,更好地服务肿瘤患者。笔者结合临床实践,对我院临床上常见的抗肿瘤药物的不良反应分析归纳如下。
消化道反应:临床主要表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘、胃炎等,严重时出现消化道出血,还有不同程度的肝损伤。临床观察表明,明显致吐的首推顺铂,较强致吐的为环磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,长春新碱致吐性相对最弱。见表1。
心血管系统反应:临床主要表现为心肌缺血,出现心绞痛和心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常,少数患者可以出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出,呈剂量累积性,经我院临床统计,如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时,心肌病发生率可达15%以上。目前推荐阿霉素累计总剂量不得超过500mg/m2。
呼吸系统反应:临床主要表现有间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间,初期发生干咳,X线检查阴性,几天到几周X线显示快速进行性改变,血氧值降低而需要给氧。慢性型主要与剂量有关,开始时患者出现干咳但不发热,当X线显示进行弥漫性浸润性改变时,应进行肺活检并停止治疗。主要药物有甲氨蝶呤等。
神经系统反应:临床主要表现为外周神经症状如肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、腱反应消失、下肢无力。中枢神经症状包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、很少惊厥和意识丧失。植物神经症状包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕等。引起神经系统毒性的常见药物有长春新碱、顺铂、卡铂、奥沙利铂等。
泌尿系统反应:临床主要变现为肾功能异常,肾小管损伤,血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)升高或蛋白尿,甚至少尿、无尿,直至肾功能衰竭;还可发生尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表药物为顺铂。
变态反应:临床主要变现为皮疹、血管性水肿、低血压、呼吸困难、过敏性休克等。常见药物主要有平阳霉素等。
局部组织刺激反应:主要临床表现为静脉炎,静滴时漏出血管外造成疼痛、引起局部皮肤组织溃疡,甚至坏死。常见药物主要有长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。
一、抗肿瘤药物肺毒性的鉴别诊断
抗肿瘤药物相关性肺炎的鉴别诊断是广泛的，支气管镜肺泡灌洗液(BAL)对排除感染是有用的，BAL对排除肺泡出血也是重要的。在肺泡出血的病人，回收的BAL有血性和含有血红素的巨噬细胞，在BAL液中见到恶性细胞应考虑癌症的淋巴管播散。继发于吸入、脓毒血症和胰腺炎的ARDS也可以根据病史体检和实验室检查而怀疑。如果超声心动图显示左室功能不全和血清B-型脑钠肽水平升高建议为心源性肺水肿。两侧漏出性胸水和用利尿剂后肺状态快速改善是典型的心源性肺水肿。
二、影像学表现
肺部影像学可有四种表现:①非特定区域磨玻璃影，②多灶肺实变，③斑片状分布的磨玻璃影伴有小叶间隔增厚，④两侧广泛磨玻璃影或实变伴有柱状支气管扩张。最常见的分布为非特定区域的磨玻璃实变影，最高死亡率的分布是两侧广泛磨玻璃实变影，这代表了弥漫性肺泡损伤。也可表现为单侧或两侧胸水。晚期可表现为肺间质纤维化，严重的可表现为蜂窝肺。
三、诊断
经支气管或开胸肺活检能确诊肺炎，并可排除其它疾病如淋巴管转移癌、血管炎。非特异性肺炎、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、肺纤维化和弥漫性肺泡损伤通过肺活检得到诊断，这种病理分布是非特异性的，且不应认为是药物性肺损伤。当肺炎发生在治疗开始后不久(如几小时到几周)，又缺乏其它可解释的呼吸困难的原因，使用激素治疗和停用可疑药物后肺炎快速吸收，可做出化疗药物相关性肺炎的诊断。
四、发病机理和危险因素
抗肿瘤药物肺损伤的机理不太清楚的，建议可能有几个机理，直接损伤肺泡上皮细胞(化学性肺泡炎)或肺泡毛细血管内皮。然后和某些细胞毒药物一起释放致病的细胞因子和促使炎性细胞聚集。由化疗药物(如吉西他宾)全身释放的细胞介质也可能导致毛细血管渗漏和肺水肿，阳性淋巴细胞刺激试验和CD+4/CD+8细胞比率的提高建议是淋巴细胞活性引起的肺损伤，且肺泡巨噬细胞也可能起作用，自由基(完全的无氧)也可能损伤肺泡，尤其是丝裂毒素C肺毒性。EGFR在Ⅱ型肺泡上皮细胞上表达，且可以侵害肺泡壁的修复，EGFR酪氨酸激酶抑制剂通过损害肺泡修复机理，可能潜在地影响其它原因所引起的肺损伤，包括脓毒血症，放疗和其它药物。联合化疗可能增加肺毒性的发生率，以前存在的肺部疾病如特发性肺间质纤维化、COPD、放疗、广泛肺转移性疾病、以及很差的功能状态也与肺毒性的增加有关，高的吸氧浓度也可以增加丝裂毒素肺炎的发病率或使其肺炎变得严重。
五、常用抗肿瘤药物的肺毒性
1．异环磷酰胺异环磷酰胺是烷化剂药物，具有抗各种实体瘤的活性。已注意到异环磷酰胺肺毒性常常是和其它抗肿瘤药物联合使用所引起的，有报道用异环磷酰胺治疗软组织肉瘤后发生致死性间质性肺炎，在一项多西他赛和异环磷酰胺的Ⅱ期试验中，联合化疗NSCLC病人有3例病人(6%)发生间质性肺炎，3例病人中2例死于呼吸衰竭。异环磷酰胺代谢物4-硫-异环磷酰胺和谷胱苷肽反应，降低红细胞抗氧化储备，这种反应可导致罕见的正铁血红蛋白血症。2．奥沙利铂主要联合氟脲嘧啶和叶酸治疗肠癌，有报道使用这种药物3～6个月可以发生伴有纤维化的间质性肺炎。治疗几个月后这些病人表现为缓慢的进行性咳嗽和呼吸困难，但是这种病可能发展的更快。使用激素治疗后10～20天死于呼吸衰竭的病例已有报道。奥沙利铂治疗后，嗜酸性粒细胞肺炎是一个罕见的并发症。3．表阿霉素表阿霉素联合其它抗肿瘤药物引起的肺毒性已引起重视。有几个病人在胸部放疗后几周内使用表阿霉素发生了严重的肺炎。在一项研究中，用5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺治疗乳腺癌病人，发生间质性肺炎达9%(44人中有4例)，引起高度注意的是这些病人使用了集落刺激因子治疗，两个病人还接受了一个剂量的紫杉醇。尽管这些报告不支持表阿霉素的肺毒性，但是表阿霉素和其它药物联用时发生肺毒性的可能性极大。4．博来霉素JeanM．Torrisi，MD等报道博来霉素主要用来治疗癌、肉瘤和淋巴瘤。用药后1～6个月出现呼吸困难，它的肺毒性有几种放射学分布，包括隐原性机化性肺炎，嗜酸性粒细胞过敏反应最常见，可能发展为肺间质纤维化。5．索拉非尼GeorgeR等用索拉非尼单药治疗复发或顽固性、晚期NSCLC的二期多中心非对照试验中，他们给这些肺癌病人服用索拉非尼400g每天2次，直到疾病进展或发生药物相关毒性时停用。52例病人接受了索拉非尼治疗。1例病人被认为是药物相关性肺出血。6．马妥珠单抗马妥珠单抗可以阻断EGFR的活性，它作用于EGFR突变的NSCLC病人，与它有关的支气管痉挛已有报道，占使用病人的5%。用药前使用糖皮质激素能预防支气管痉挛的发生。7．特癌适(西罗莫司脂化物)特癌适是雷帕霉素类药物，具有抗肾细胞癌、子宫内膜癌、乳腺癌、多种形式的恶性胶质瘤和胃肠内分泌肿瘤。特癌适引起的间质性肺炎是非剂量性肺毒性。有报道使用特癌适25～250mg/wk的病人发生间质性肺炎的比例为1%～36%，肺炎的起病通常发生在使用特癌适治疗16周内(范围为2～16周)。在一个系列病例里50%的病人没有临床症状，通过胸部影像学诊断为药物相关性肺炎。胸部CT可能显示为磨玻璃影或实变。8．紫杉醇紫杉醇和多西他赛引起肺炎的估计发生率分别在0.37%～12%和7%～26%。呼吸困难、咳嗽和肺浸润常发生在治疗后1～3周。肺毒性可能的危险因素是每周1次或每2周1次要比每3周1次发生率高，联合吉西他宾和伊立替康也是危险因素。已有描述严重的肺炎和肺纤维化可导致死亡。轻症肺炎病人倾向自行吸收或使用小剂量强的松后吸收(强的松每天40mg2周)，轻症肺炎不禁忌后来继续使用紫杉醇治疗。再次使用的安全性已被报道。胸部影像显示为两肺网状影或网结影、局灶性实变和上叶为主的两肺斑状密度增高阴影。9．伊立替康肺炎是伊立替康的一个剂量依赖性的副作用，已有报告使用伊立替康后发生中重度肺炎的发生率为2～16%，发生严重低氧血症和呼吸衰竭需要机械通气的病人约9%，因严重肺炎致死的病人约3.5%。10．拓扑替康拓扑替康主要用于治疗卵巢癌转移癌和小细胞肺癌。治疗后的卵巢癌病人或肺癌病人呼吸困难发生率为3%～4%。已描述几例拓扑替康引起的肺毒性，包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、伴有肺泡内大量巨噬细胞的轻度肺间质纤维化，呼吸衰竭发生在肺间质纤维化之前。11．沙利度胺(反应停)沙利度胺可用于治疗多发性骨髓瘤和其它癌症，它引起呼吸困难报道为4%～5%。使用沙利度胺的病人发生深静脉血栓(DVT)和肺栓塞的报告率为0～43%。已经观察到接受沙利度胺联合化疗(16%)要比单独使用沙利度胺(5%)的发生率要高。轻度肺间质纤维化、淋巴细胞肺泡炎和机化性肺炎也有描述。12．吉非替尼吉非替尼相关肺毒性通常发生在治疗后的90天内。肺弥散功能下降、间质性肺炎、弥漫性肺损伤和肺间质纤维化已有描述。吉非替尼肺炎致死率为1/3。肺炎的危险因素似乎是以前有过肺损伤，如吸烟、化疗、放疗、感染或肺纤维化。13．厄洛替尼厄洛替尼治疗晚期实体瘤可引起肺炎。有人研究使用厄洛替尼150mg/d，同安慰剂进行对照，发现肺炎的发病率是0.8%。Vahid和Esmail描述了2例厄洛替尼相关肺炎导致的呼吸衰竭。这些病人在开始使用厄洛替尼治疗后4～6天出现发热、咳嗽、低氧血症。胸部影像表现两肺磨玻璃阴影，且发现BAL液中细胞数升高且嗜中性粒细胞比例增加(分别为26%和89%)。1例病人使用大剂量激素后好转，4天后拔出气管插管。第2例病人发生脓毒血症休克后死亡。14．吉西他滨吉西他滨是是治疗各种实体瘤的主要化疗药物，如晚期NSCLC、胰腺癌、乳腺癌等，具有一定的疗效，但它也能引起肺部毒性。TamuraM等报道，他们从2006～2011年共诊断66例药物相关性肺毒性，其中吉西他滨引起的8例，HRCT(高分辨CT)的主要表现是非特异性间质性肺炎5例，过敏性肺炎样分布3例。15．依维莫司依维莫司是一种激酶抑制剂，适用于:①舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。②需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。在使用过程中也发现了它的肺毒性。JunpaparpP等报道使用依维莫司可引起弥漫性肺泡出血导致严重的肺毒性。DepuydtP等也报道1例病人服用依维莫司后出现弥漫性肺泡出血致死。
六、药物性肺炎的治疗
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）12-0043-02
肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（Personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
1 分子靶向抗肿瘤药物
自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。
1.1 抗EGFR分子靶向药物
表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab）、马妥珠单抗（Matuzumab）、扎鲁目单抗（Zalutumumab）等，其主要机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与其结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。
1.2 VEGF/VEGFR分子靶向药物
大量研究结果表明血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受体 （VEGFR）在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗 （Bevacizumab），该药为重组人IgG1单克隆抗体，选择性中和VEGF，阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管，阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用[3]。
1.3 抗Her-2药物
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员之一，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀（Herceptin）是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2（Her-2）的细胞外部位，通过将自己附着在Her-2上来阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长[4]。
1.4 抗c-Met药物
c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤（如肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用[5]。
1.5 抗Bcr-Abl药物
甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡[6]。
1.6 B-raf 抑制剂
B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50 %～70 %，卵巢癌中达35 %，甲状腺癌中达30 %，结肠癌中达10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突变为持续活化的V600E突变。B-raf V600E突变体抑制剂维罗非尼（Vemurafenib）对80 % 的B-raf V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效，己获准用于晚期或无法手术切除的黑色素瘤的治疗。
1.7 间变型淋巴瘤激酶抑制剂
间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促使肺癌细胞生长。代表性药克卓替尼（Crizotinib），是一种激酶抑制剂，对间变型淋巴瘤激酶基因异常表达的晚期或局部转移的非小细胞肺癌患者效果显著。
2 分子靶向药物联合用药及其策略
由于肿瘤的复杂性，其治疗非单一靶标药物可治愈，但如果联合使用不同分子靶向药物或与细胞毒药物联合使用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的效果，可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的目的，它包括抑制同一作用靶点、抑制通路上下游和抑制具有代偿功能的不同通路。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，avastin）是血管内皮生长因子（VEGF）的重组人单克隆抗体，与5-FU等化疗药合用可治疗进展期结直肠癌[7]。
3 毒副作用
近年来随着分子靶向药物的不断研究，由于分子靶向药物引起的不良反应仍不乏鲜有报道。例如，Her-2在心肌细胞中同样存在，并且对心肌细胞发挥正常功能具有一定的影响，Herceptin 处理后可造成一定的心脏毒性。临床观察发现，Herceptin 与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率[4]。
4 个体化治疗与生物标志物
肿瘤标志物 （Tumor biomarker，TBM） 由肿瘤组织或细胞产生，或是宿主对体内新生物反应而产生的，并进入到血液或体液或组织中而且含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。肿瘤标志物的检测和应用将会使肿瘤的个体化治疗更有效、不良反应更小，促使药物与致癌位点特异性结合并发生作用。研究发现，与标准化疗相比，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一线治疗可以明显延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。
5 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价
与细胞毒类药物不同的是，靶向药物治疗后，肿瘤大小常无变化，但是出现肿瘤组织的坏死，所以，靶向药物临床研究的评估终点就变得更为复杂。根据肿瘤最大径总和变化的实体瘤疗效评价标准（RECIST）难以满意地评估靶向药物的临床疗效。因此，进入分子靶向药物时代，人们应针对不同作用机制的药物，需要不同的评估肿瘤疗效的成像技术和方法。例如，目前靶向EGFR的药物很多，至今有3 项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价[8]。
6 结语和展望
肿瘤分子靶向治疗的研究取得了巨大进展，为肿瘤早期发现、治疗方案制定、预后观察提供了参考。但由于肿瘤的多样性、异质性及复杂程度，分子靶向药物治疗仍存在很多不足，疗效评价还有待于研究者进一步探讨。但是我们相信，随着研究的不断深入，会有更多的靶向治疗药物面世，在不久的将来，个体化分子靶向药物治疗必将步入一个全新的时代。
参考文献：
[1] 胡政，周桂生，周光飚. 肿瘤的分子靶向治疗[J].中国医药生物技术，2010，5（5）：335-41.
[2] 陈思伊，张晓鸽. 肿瘤生物标志物在肿瘤个性化治疗中的意义[J].中国医药科学，2012，2（5）：47-8.
[3] 郭子皓，郝建宇. 胰腺癌的靶向药物治疗进展[J].中国新药杂志，2010，19（19）：1767-70.
[4] 柴雅明，糜漫天，郎海滨. Herceptin治疗HER-2过表达性乳腺癌研究进展[J].中国妇幼健康研究，2006，17（4）：339-41.
[5] 张帆，阎欢，宫平. 小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志，2010，20（5）：426-33.
[6] 丁健. 分子靶向抗肿瘤药物十年历程启迪[J].世界临床药物，2012，33（1）：40-4.
1风险管理
1.1风险识别
在集中调配抗肿瘤药物前的准备阶段，由护士长、药学岗长、科室骨干及肿瘤护理小组、感控科核心成员组成风险控制小组，对所有涉及的相关人员进行访谈，并使用肿瘤护理小组提供的职业防护知识调查问卷进行调研，了解PIVAS人员防护知识掌握情况及需求。同时查询相关资料文献，采用“头脑风暴法”，讨论分析PIVAS抗肿瘤药物接触的所有环节，查找可能发生危害的部位。1.1.1识别抗肿瘤药物的危害相关研究发现，抗肿瘤药物可通过皮肤、呼吸道、消化道进入体内，导致脱发、月经失调、口腔溃疡等现象产生[3]。接触时间长短、抗肿瘤药物的类型及剂量大小与产生的危害程度有关[4]。抗肿瘤药物一旦发生溢出，处理不当将直接对操作人员的健康造成危害。1.1.2识别风险环节（1）抗肿瘤药品进入PIVAS：抗肿瘤药品由厂家生产，经流通经营渠道送至医院，存放库房等环节，终端运送至PIVAS进行使用。在运输、贮藏等环节均有可能发生药品破损。如果接触药品的人员在这些过程中未采取任何防护措施，尤其是在打开外包装发现药品破碎时，可直至导致工作人员吸入粉尘或被液体药物污染，导致职业暴露风险。虽然储运中产生危害的可能性比较小，却不容忽视。（2）抗肿瘤药品存放：抗肿瘤药品进入PIVAS后，需要按照药品的性质要求进行贮藏，药瓶表面可能残留部分粉尘，这与药物生产过程有关。因此，在抗肿瘤药物的贮藏保管环节中，若药品保管不当，未封闭贮存而长期暴露于敞开环境中，也存在人员职业暴露的风险。（3）排药核对：在排药、核对过程中，操作人员不可避免地接触药瓶，许多PIVAS人员的危险防护意识较差，尤其处于上述岗位人员，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相应的防护措施，如不小心打碎药瓶，将直接造成呼吸道和皮肤的伤害。（4）抗肿瘤药物调配：调配过程中最容易发生抗肿瘤药物的溢出。针头从西林瓶拔出时，使用针头、针筒转移药物时，打开安瓿，从针管中排气，针管中药物过多（大于容积3/4）时，很容易造成药物喷溅或外泄溢出[6]。而在安瓿打开及注射器扎入输液袋口加入药液时，易发生利器伤害而导致职业暴露风险。（5）成品核对：仓内配制完毕的抗肿瘤输液需封入密封袋内，密封袋的包装均由仓内调配人员在每袋输液调配完毕时封袋，再放入药筐中传出仓外核对，此时接触密封袋和药框的手套上可能携带残余的抗肿瘤药物，若仓外核对者防护措施不到位，亦可能直接导致暴露污染。（6）抗肿瘤药物的输液打包运输至病区：核对完毕的输液，由专人负责打包封箱运送至病区，此环节操作人员若未采取合适的防护措施，也有可能象上述环节同样的原因导致暴露污染。（7）清场和清洁消毒环节：抗肿瘤药物调配完毕30min方可进行清场工作，配药仓内外各个有可能接触抗肿瘤药的角落都可能存在药物残留污染，往往重视仓内的清场工作，却对仓外的环境清场意识不足。（8）抗肿瘤垃圾处理环节：在上述的每一个环节中都会产生和抗肿瘤物品相关的垃圾，而国内普遍的“指南”只规范了仓内配药过程中产生的抗肿瘤垃圾的处理，《静脉用药集中调配质量管理规范》及《医疗废弃物管理条例》只提及医疗垃圾的处理，未具体提及关于抗肿瘤垃圾的特殊处理要求。因此，在处理垃圾的过程中，若处理人员没有较高的自我防护意识和相应的防护措施，发生垃圾处置不当、垃圾袋破损等情况，均可能导致职业暴露危害。（9）仪器维护：仪器维护人员多为仪器厂家或院内设备维护人员，对于抗肿瘤药物的危害及防护知识缺乏，往往不进行防护就作业，而仪器内面无法清洁部位，如生物柜排风管道即可能存在药物残留，易导致职业暴露危害。
1.2风险评估
以上9个环节，运用风险管理工具—FMEA风险指数评估系统进行风险评估，根据职业暴露风险发生的频度、严重度和风险可侦测度（风险易被发现的可能性）三个方面进行评价，计算：风险指数RPN值（riskprioritynumber）=发生频率（O）×严重度（S）×可侦测度（D），即RPN=O×S×D，确认风险指数大小，风险指数RPN越高，说明风险水平越高（见表1）。根据表1，风险控制小组人员讨论打分，记录每项均分，再计算风险指数，针对风险识别到的9个环节进行了风险评估，见表2。
1.3制定调配管理规范
针对各风险环节的分析评测，发现调配过程为风险评估指数最高的环节，因此重点加强调配过程中的风险管理，制定了相应的防护、操作规范，并且制订了药品发生溢出时的处理规范。严格按照《静脉用药集中调配质量管理规范》进行操作与防护，更加注重细节管理。1.3.1保证调配环境安全抗肿瘤药物调配必须在细胞毒药物调配专用的生物安全柜中进行，操作前确保仓内温度≤18℃，同时还需保证调配仓压力稳定，要求配药人员入仓前检查温度及压力，确保参数在正常范围内方可入仓操作。生物安全柜每季度进行检测，按要求定期更换滤过器，确保运行状态良好，以防止药物外泄。1.3.2抗肿瘤药调配人员资质管理调配抗肿瘤药物人员上岗前必须经过评估及专门培训，必须有充分的自我防护意识、熟练的药物调配技术及经验，经考核认证合格后方可从事抗肿瘤药物调配。1.3.3备齐完善的防护用物严格按防护要求备齐防护用物，包括一次性防护衣、双层无粉乳胶手套(中间加一层PE薄膜手套)、N95口罩、防护眼镜。并在调配间内备好无菌橡胶手套，要求操作中每30分钟更换一次橡胶手套。操作台上铺一次性一面防渗透、一面可吸收的垫巾，使用带鲁尔接口的螺口注射器，另备利器盒、封口袋、溢出处理箱等。1.3.4细化操作动作，提高安全操作水平人工调配要求：每次操作前首先旋紧针头，以避免注射器与针头脱落分离导致药液溢出。操作中尽量避免排气动作，若必须进行排气，用单手回套针帽的方法，套上护针帽后再进行排气，以防止排气过程中药液溢出。调配西林瓶药物时，操作中使用负压抽吸技术，进针时西林瓶应与针筒呈45°角，针头洞斜面向上，稍用力进针。一旦针头穿过橡皮塞后立即使针头和针筒呈垂直状态[7]。此动作可减少针头拔出时的药液喷溅溢出，同时在整个抽吸药液过程中始终保持瓶内负压，以减少药物喷溅。调配安瓿药品时，用纱布包裹安瓿，反向向对侧打开安瓿以避免药物向操作者方向喷溅。操作完毕用酒精棉片及时清除输液袋口残余药液，避免对仓外人员以及病区护士的危害。1.3.5操作后垃圾处理每调配完毕一袋输液，立即将空西林瓶弃入操作台内的利器盒内；安瓿瓶装入厚密封袋内封口后弃入利器盒内；注射器不必卸下针头，整体直接弃入利器盒内；其余所有用物除印章及笔以外，一律直接弃入利器盒中；垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒内。所有药物调配完毕将利器盒完全封闭，从生物柜内取出后直接放入双层医疗垃圾袋中，同时脱下外层橡胶手套及防护服弃入垃圾袋中。防护服脱下时需注意不要用手接触防护服的外面，用内面包裹外面后脱下弃去。将两层垃圾袋逐层扎好从指定的传递窗传出，保证出仓垃圾袋完好，必要时外层加套垃圾袋，防止污染仓外人员。1.3.6发生溢出事件的处理（1）药物喷溅溢出于垫巾上的处理：对于调配过程中，发生药物喷溅溢出至垫巾上时，将污染垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒，立即更换新的垫巾继续进行调配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件处理流程办理。（2）溢出事件处理：对于所有的溢出事件，首先应确定为大溢出或小溢出事件，再进行处理。国内常规是按照污染量进行区分,宜遵循ISOPP建议，根据污染面积大小区分，避免小剂量药物在泼洒后可能造成的较大面积污染。在调配仓内和摆药控制区均设置了溢出处理箱，箱内包括两付乳胶手套、护镜、N95口罩、胶带（标识污染面积）、吸附剂、塑料背面吸水垫、一次性毛巾及至少2只厚医疗垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。张贴了抗肿瘤药物溢出处理流程并配图说明，包括了11个步骤：①保持冷静；②按SOP操作；③穿防护服；④封闭污染环境，设置警示标志；⑤选用合适的方法清理；⑥二步清洁；⑦清理的废弃物丢弃在专用医疗垃圾袋；⑧防护服丢弃在专用医疗垃圾袋中；⑨仔细冲洗身体；⑩医生检查；輥輯訛记录。一旦发生溢出事件，只需根据流程操作应对处理。溢出处摆放警示牌，并用胶带围圈标识，严禁其他人员接近和扩大污染。溢出处理工作应首先从污染边界开始，逐渐向污染中心进行，以避免污染扩大。
1.险监控与系统管理
1.4.1建立职业暴露风险管控小组，并建立监督机制药学部、护理部、感染控制科，实施风险管理监督。由PIVAS护士长、药学岗长及科室骨干组成风险管理质控小组，定期检查各项防护措施的落实情况，讨论现存及潜在风险，按照PDCA的程序进行持续管控。1.4.2建立培训考核制度相关科室定期对所有人员进行职业防护知识的培训与考核，包括药师、护士、实习生、后勤维修人员等，考核内容包括理论知识和操作技能两方面，新进人员必须经过培训、认证考核后方可从事抗肿瘤药物调配。1.4.3防护要求制度化制定防护操作规范，要求所有人员在可能接触抗肿瘤药品的所有环节，必须戴橡胶手套，一次性口罩，一次性发帽。操作中动作轻柔，防止打碎药品导致职业暴露危害。1.4.4强化职业暴露后的支持系统，建立人员健康档案每年为工作人员进行体检，包括血常规、胸部X片、B超等，发生溢出或外泄事件直接导致皮肤或眼睛污染时，立刻进行检查，登记在溢出事件登记本上，同时上报保健科备案，并给予人文关怀。抗肿瘤药物调配岗位实行轮班制。对于怀孕、哺乳人员调离PIVAS岗位[8]。1.4.5建立反馈机制定期收集操作人员对于职业防护方面的意见和建议，并听取反馈意见，做好持续改进工作。
2统计学方法
应用SPSS20.0统计软件包，计量资料用均数±标准差（x±s）描述，风险管理应用前后风险指数（RPN）对比，均数比较应用Mann-Whitney秩和检验；计数资料用百分比描述，改进前后效果比较应用χ2检验；P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。
3效果评价
我院PIVAS在集中调配抗肿瘤药物工作准备阶段即开始进行了风险管理，开展集中调配抗肿瘤药物工作以来，未发生一起和抗肿瘤药物相关的职业伤害事件，也未发生过与抗肿瘤药物相关的环境污染事件。3.1风险指数RPN值比较应用风险管理进行风险控制前及控制后6个月，计算风险指数RPN值并进行比较，见表2。结果显示应用风险管理后，PIVAS人员对于风险及风险环节有了正确认识，主动在各个风险环节采取正确防护手段，主动防护意识明显增强，评估出的风险指数明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。3.2对抗肿瘤药物危害及防护知识认知率比较开展抗肿瘤药物集中调配工作前及风险管理实施后6个月，对PIVAS人员及相关工作人员进行针对性问卷调查，内容为专项知识5个方面，并统计每项内容答题正确率，见表3。结果显示，所有人员对抗肿瘤药物危害认知率和防护知识的认知率等明显提高，能做到主动缜密防护及规范调配操作，与应用前比较差异有统计学意义（P<0.01）。
4讨论
4.1本研究认为，风险管理可以增强操作人员的主动防护意识，而防护意识不足主要来源于对风险的认识不足。包健安等[5]对抗肿瘤药物职业暴露的研究显示，抗肿瘤药物对环境的影响随着PIVAS运行年限的增长，污染有自仓内向仓外扩散的趋势，且越来越严重，其结果和人员的防护意识不足及思想松懈明显相关。通过运用风险管理，通过风险的识别与评估，可以明显提高PIVAS人员对抗肿瘤药物危害的认知率，提高其对每个工作风险环节的主动防范意识，让每个人都能够主动采取有效应对措施，正确的应用防护用品，按规范标准进行调配操作。4.2通过长效的风险监控与系统管理，可以强化操作人员对抗肿瘤药物危害的风险认知，并对风险事件进行有效监管，对于人员的调度排班有明确的制度，有效地降低了抗肿瘤药物对接触人员的职业危害，保护了PIVAS的工作环境及操作人员的健康，可减少因职业危害所导致的经济损失。4.3风险管理的运用，调动了PIVAS人员的主观能动性，通过对风险识别、评估、制定实施对策以及风险监控与系统管理多个方面，学会了风险管理的方法及管理工具的运用，树立预防为先意识，风险发生前做好评估并正确应对，使之有效降低风险程度。4.4随着抗肿瘤药物临床使用与调配量的不断增加，调配人员职业暴露风险日益增大，应受到政府相关部门的足够重视[5]。虽然进行了风险管理，操作人员的职业暴露仍然存在，难免受到职业伤害，希望PIVAS管理部门能够制定统一的风险管理标准，提高防护要求，增加经费投入，比如增加自动调配装置，在PIVAS内建立缓冲区域，在风险环节增加防护设施等，以减少PIVAS人员的职业暴露风险。
作者:孙翠萍 严定强 杨军军 单位:南京大学医学院附属鼓楼医院
参考文献
[1]李钧，李志宁.药品质量风险管理[M].北京：中国医药科技出版社，2011：2.
[2]HuangYW,JianL，ZhangMB,etal.AninvestigationofoxidativeDNAdamageinpharmacytechniciansex-posedtoantineoplasticdrugsintwoChinesehospitalsusingtheurinary8-OHdGassay[J]．BES,2012,25(1):109-16.
[3]胡连英，梁素芳，林杏连．抗肿瘤药物对护士的职业危害及防护对策[J].护理实践与研究，2007，4（11）：19-20．
[4]张丽芹.抗肿瘤药物的危害及接触人员的防护措施[J].临床合理用药，2015，3（8）：141.
[5]包健安，沈国荣，缪丽燕，等.多中心PIVAS集中调配人员抗肿瘤药物职业暴露评估[J].中国医院药学杂志，2016，36（9）：701-6.
[6]胡雁，陆箴琦.实用肿瘤护理[M].上海：科学技术出版社，2007：58.
大量研究证实化疗药物对操作人员可能产生潜在的职业危害。护士在配制化疗药物、执行化疗、处理化疗药物渗出、处理化疗病人的污染物及排泄物时,可能通过皮肤接触、呼吸道吸入或经口吞食三种途径而受到低剂量药物的损害,具有致癌性、致畸性和脏器损害等潜在危险。据抽查显示,肿瘤科护士自身防护意识明显高于非肿瘤科护士。目前,综合性医院许多科室均收治肿瘤病人,护士接触化疗药物不可避免。由于对化疗药物危害性没有足够的认识,缺乏系统的防护知识,导致她们在配制及输注化疗药物过程中与普通治疗没有区别,令人担忧。因此加强非肿瘤科护士接触化疗药物的自身防护,最大限度地减轻化疗药物对护士造成的危害,确保职业安全性,具有积极意义。
1 加强非肿瘤科护士自我防护知识教育
组织护士集体上课,让她们了解化疗药物的潜在危害性,接触化疗药物的防护原则:一是护理人员尽量减少不必要的与化疗药物的接触;二是尽量减少化疗药物污染环境,掌握接触抗癌药物操作规程及安全防护措施,注重每个接触化疗药物的环节,尤其是配制化疗药物时。通过防护知识培训,提高非肿瘤科护士在接触化疗药物时的自身防护意识。
2 普通病房配备基本防护设施
配药应在特制的层流细胞毒安全柜内进行,国内仅有少数的肿瘤医院使用;在没有条件的情况下,尽量单独准备一间配置药物的治疗室,安装排风扇,应设工作人员专用厕所,防止接触化疗病人尿液污染的环境。每日固定一名配药护士,其他护士在输注、更换液体时加强个人防护、戴口罩、帽子、手套。及时洗手。处理化疗病人的尿液、粪便、呕吐物、分泌物时必须做好防护,在条件许可的情况下沐浴后下班。
3 接触抗癌药物操作规程
把接触抗癌药操作规程制成简表,挂在配药室醒目的位置,提醒护士注意。配制化疗药物操作流程是:洗手穿一次性手术衣戴一次性口罩、帽子戴双层手套打开粉剂安瓿时用无菌纱布包裹;瓶装药物稀释时插入双针头,排除瓶内压力配制结束。用75%酒精擦拭操作台弃置于专用袋内集中封闭处理洗手。
备注:(1)双层手套,先戴一层聚氯乙烯手套,再戴一层一次性乳胶手套,操作时一旦手套破损应立即更换;(2)配制化疗药物均使用一次性注射器,抽出药液不超过注射器容量的1/2为宜;(3)备一保鲜袋剪去封口端,双手拿住粉剂安瓿在袋内打开,减少粉尘吸入;抽取瓶装药液后在瓶内进行排气,再拔针,不能在空气中排液;(4)化疗药液溢到桌面或地上,用纱布吸附;若为药粉则用湿纱布轻轻擦抹,防止药物粉尘飞扬;用肥皂和水擦洗污染桌面或地面,再用75%酒精擦拭。若药液溅到皮肤或眼里,立即用大量清水或生理盐水彻底冲洗。
4 加强护理管理,确保护士落实防护措施
关键词：恶心呕吐；化疗药物；血液肿瘤
恶心呕吐是血液肿瘤患者化疗过程中最常见的不良反应，如不予以干预，使用高致吐风险化疗药物，90%以上的患者会发生恶心呕吐[1]，造成患者对化疗的担心和恐惧，影响治疗的依从性[2]，甚至可能导致患者水电解质紊乱、酸碱失衡、营养不良。合理使用止吐药，可以明显减少恶心、呕吐这一化疗副反应。2011年5月～2012年12月，我们对150例血液肿瘤患者使用化疗药物后恶心与呕吐发生时间及持续时间进行了观察，旨在为临床上合理使用止吐剂，提供参考，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
1.2方法 150例血液肿瘤患者化疗药物的使用均采用静点法，其中使用博莱霉素20例，使用柔红霉素30例，使用马利兰的20例，使用阿糖胞苷100例，使用环磷酰胺30例，观察这些化疗药物使用后恶心、呕吐的发生率、发生时间，恶心与呕吐持续时间。
2结果
对150例患者恶心与呕吐发生时间、持续时间、发生率进行统计，发现大多数患者出现恶心、呕吐的时间为化疗后3 h后，持续时间为3～12.7 h，呕吐率平均为45.4%，见表1。
3讨论
血液肿瘤是临床常见重症之一，其主要包括多种白血病、恶性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等，均在恶性肿瘤发病率中居于前十，且具有极高的死亡率，是威胁人类的重要疾病杀手。在临床上多采用化学治疗措施对患者进行治疗。化学治疗血液肿瘤疾病主要兴起于第二次世界大战，其标志为用叶酸拮抗剂治疗儿童急性淋巴细胞白血病，用氮芥治疗恶性淋巴瘤。经过长时间的发展，其在治疗手段及效果上有了显著的发展与创新。目前已有多种化学药物被应用于血液肿瘤化疗中，取得了可喜的成果。但对于临床实践来说，依旧有不可避免的不良现象发生，恶心、呕吐便是其中的重要了两项。相关研究表明，有60% 的化疗患者出现呕吐现象，有70%～90%的患者出现恶心现象。
在对血液肿瘤患者化疗期间，所使用的药物中，博来霉素是一种碱性糖肽类抗癌抗生素，其主要对胸腺嘧啶核苷参入DNA有显著的抑制作用，一般作用于增殖细胞周期的S期。柔红霉素的作用机制同阿霉素具有相似之处。是一种周期非特异性化疗药物。进入人体后一般经过40 min左右的时间便可对人体感内的代谢形成抗癌效果显著的柔红霉素醇，并迅速分布至全身，特别实际人体的心、肝、肾等重要器官，从而对血液肿瘤具有显著的化疗作用。羟基脲是核苷二磷酸还原酶抑制剂，其主要作用机制便是阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，并有选择性的抑制DNA的合成，并可以对DNA产生直接的损伤作用。环磷酰胺是一种细胞周期非特异性药物以及双功能烷化剂。其在进入人体后，可在肝脏处最终分解为丙烯醛及酰胺氮芥，其中酰胺氮芥具有细胞毒作用，可对肿瘤细胞产生重要的抑制作用，有效干扰RNA及DNA的功能，一般经口服后变化被完全吸收，并迅速作用于全身。阿糖胞苷株主要有阿拉伯糖与胞嘧啶共同组成，合成核苷，通过干扰DNA从而对细胞增殖产生较强的抑制作用。其在肝内最终转换为没有活性的阿糖尿苷。作用时间比较短，一般注射后15min作用便可消失。甲氨喋呤可对体液免疫反应产生较强的抑制作用，由于其对叶酸还原酶具有积极影响，阻碍嘧啶核苷酸与嘌呤合成，进而导致DNA缺失，导致免疫母细胞不能进一步产生浆细胞与小淋巴细胞，阻止产生体液抗体。阿霉素具有较广的抗瘤范围，对多种肿瘤均具有显著杀伤作用，一般作为二线药物。
几种化疗药物均可对血液肿瘤产生一定的积极作用，但化疗使用过程中均会出现恶心、呕吐等不良反应。化疗所致的恶心、呕吐是一个相当复杂的病理反射过程，其机理与肠粘膜嗜络细胞释放5-HT3有关，5-HT3作为一种N介质激活迷走传入神经和内脏神经5-HT3受体，增强向延髓呕吐中枢的信号输入，产生恶心呕吐反应[3]。因此对于高致吐风险药物化疗，NCCN指南以及MASCC指南推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂作为化疗期间重要的止吐剂[4]。不同5-HT3受体拮抗剂与不同的化疗药具有不同的药物动力学特点。理论上结合两类药物的药代学特点，个体化的使用止吐药，可以获得更好的止吐效果。根据我们对血液病常用化疗药物致吐性的观察，见表1，大多数化疗药物消化道反应发生时间为用药后3 h，因此临床上常规于化疗前30 min～1 h使用止吐剂，以便在化疗药物致吐性最强时止吐剂药物溶度达高峰。但对于有些化疗药，还应充分考虑到其致吐性的特点，如以欧贝对抗阿霉素的致吐性为例，通过观察阿霉素平均发生呕吐时间为5 h，持续时间约6 h，而欧贝3 h后便达到血药峰浓度，故应在化疗药使用后2～3 h再使用欧贝，并隔4 h后再用1次，通过临床观察已证实这样使用效果更好。
一般来说，化疗药物均具有较强的毒性，致吐性只是其中一项近期不良反应，对于一些远期的不良反应我们还需在临床实践中不断进行积极探索与发现[5]。因此在进行血液药物治疗过程中，不仅要对针对患者的实际病况进行科学配药，同时应尽量选择致吐性较差、不良反应较少的药物进行化疗，并根据治疗药物的作用机制、特点等进行合理组合。除此之外，还应针对药物的毒副作用，做好相关预防措施，对于出现恶心、呕吐等现象，应做好处理[6]。
科学技术的发展，使得化疗相关性恶心呕吐评估工具也有了进一步发展与创新，比如WHO标准、CTCAE3.0标准、INVR量表等。多种评估工具的使用，对减少医务人员错误评估CINV状况起到有效的改善作用，帮助医务人员更好的对恶心、呕吐、延迟性恶心等进行正确评估，从而选择最佳止吐剂[7]。
总而言之，临床上若能根据每种化疗药物恶心呕吐的发生率，发生时间及持续时间，同时结合止吐剂的药代动力学原理合理使用止吐剂，则能达到更好的疗效，减少患者的痛苦，提高生活质量。
参考文献：
[1]Koeller JM，Aapro MS，Gralla RJ，etal.Antiemetic guide-lines：creating a more practical treatment approach[J].Sup-port Care Cancer，2002，10（7）：519-22.
[2]Schnell FM. Chemotherapy-induced nausea and vomiting：the importance of acute antiemetic control[J].oncologist，2003，8（2）：187-98.
[3]温善禄，李斌和，王丽辉，等.化疗诱发恶心的机制及护理[J].国外医学.护理学分册， 1998， 17（4）：165-167.
[4]Hargreaves R，Ferreira JC，HughesD，etal.Development ofaprepitant，the first neurokinin-lreceptor antagonist for theprevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J]. Ann NYAcad Sci，2011，1222：40-8.
[5]王转转，卢愿.化疗相关性恶心与呕吐的治疗进展[J].齐鲁医学杂志，2013，28（2）：186-187.
[关键词] Pim；小分子药物设计；蛋白激酶抑制剂
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）010（a）-0191-03
在不到20年的时间内，我国恶性肿瘤在死亡原因中所占的比例已经从12.6%上升至17.9%，每年新增患者数达170万，另有130余万人死于癌症[1]。肿瘤化疗技术的强毒副作用、耐药性等问题目前依然是临床肿瘤药物治疗中的主要难题。
阐明肿瘤疾病的分子机制，理解肿瘤细胞的信号转导网络，有益于设计靶向性优良的抗肿瘤药物。近几年来，随着生命科学研究的迅猛发展，基于肿瘤特异性分子设计的靶向抗肿瘤小分子合成药物越来越受到科学界的关注，其中以蛋白激酶为目的靶点的抗肿瘤小分子合成已成为全球的研究热点[2]。
1 Pim蛋白激酶研究进展
Pim激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于与钙/钙调蛋白调节激酶相关的蛋白激酶家族，已发现Pim-1、Pim-2和Pim-3三个成员。在ATP结合区域，Pim激酶家族的三个成员有60～70%的序列是一致的，它们都是原癌基因pim编码。
Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）实验过程中被发现[3]，其后被证实与细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤发生联系紧密（图1）。Aho等[4]研究发现Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112个丝氨酸，使其丧失活性，进而保护细胞不受Bad凋亡效应的影响。
Pim-1不仅有抑制凋亡的功能，研究还发现Pim-1激酶能够加速细胞周期的进程。Pim-2蛋白由于与Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究发现，Pim-2的加强表达虽不能直接调控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表达，但也能使凋亡蛋白Bad第l12个丝氨酸磷酸化，阻碍Bad-Bcl-Xl的信号转导，从而逆转Bad诱导的细胞凋亡。Pim家族的新成员Pim-3研究成果相对较少，但其在功能上也与Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特异性底物，在细胞周期和细胞凋亡进程中具有重要调控作用[6]，可以阻碍胰腺瘤细胞的凋亡，促进胰腺肿瘤的形成[7]。
Pim-1、Pim-2和Pim-3已经被发现在很多实体瘤和恶性血液病中过度表达。Xu等[8]研究发现，Pim-1可作为一种新的生物标记预测前列腺癌的进程；Dai等[9]研究发现，前列腺癌细胞核和细胞质中Pim-2过度表达，此外Pim-1、Pim-2激酶与酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关；Deneen[10]和Fuji[11]分别报道了Pim-3在人类肝癌细胞和肝癌细胞组织中过度表达，它可以促使Ewing家族肿瘤细胞的生长；Li等[7]发现Pim-3能够在人类胰腺癌和结肠癌中过度表达；Zheng等[12]通过检测发现，Pim-3表达可用于预测胃癌患者的预后。
上述研究显示，Pim激酶可能成为相关抗肿瘤药物的重要靶标，Pim激酶小分子抑制剂在癌症治疗方面具有一定价值。
2 Pim蛋白激酶抑制剂研究进展
目前，只有少数选择性Pim激酶抑制剂被报道，其主要以Pim-1和Pim-2为靶标。这些Pim激酶抑制剂具有截然不同的化学结构，且酶抑制活性一般在两位数的纳摩级水平，如十字孢碱有机铷络合物[13-14]、取代吡啶酮类化合物[15]、黄酮类化合物[7，16]和喹啉二酮类化合物[17]。虽然前人已经在该领域进行了一系列的研究，但发展一类具有新结构的选择性Pim激酶抑制剂同时针对Pim-1、Pim-2和Pim-3靶标仍然是一项具有挑战性的工作，而且越来越受到人们的关注，也正是由于Pim激酶作为关键的调节因素在肿瘤形成的各个方面都发挥重要作用，所以提高Pim激酶抑制剂的选择性不仅仅是基础研究的需要，更是发展新的抗肿瘤试剂的需要。在美国已有数家公司和研究所进行Pim抑制剂的研究，其中有的已经进入临床试验阶段，如咪唑并哒嗪类衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的强抑制剂，正在研究用于治疗激素难治性和多西紫杉醇难治性前列腺癌。
Pim-1的基因序列已经测定，其蛋白分子结构也已经发表（PDB蛋白数据库中编号：1XWS）。对Pim激酶晶体结构中的结合位点以及其与底物的相互作用进行细致分析，弄清结合位点的相关属性，明确关键结合残基以及可能的结合区域，将促进开展基于结构的小分子药物设计或者结构改造的研究。一些课题组已经通过Pim-1的晶体结构设计了具有全新结构的选择性Pim激酶抑制剂[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一独特的结构（图2），在Pim激酶铰链区域有一个新构架，其中包含一个ATP结合位点和一个额外的氨基酸残基，这些在其他蛋白激酶结构中未被发现，这个残基是脯氨酸-123，由于缺乏氢键供体，它不能够与ATP形成氢键。Pim激酶结构的这个特征决定了其与Pim激酶抑制剂的结合模式[20]。
3 进一步研究的设计
当前抗肿瘤药物的较强毒副作用以及耐药性问题很难满足临床肿瘤治疗的要求。肿瘤疾病的分子机制和细胞信号转导网络领域的最新成果显示，Pim蛋白激酶与细胞增殖[21]、分化、凋亡、肿瘤发生之间关系紧密[22]，并在很多实体瘤和恶性血液病[23-24]中过度表达，因此，可以基于Pim蛋白激酶晶体结构通过计算机辅助药物设计小分子抑制剂，用于抗肿瘤活性的筛选[25-26]。以蛋白激酶为目标靶点的抗肿瘤药物合成已经成为国际热点，但目前国内还没有任何一家制药公司或科研院所发表关于Pim激酶抑制剂用于癌症治疗的报道。
本研究基于文献整合与理论分析，结合前期科研工作基础及四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室硬件条件，对靶点Pim蛋白激酶进行合理靶向小分子药物设计，结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，在药效团模型和传统药物化学设计思路指导下，优选化合物并进行化学结构优化，构建新一类小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。通过对候选化合物库进行生物信息学和化学信息学的虚拟筛选，系统地对体外酶水平和细胞水平进行实验，用统计学工具系统回归分析所得数据，进一步研究构效关系，提炼3D药效团，最终筛选出1～2个成药性高的化合物，期望通过已有的蛋白质晶体结构设计出有活性的抗肿瘤化合物。
[参考文献]
[1] Steinmetz KA，Potter JD.Vegetables，fruit，and cancer.I.Epidemiology[J].Cancer Causes Control，1991，2（5）：325-357.
[2] Cohen P.Protein kinases─the major drug targets of the twenty-first century？[J].Nat Rev Drug Discov，2002，1（4）：309-315.
[3] Theo Cuypers H，Selten G，Quint W，et al.Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis：integration of proviruses in a distinct chromosomal region[J].Cell，1984，37（1-3）：141-150.
[4] Aho TL，Sandholm J，Peltola KJ，et al.Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site[J].FEBS Lett，2004，571（1）：43-49.
[5] Yan B，Zemskova M，Holder S，et al.The PIM-2 kinase phosphorylates BAD on serine 112 and reverses BAD-induced cell death[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45358-45367.
[6] Bachmann M，M？r？y T.The serine/threonine kinase Pim-1[J].Int J Biochem Cell Biol，2005，37（4）：726-730.
[7] Li YY，Popivanova BK，Nagai Y，et al.Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity，is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines[J].Cancer Res，2006， 66（13）：6741-6747.
[8] Xu Y，Zhang T，Tang H，et al.Overexpression of PIM-1 is a potential biomarker in prostate carcinoma[J].J Surg Oncol，2005，92（4）：326-330.
[9] Dai H，Li R，Wheeler T，et al.Pim-2 upregulation：biological implications associated with disease progression and perinueral invasion in prostate cancer[J].Prostate，2005，65（3）：276-286.
[10] Deneen B，Welford SM，Ho T，et al.Pim-3 proto-oncogene kinase is a common transcriptional target of divergent EWS/ETS oncoproteins[J].Mol Cell Biol，2003，23（11）：3897-3908.
[11] Fujii C，Nakamoto Y，Lu P，et al.Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines[J].Int J Cancer，2005，114（2）：209-218.
[12] Zheng HC，Tsuneyama K，Takahashi H，et al.Aberrant Pim-3 expression is involved in gastric adenoma-adenocarcinoma sequence and cancer progression[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134（4）：481-488.
[13] Bregman H，Meggers E.Ruthenium half-sandwich complexes as protein kinase inhibitors：an N-succinimidyl ester for rapid derivatizations of the cyclopentadienyl moiety[J].Org Lett，2006，8（24）：5465-5468.
[14] Debreczeni JE，Bullock AN，Atilla GE，et al.Ruthenium half-sandwich complexes bound to protein kinase Pim-1[J].Angew Chem Int Ed Enql，2006，45（10）：1580-1585.
[15] Cheney IW，Yan S，Appleby T，et al.Identification and structure-activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem Lett，2007，17（6）：1679-1683.
[16] Holder S，Lilly M，Brown parative molecular field analysis of flavonoid inhibitors of the Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem，2007， 15（19）：6463-6473.
[17] Tong Y，Stewart KD，Thomas S，et al.Isoxazolo[3，4-b] quinoline-3，4 （1H，9H）-diones as unique，potent and selective inhibitors for Pim-1 and Pim-2 kinases：Chemistry，biological activities，and molecular modeling[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（19）：5206-5208.
[18] Arunesh GM，Shanthi E，Krishna MH，et al.Small molecule inhibitor of Pim-1 kinase： July 2009 to February 2013 patent update.[J].Expert Opin Ther Pat，2014，24（1）：5-17.
[19] Pogacic V，Bullock AN，Fedorov O，et al.Structural analysis identifies imidazo[1，2-b] pyridazines as Pim kinase inhibitors with in vitro antileukemic activity[J].Cancer Res，2007，67（14）：6916-6924.
[20] Jacobs MD，Black J，Futer O，et al.Pim-1 ligand-bound structures reveal the mechanism of serine/threonine kinase inhibition by LY294002[J].J Biol Chem，2005，280（14）：13728-13734.
[21] Beharry Z，Mahajan S，Zemskova M，et al.The Pim protein kinases regulate energy metabolism and cell growth[J].Proc Nati Acad Sci U S A，2011，108（2）：528-533.
[22] Narlik-Grassow M，Blanco-Aparicio C，Cecilia Y，et al.Conditional transgenic expression of Pim1 kinase in prostate Induces inflammation-dependent neoplasia[J].PLoS One，2013，8（4）：e60277.
[23] Aguirre E，Renner O，Narlik-Grassow M，et al.Genetic modeling of Pim proteins in cancer：proviral tagging and cooperation with oncogenes，tumor suppressor genes，and carcinogens[J].Front Oncol，2014，（4）109.
[24] Liang C，Li YY.Use of regulators and inhibitors of Pim-1，a serine/threonine kinase，for tumour therapy（Review）[J].Mol Med Rep，2014， 9（6）：2051-2060.
[25] Ogawa N，Yuki H，Tanaka A.Insights from Pim1 structure for anti-cancer drug design[J].Expert Opin Drug Discov，2012，7（12）：1177-1192.
[关键词]肿瘤化疗； 药物； 疗效
[中图分类号] R246.5 [文献标识码]A [文章编号] 1005-0515（2010）-12-184-01
肿瘤化疗患者的营养支持治疗已是临床重要的手段。近一年来，笔者对58例化疗患者在合理膳食补充原则下，每一化疗疗程后，采用参麦注射液和脂溶性维生素(博朗瑞宁)辅助治疗，现报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料：选择2008年1月至2010年1月的116例化疗患者，其中男性76例，女性40例；年龄48～72岁，平均52.5岁；为肺癌、恶性纵膈肿瘤、乳腺癌、胃癌、直肠癌和恶性淋巴癌患者，化疗次数6～15次，共计1102例次，均采用手术后静脉化疗治疗。随机将116例患者分为对照组和观察组各58例，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。同时，对两组患者进行36条简明健康调查表(SF-36)的问卷，两组项目得分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法：对照组患者在首次化疗后的第1天给予静脉基础营养3天，科学合理的膳食搭配，持续治疗6个月，共6个疗程化疗。观察组在此基础上给予5%葡萄糖250ml中加入参麦注射液20～40ml，博朗瑞宁1～2瓶加入5%葡萄糖250～500ml，治疗5～10天。
2 结果
2.1 两组SF-36得分比较：观察组在精神健康(MH)得分化疗前后分别为81.9±14.7和86.5±12.4，社会功能(SF)化疗前后分别为70.1土28.5和68.5±17.5，对照组相应的得分为78.5土16.9和72.5±l4.2，69.5士27.4和65.8±24.5，与对照组化疗后比较均有非常显著性差异(P
2.2 两组血检验指标比较：两组化疗前后，对照组与观察组肝功能异常例数分别为对照组16例和40例，观察组20例和24例；白细胞计数减低例数分别为对照组14例和58例，观察组16例和46例，血小板减低例数分别为对照组6例和34例，治疗组4例和16例，治疗前两组数据比较无显著性差异(P>0.05)。化疗后，对照组与观察组中的肝功能、白细胞计数，血小板与化疗前比较，有显著性差异(P
2.3 随访：两年跟踪观察，对照组中，有10例患者因化疗反应过重，不能按规定时间完成化疗治疗；6例在6次化疗后因机体各项生理指标异常，导致严重并发症而死亡；20例患者在第5次化疗后静脉输入其他营养药(白蛋白、氨基酸等)；8例患者肿瘤发生转移；14例患者治疗效果较好。观察组中，全部如期完成化疗治疗；4例发生并发症，经治疗后恢复；4例患者肿瘤发生转移；2例在6次化疗后因心肌梗塞未及时抢救死亡；10例患者在第6次化疗后静脉输入其他营养药(如白蛋白)；38例患者治疗效果很好。
3 讨论
参麦注射液中人参、麦冬大补元气、生津滋阴，为治气阴两虚的代表方[1]，可减少化疗药物的副作用，增强保护骨髓造血功能，激活和调节机体免疫功能，配合化疗、放疗有明显的增效减毒作用[2]，能改善癌症病人全身健康状况，改善肿瘤病人的细胞免疫功能。博朗瑞宁为核苷类衍生物，具有增强脑干上行网状结构激动系统和锥体系统的活动，提高意识水平和运动机能的作用；而且还可降低大脑血管阻力，增加大脑血流量，尤其增加脑干部的血流量，从而改善脑循环，对促进大脑功能恢复和苏醒有一定的作用。观察表明，合适的营养支持对肿瘤化疗患者的生存质量以及实验室各项血液、生化指标的保持，都有积极意义。
参考文献
1 肿瘤科护士对化疗药物外渗防治知识掌握的情况
随机抽取自贡市5所医院肿瘤科护士进行了有关化疗药物外渗防治知识掌握情况的调查。结果，肿瘤科护士对化疗药物外渗防治知识掌握现状不乐观。本调查显示，肿瘤科护士对化疗药物外渗防治平均分（107.1±24.1）分，中等率占50.5%，整体处于中等水平。与李武平[6]调查有50%的护士没有意识到化疗药物外渗后果严重性的结果相似。可见肿瘤拉护士和护士对化疗药物外渗防治知识掌握程度普遍较低。
2 影响肿瘤科护士对化疗药物外渗防治知识掌握程度的因素分析
2.1现有大、中专的护理教材中缺乏系统的化疗药物外渗防治知识。有调查显示，临床实习前护生对化疗药物外渗造成最严重后果，回答正确者仅有19.6%[7]，提示临床实习前的护士对化疗药物外渗防治知识知之较少。
2.2随着制药行业的迅猛发展，抗肿瘤药品更新换代快，抗肿瘤新药在临床的应用极其广泛，对肿瘤科护士提出了更高的要求。据调查有69.35%的护士急需新知识、新技能的培训[8]。
2.3缺乏针对性的继续教育。此次调查发现，85%以上的护士未参加过系统、全面的有关化疗药物外渗防治知识的培训。目前我国护理继续教育主要问题是在培训前缺乏对受教育者进行学习需求分析，教育内容缺乏针对性[9]。
2.4对肿瘤专科护士培养重视不够，国内做得比较好的护理专科有糖尿病、IUC、造口等专科，而针对肿瘤专科护士培训刚起步。本次调查的210名肿瘤科护士均未参加专科资格认证培训，可见加强肿瘤专科护士培训非常重要。
3 对策
3.1 肿瘤科护士在校学习、岗前培训、在职继续教育内容中较少涉及化疗药物外渗相关方面的知识。本次被调查的210名肿瘤科护士有关化疗药物外渗防治知识主要来源于临床实践、工作经验的总结，与VERITY[10]等调查发现英国伦敦地区只有27%的护士接受了应用化疗药物管理相关知识的岗前培训，67%护士的化疗药物管理相关知识来自于临床实践的结果相似。必须加强有关化疗药物外渗防治知识的弱项知识的学习，提高全体肿瘤科护士的综合素质，满足日常的工作需要。
3.2 增加专科学习时间
结果显示，每周专科学习时间1h以下者，与2-3h者对化疗药物外渗防治知识相差无几，而专科学习时间在4h以上者的得分明显高于2-3h者、1h者以下者，差异有统计学意义（p＜0.05）。刘希平[11]指出学习时间分配，直接影响学习主体的记忆过程。保证一定的学习时间是提高肿瘤科护士对化疗药物外渗防治知识掌握程度的前提条件，学习时间不足已经成为制约肿瘤科护士学习专科理论知识的主要影响因素。 3.3 关注知识弱项、拓展专业理论深度
调查显示，肿瘤科护士对如何合理选择穿刺血管的掌握程度最好，这与我省一直以来不断强化护理操作培训密切相关。对化疗药物皮肤毒性分度标准的掌握最差，这可能与专科性强，肿瘤科护士在校学习、岗前培训、在职继续教育内容中较少涉及化疗药物外渗相关方面的知识有关。根据木桶理论认为通过“补短”，以提高整体水平，必须加强有关化疗药物外渗防治知识的弱项知识的学习，提高全体肿瘤科护士的综合素质，满足日常的工作需要。张惠芹[3]等报道6例患者化疗药物外渗后，由于未得到及时或适当处理，导致渗漏损伤更加严重，给患者带来极大的痛苦。因此，肿瘤科护士具备有效防治化疗外渗的知识与方法显得尤为重要，强化肿瘤科护士有关化疗药物外渗防治知识的弱项专科培训刻不容缓。
3.4 开展肿瘤专科护士培训，积极参加针对性的继续医学教育，可根据肿瘤科护士自身特点，采取多种在职学习方式，有计划、分阶段、分层次地讲授肿瘤药物外渗防治知识的新理论、新技术，使专科性、实用性和先进性相结合，提高肿瘤科护士对化疗药物外渗防治知识的掌握，培养具有丰富专业知识的肿瘤专科护士，提高肿瘤专科的护理质量。
参 考 文 献
[1]罗金凤，熊斌.我国肿瘤专科护士培养现状与培养模式思考[J].家庭护士，2007，5（10）：67—68.
[2]刘红丽，叶志华，职志威，等.肿瘤科护士在患者安全中的作用[J].医药论坛杂志，2009，30（6）：117—118.
[3]张惠芹，邹本燕，袁秀红，等.化疗药物渗漏后溃疡阶段的伤口护理[J]，护士进修杂志，2007，22（12）：1143—1144.
[4]张敏，李武平.抗肿瘤药物外渗性损伤的防护研究进展[J].解放军护理杂志，2004.21（4）：45—47.
[5]Langstein HN，Duman H，Seelig D，et al.Retrospective gtudy of themanagement of chemotherapeutic extravasation injury[J]. Plastic Surgery，2002，49（4）：369—374.
[6]李武平，张敏，钱皎月.护士对化疗药物外渗知识掌握程度的调查分析[J].解放军护理杂志，2004.21（6）：27—29.
[7]张敏，李武平，钱皎月.对临床实习前护生化疗知识掌握和需求情况的调查[J].护理研究，2003.17（12）：1373—1374.
[8]郭秀静，王玉琼.医院护理人员继续教育问题分析和对策[J].护理研究，2006，20（9）：2335—2336.
[9]魏红蕾，王华芳.我国护士院内继续教育中存在的问题及发展趋势[J].护理研究，2005，19（2）：195—196.
[关键词] 抗肿瘤药物；问题；对策
[中图分类号]R956 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2009）02（b）-120-02
肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病，我国每年死于肿瘤疾病的患者有100多万人，目前，已成为我国城市人口死亡的首要因素。抗肿瘤药物市场是仅次于心血管和中枢神经系统药物市场的全球第三大药物市场，目前发展迅速，2004年全球销售额为400亿美元，2010年预期将增至600亿美元，年增长率逾10%，在中国更是以17%的速度增长，而我国抗肿瘤药物市场的增速一直高于医药行业的增速，预计未来我国抗肿瘤行业复合增长率将为26％[1]。但由于抗肿瘤药物行业壁垒较高，市场份额主要被专业抗肿瘤药物生产厂商占据，市场集中度较高。对于在研发实力处于绝对劣势的国内制药企业来说，非常有必要加强对市场的研究，做到“知己知彼”，以制定合适的对策。
1 我国抗肿瘤药物市场存在的问题
1.1 国内仿制药品居多，企业营销模式陈旧
近年来，随着国家药品集中招标采购工作的深入进行，为了避开招、投标对抗生素等药物的巨大冲击，国内许多生产企业把抗肿瘤药物作为新的发展方向，纷纷把资金投向抗肿瘤药物的仿制。由于这种仿制缺乏自主知识产权保护，这样容易造成同种药物不同剂型或规格的仿制和每个抗肿瘤药物都会有3～5个或更多企业在生产的两种现象的出现。此现象的直接后果是所有制药企业为了市场份额不惜代价，在全国各地招、投标中大打价格战。这种陈旧的营销模式不仅会造成生产企业努力降低成本、销售企业加大市场投入、市场竞争无序的局面，而且引发个别医生用药不规范，将一些抗肿瘤药盲目用于肿瘤患者术后的一线治疗，极大浪费资源。
1.2 专利成为发展瓶颈，研发销售脱节严重
近几年，国外大型制药企业在我国上市抗肿瘤新药时就充分利用国家专利保护的法律权利，使得仿制在短期内无法进行。而这些新药恰恰是肿瘤治疗的新方向――分子靶向治疗，如阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼，Gefinitib，ZD1839）、诺华公司的格列卫（伊马替尼，Imatinib，Glivic）、罗氏公司的美罗华（Rituximab）、赫赛汀（Trastuzumab）等。未来肿瘤的治疗方式可能会与现在高血压、糖尿病相同，即患者可以在手术后长期口服某种靶向治疗（非细胞毒性）药物来获得长期生存，而目前最常用的细胞毒性药物将逐步淡出人们的视野，那时，国内制药企业将面临生存危机考验。
1.3 医药市场竞争无序，存在行业不正之风
随着市场经济的成形，我国医药市场出现了一些新的变化。药品购销各个环节利润分配不合理，加上同样产品由多个厂家生产，迫使企业纷纷采取高定价、高让利的促销手段。近年来，医院从药品销售企业进货的让利比例为药价的18％左右，而从药品生产厂家直接进货的让利比例已高达25％以上。药品市场环境持续恶化，药品价格持续攀升。随着国家发改委降价政策的不断深入，制药企业的利润不断被压缩，价格随有大幅下降，但企业的竞争无序无明显改善，行业不正之风依然严重。
2 促进我国抗肿瘤药物市场发展的对策
2.1 加强新型抗肿瘤药物的研究开发工作
加大对医药科研的投入，对具有自主知识产权的新药研制给予支持，对于基础性研究和为新药开发服务的筛选中心及临床试验基地要加大投入力度，鼓励和支持医药企业成为技术创新的主体，对企业用于研究开发共性、关键性和前沿性重大医药科技课题的资金投入，实行一定的税收抵免优惠政策。且企业必须加强自身的创新能力，将创新与仿制适当地结合起来。在中药抗肿瘤药物的开发生产上，应该尽量按国际标准来要求自己，以利药品的推广使用。但我国新药创制能力又不可能在近期内获得突破进展的情况下，在相当长的时间内加强仿制或局部的创新仍是一个切合实际、行之有效的重要途径。
2.2 加强药品的营销推广工作
鉴于目前国内肿瘤药品的种类、性能已于国外产品相差无几，而对阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、他莫昔芬以及紫杉醇类等制剂的进口额仍较大。因此对企业来说要加强市场营销力度，可通过商业联营（合作、共同体）的营销模式，以商业公司的资金、品牌、品种、管理信息等资源为纽带，抓住品种研发（买品种或合作）、委托加工、特许经销等各个环节，实现物流从上而下、信息网状流动的整体营销体系。关键是选择品种、选择考核特许经销商，与公司形成利益联盟体系。可以充分发挥各自优势，谋求共同发展。
2.3 加强资源整合，注重塑造企业品牌。
在产品创新方面，应突出优势和重点。只有品牌才能给企业带来巨大的利润。因此，企业在不同发展阶段，要充分运用企业、社会的有效资源，创立自主的品牌，这才是发展的立足之本。产品营销、品牌营销、文化营销、服务营销是当前药品市场运营中的重点，相互之间具有相辅相成的作用。企业在不断规划和完善自身品牌建设的同时，要更加注重企业文化的发展，逐步完善终端网络建设，直面消费者，提供更加全面的健康、教育、咨询、用药等方面的服务，将产品的文化内涵全面注入品牌形象之中，进一步提升企业和产品的美誉度。整合与品牌相关的一切沟通元素包括广告、公关、直效营销、CI，形成整合优势，建立起企业与顾客维系不散的亲密关系，谋求企业的更大发展。
2.4 关注政策导向，加强差异化策略
国家的政策导向，直接关系到国家对企业的扶持力度，政策优惠，一个具有全局意识的企业才能在未来的竞争中占得头绸。“差异化营销”这一创新性理念在业界已不是一个新的话题，不少企业已有过尝试和摸索，并且大多已初见成效，企业和产品获得了良好的口碑。在此基础上，已取得一定成功的企业应将成功的经验进一步扩展延伸，用水平营销的观念重塑、完善市场，使产品构架、格局分布和销售文化一体化。
[参考文献]
