时间：2023-05-30 10:34:50
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇肝纤维化，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
CTGF是新近发现的一组对成纤维细胞、表皮细胞的生长具有调节作用的多肽因子，其具有趋化细胞，促细胞粘附，增生和细胞外基质（ECM）合成作用，与肝纤维化的发生、发展具有十分密切的关系。本文就CTGF近年来的相关研究进展与肝纤维化的关系作一综述。
1CTGF的情况
CTGF是一种富含胱氨酸的分泌多肽，分子量为36kD（非还原型）-38kD（还原型），由349个氨基酸组成。人类的CTGF（hCTGF）基因定位于染色体的6q23.1，含有5个外显子和4个内含子，CTGFmRNA半衰期很短（10-15min）。其中外显子与蛋白质的解码、表达有关[4]。CTGF最初是由bradham于1991年从培养的人脐静脉内皮细胞分离出来的[5]。后来在各种成纤维细胞、内皮细胞、软骨细胞、癌细胞及平滑肌细胞中检测到。Chen等应用免疫荧光及Western杂交技术证实CTGF由细胞高尔基体分泌，在内涵体中降解[6]。CTGF可以与相应的受体结合，从而发挥其生物学活性。
2CTGF的生物学活性
CTGF属于即刻早期基因，此基因和肾、肺、肝、动脉粥样硬化、皮肤瘢痕等出现纤维化等情况有很大的关系。
2.1促进细胞增殖，合成胶原CTGF能增加培养的NRK成纤维细胞胶原Ⅰ粘连蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长，却CTGF通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，释放可调控cyclin A基因转录的E2F，升高cyclin A水平，使细胞由G1晚期进入S期，调节TGBF-β的有丝分裂活性[11]。
2.2介导细胞黏附CTGF具有ECM相关的信号蛋白属性，它调节细胞黏附，迁移，增殖，分化和存活的所有功能均能通过细胞与基质间特别是整合素受体间相互作用来实现[13]。
2.3促进血管形成重组CTGF（rCTGF）可在组织血管形成的多个环节发挥作用。
2.4CTGF促进细胞的修复生长CTGF是创作时促进结缔组织各种细胞修复生长的主要因子，可以启动一系列介导组织创伤修复和再生的生物学过程[15]。如由各种结缔组织细胞导致的细胞外基质的再生。创伤处炎症细胞的趋化，纤维对创伤的填充等，是创伤处组织进行修复再生过程的主要调节因子[16]。
2.5CTGF的促纤维化作用Igarashi等利用原位杂交技术发现在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞中检测到CTGFmRNA表达，硬化期成纤维细胞中CTGFmRNA表达较炎症期明显增高，可促进细胞的迁徙，增殖及产生基质的作用，促进纤维化的进程[17]。
3CTGF的诱导与信号传递
Smads家族是TGF-B1家族信号传递通路中的胞质递质。Holmes等[29]观察到转染了Smad3和Smad4的成纤维细胞CTGF的表达升高，而转染Smad2和Smad4却不能潜在地通过TGF-BI诱导CTGF的表达。
4CTGF与肝纤维化
Abou、Shady等为弄清CTGF在纤维性肝病中的作用，比较分析10例正常肝组织和16例硬化的肝组织经Northern blot分析显示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表达比对照组分别高6.5%和7.8%（P
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肝纤维化属中医“瘀血”、“胁痛”、“癥积”等范畴。通过对文献报道的研究总结，结合临床实际，本文对肝纤维化的中医病因病机做一探讨。
1 湿热未尽是肝纤维化发病的始动因素
几乎大多数肝病均不同程度的具有湿热致病的基本特征，表现为腹胀脘闷、纳差、恶心呕吐、黄疸、大便粘滞不畅等症；湿热蕴结，留恋不清，可致病情缠绵不愈；湿热未尽，阻滞气血经络，日久脏腑功能失调，致使肝病迁延反复。从现代医学看，肝病迁延反复表现在肝脏病理上为肝细胞的进行性坏死、炎症及纤维结缔组织的增生。
从肝纤维化的病证来看，类似于中医学中的“癥积痞块”。明代周子干在《慎斋遗书》中记有：“痞块，肝积也，肝经湿热之气聚而成也。”目前，大量的临床和基础研究表明：湿热蕴结是慢性肝病迁延反复的主要因素。国内学者曾通过对肝病病理的探讨并总结慢性活动性乙型肝炎辨证论治的规律，发现在本病各种证型中均有湿热证的表现；通过中医辨证与肝功能检查的相关性研究，发现湿热与血清ALT的升高存在相关关系；在对慢性肝病证型与肝脏病理组织学改变的初步研究中发现，辨证属湿热未尽型的慢性活动性乙型肝炎，肝内组织学改变存在灶状、桥状坏死、嗜酸性变、肝细胞内淤胆及汇管区炎细胞浸润等典型慢性活动性肝炎的组织学特征[1]。这些说明湿热与慢性肝病迁延反复有关。
笔者认为，湿热之邪既作为慢性肝病肝纤维化发病的主要原因，同时又作为一个基本病机存在于慢性肝病肝纤维化发展过程中。在临床实践中，笔者观察到大多数本病患者都不同程度的出现脘痞、呕恶、口苦、口粘、舌红、苔黄、脉滑数等湿热征象。慢性肝病之所以病情迁延反复，发生肝纤维化的病理改变，与邪气留伏、羁留不解有着密切关系。湿为粘滞之邪，与热邪相合，阻碍气机，气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀。湿热致瘀是肝纤维化瘀血阻络的重要原因。《张氏医通》曰：“诸黄虽多湿热，然经脉久病，无不瘀血阻滞也。”可见湿热之邪滞留不去，必然脉损络阻。正如朱丹溪所云：“血受湿热，久必凝浊。”湿热与瘀血相互胶结为患，致使病情迁延；湿热久羁，可以化生痰浊；湿热内蕴，又能伤人阳气、耗伤阴血而进一步损伤正气。因正虚无力托邪外出，又造成湿热的长期留伏，使病情迁延不愈。可见慢性肝病肝纤维化过程中，标实本虚皆源于湿热。因此说，湿热未尽是慢性肝病肝纤维化发病的始动因素。
2 瘀血阻络是肝纤维化的主要病理基础
《素问·痹论》指出：“病久入深，营卫之行涩，故不通。”慢性肝病病程长，久病必瘀。瘀血停著，结于胁下，是形成肝脾肿大变硬的主要病因病机。唐荣川指出：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕。”瘀血作为重要的病理产物，存在于肝纤维化的各个阶段。初期血滞较轻，故有的病人除可见舌淡暗外，其他瘀血阻络征象不甚明显。随着病情进展，血瘀征象越来越明显，舌质暗红或青紫，或有瘀斑，症状多出现面色晦暗、蜘蛛痣、肝掌、肝脾肿大硬化、腹壁静脉曲张等。
中国医学科学院血液研究所对中医“血瘀”的本质进行了十余年的研究，认为血瘀的本质是：纤维结缔组织的增生与变性，以及微循环障碍。针对慢性肝病血瘀证的研究显示：瘀血阻滞是慢性肝病发病的主要病机。如国内外学者借助血液流变学、末梢微循环等手段观察慢性肝病患者的血液循环状况，发现均有不同程度的微循环障碍，肝血流图的结果多显示肝内动脉系统循环量减少，肝活检证实血瘀证慢性活动性肝炎的主要病理特点为肝细胞坏死和纤维组织增生。既往的研究发现，肝血瘀阻与肝纤维化密切相关，慢性肝病患者有血瘀证者可高达55.0%[2]。唐敏智用Pugh分级对68例肝硬化肝功能储备进行评估打分，并探讨其肝功能储备与中医证型演变的关系，发现肝血瘀阻是肝硬化不同发展阶段的共同病理基础，说明肝血瘀阻的发展过程中，贯穿着肝纤维化的不断形成及发展[3，4]。
笔者观察到，病情较重、病程较久、且多次复发、临床慢性肝炎早期肝硬化（代偿期）的患者，右胁刺痛、胁下积块、舌质紫暗、瘀点瘀斑等征象较为突出，B超检查显示肝脏光点密集增粗，血管走向模糊，提示血瘀的长期存在与病情加重相平行。患者除表现不同程度的瘀血证候外，也常兼有湿热证的表现。有鉴于此，笔者认为，由于外感湿热，或过食肥甘，或内伤生湿化热等因素，造成湿热内蕴，继而湿、热、瘀相互胶结，壅塞肝络，胶结难化，最终导致脏腑功能失调，是慢性肝病病情迁延反复的主要原因，表现在肝脏病理上即是肝细胞坏死、炎症和纤维结缔组织的形成和发展。
参 考 文 献
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[关键词]番茄红素；肝纤维化半定量计分；小鼠肝脏病理学；HE染色
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）09-30-03
肝硬化（hepatic cirrhosis）是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。刀豆蛋白诱导的小鼠肝纤维化模型已经被许多研究证实与HBV致肝纤维化的发病机制类似，本研究试图探讨在刀豆蛋白诱导的小鼠肝纤维化模型下用番茄红素干预治疗，探讨番茄红素预防和治疗肝纤维化的作用。
1 材料与方法
1.1 实验材料
（1）实验用昆明小鼠：体重分别在18～22 g的小鼠64只，来自江苏大学医学院动物实验中心，均在实验中心短期喂养1周适应后开始试验。（2）番茄红素及Con A试剂：购自上海英轩医药有限公司的番茄红素纯度为99%；购自sigma公司实验用的Con A。
1.2 实验方法
1.2.1 实验小鼠分组 所有实验小鼠随机分为正常对照组（N组8只）、模型组（M组8只）、建模同时即给予番茄红素灌胃组简称预防组8只和建模后给予番茄红素灌胃组简称治疗组40只一共四大组；治疗组分别按番茄红素灌胃时间分为1～5组，每组8只。
1.2.2 实验小鼠的处理 正常对照组每周1次腹腔注射PBS；模型对照组每周1次腹腔注射Con A-PBS溶液20 mg/kg；预防组按模型组造模，同时予番茄红素20 mg灌胃给药，每天1次；治疗组按模型组造模8周后停止注射Con A，然后每天1次给予番茄红素20 mg灌胃。
1.2.3 实验小鼠的处死 所有小鼠的处死方法均为摘除眼球取血，将取血后的小鼠给予颈椎脱臼方法处死，正常对照组、模型对照组及预防组于第8次注射后处死然后取出肝脏。治疗组分别于治疗1、2、3、4、5周后每次处死8只小鼠（灌胃后24 h）。
1.3 试验小鼠观察指标及检测
（1）半定量计分系统（SSS）：分析肝纤维化半定量计分（2）肝组织病理学检查：采用HE染色、进行病理学检查。
1.4 统计学处理
2 结果
2.1 小鼠的一般情况
在正常对照组和预防组小鼠日常饮食、活动正常，没有明显变化；模型对照组及治疗组小鼠在建立肝纤维化模型阶段即出现日常饮食、活动减少，而治疗组随着番茄红素灌胃时间（治疗时间）的延长，试验小鼠逐渐恢复饮食、活动增加。治疗期间未出现小鼠死亡发生和明显不良反应。
2.2 各组肝纤维化半定量计分变化
3 讨论
肝硬化是我国的常见病、多发病，乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染是造成肝硬化的主要原因。肝纤维化是发展为肝硬化的必由阶段，是肝硬化的前期表现。肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。目前研究表明肝纤维化可以逆转，因此对肝纤维化治疗的研究，具有重要的现实意义和社会意义。
在我国乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染是造成肝硬化的主要原因，肝纤维化是发展为肝硬化的必由阶段。Con A诱导小鼠肝纤维化与HBV致肝纤维化的发病机制类似[1]。用Con A诱导小鼠肝纤维化来研究乙型肝炎病毒导致肝纤维化是一种理想选择。肝细胞炎症坏死是肝纤维化与肝硬化的启动因素，又是其向前进展的推动因素，其中脂质过氧化在肝细胞损伤诱导的肝纤维化病理中有重要作用。
我们已经观察到番茄红素能有效对抗实验小鼠肝纤维化，本实验结果显示番茄红素预防组及治疗组肝纤维化程度明显减轻，治疗组随着治疗时间的延长，纤维组织增生和炎细胞浸润逐渐改善。
番茄红素是一种是所有类胡萝卜素中最有效的单线态氧淬灭剂[2]，其中尤以抗氧化，防止心血管疾病，提高免疫力和抗癌作用突出，目前认为：（1）番茄红素具有清除活性氧及抗脂质过氧化作用，特别是番茄红素能够使肝微粒体还原型辅酶Ⅱ，细胞色素P450，还原型辅酶Ⅱ等活性下降 [3]；并可能通过抑制肝脏的脂质过氧化反应达到保护肝脏功能的作用[4]。从而减轻了肝细胞和肝脏结构的破坏，抑制肝纤维化的发展；（2）一些研究提示肝细胞凋亡可能是许多肝病肝细胞死亡的共同通路，凋亡细胞的死亡可能与肝纤维化或硬化发生有关[5]，并明确了肝纤维化的细胞学基础在于肝星状细胞（HSC）活化，肝细胞损伤尤其是肝细胞凋亡小体直接刺激HSC 活化等[6]，成为肝纤维化治疗的热点。番茄红素是否可能以通过改变肝细胞异常凋亡率或改善肝细胞凋亡失衡，从而抑制了肝纤维化的发展速度，目前还没有明确结论，我们将进一步检验和讨论。
总之，番茄红素作为一种有益营养成分，经济实用，有望作为人群抗肝纤维化食品或药物加以推广。
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【摘要】 目的：对患有肝纤维化的患者进行血清学指标检测的方法和特点进行研究分析。方法：抽取68例患有肝纤维化的临床确诊患者病例，将其定义为疾病组；再抽取同期进行健康体检的健康人资料，将其定义为健康组。对两组研究对象进行血清学指标检测。结果：疾病组患者的HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、PDGF-BB水平明显高于健康组，且差异显著（P
【关键词】肝纤维化；血清学指标；分析
肝纤维化具体是指肝细胞在受到某种因素的刺激后发生坏死过程中出现的一种肝内纤维的异常增生现象，是临床上各种肝病患者的病情发展为肝硬化的一个重要病理过程。肝纤维化趋势如能后在早期被发现并得到有效控制，患者病情将有一定的逆转的可能［1］。本次研究中选取肝纤维化患者和健康人资料各68例，对患有肝纤维化的患者进行血清学指标检测的方法和特点进行研究分析。现将分析结果报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料
随机抽取2009年7月至2011年7月肝纤维化患者和健康人资料各68例，分别将其定义为疾病组、健康组。健康组中男41例，女27例；年龄19至81岁，平均42.7岁；健康组中男43例，女25例；年龄21至82岁，平均41.8岁。研究对象自然资料差异无显著统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
所有检测样本均为清晨空腹状态下采集，采血量为3ml，在37℃条件下水浴加热30min左右，在1500r/min的条件下离心处理5min，分装血清于－20℃的冰箱冻存备检。严格按说明书进行相关操作。对存在肝纤维化患者的血清学相关指标（HA、CⅣ、PCⅢ）和血清PDGF-BB的实际水平进行统计检测并作分析。① 血清HA、CⅣ、PCⅢ检测方法：采用放射免疫分析法，检测试剂选用河南省焦作市解放免疫诊断试剂研究所提供的检测试剂；② 血清PDGF-BB检测方法：采用双抗体夹心ABC-ELISA法进行检测，选择由上海西唐生物科技有限公司提供的检测试剂。对两组研究对象的检测结果进行比较。
1.3 数据处理
所有资料均采用SPSS17.0统计学软件进行处理，计量资料表示采用均数加减标准差形式（x±s），计数资料进行t检验，组间对比进行X2检验，P＜0.05表现差异具有显著性，统计学意义明显。
2 结果
健康组研究对象的HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、PDGF-BB水平分别为（54.2±18.4）μg/L、（85.7±31.5）μg/L、（62.7±20.8）μg/L、（48.3±18.4）pg/mL；疾病组研究对象的HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、PDGF-BB水平分别为（237.1±19.8）μg/L、（184.2±58.3）μg/L、（107.3±31.2）μg/L、（98.6±21.5）pg/mL。两组研究对象上述四组数据比较差异非常显著（P
3 讨论
肝脏组织活检一直被临床认为是对肝脏炎性反应坏死程度和纤维化状态进行评估的一项“金标准”。肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发生发展的该过程中起着主导作用，HSC的活化是一个非常复杂的过程，有细胞因子参与的炎性反应在HSC激活的过程中起着非常重要的作用［2］。PDGF为30KD的一种二聚体蛋白，是sis原癌基因的一种表达产物。在人体的肝脏中，PDGF能够对多种细胞的分裂和增殖过程产生有效刺激。PDGF主要由肝内的枯否细胞和HSC产生，可以使肝星状细胞合成DNA的能力提高18倍左右，是目前临床上已知的多肽生长因子中对HSC能够产生最强作用的一种有丝分裂原，对HSC的活化和分裂、增殖过程都有着非常明显的促进作用［3］。而血清中HA水平升高主要是由于肝脏内皮细胞的摄取与降解HA的能力显著降低。在早期肝硬化发生时,肝损害程度还不是十分严重,因此此时HA的水平不一定会有升高表现。肝脏出现炎症坏死时, PC-Ⅲ会发生降解反应,其在血清中的水平会明显增高, 因此, 是活动性纤维生成的一个较好的标志物,也是对抗纤维化药物疗效进行动态观察的一个较好的指标。C-Ⅳ既是纤维生成、也是其进行性炎症的一个重要标志物。在肝纤维化出现时该项指标最早发生变化,可对肝纤维化现象进行早期识别,能对肝纤维化的具体程度进行反映,是临床对药物的疗效和预后进行观察的一项重要依据［4］。
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关键词 α干扰素 乙肝 肝纤维化
我院自2002年5月~2006年5月开始使用α干扰素治疗乙肝肝纤维化取得一定的临床疗效，现总结如下。
资料与方法
一般资料：按2000年西安会议制订的病毒性肝炎防治方案，从2002年5月～2006年5月在我科住院的患者中选取200例患者，全部为肝功能异常，均HBsAg(+)，HbeAg(+)，HBV-DNA(+)。排除孕产妇、哺乳期妇女，精神病患者，年龄在16~55岁之间。样本随机分为一般治疗组和干扰素治疗组，各100例进行对照观察，一般治疗中男80 例，女20例，其中慢性乙型轻度30例，中度48例，重度22例。干扰素治疗组，男8例，女18例，其中慢性乙型轻度32例，中度50例，重度18例。两组从性别、年龄、临床分型经过检验无显著差异。
治疗方法：一般治疗组以甘利欣150mg、丹参注射液20ml、天甲美4.0g治疗。干扰素治疗组中轻重患者给予一般护肝、降酶治疗(方法同一般治疗组)待T-BiL趋于正常、ALT指标在200U／L左右时，停用一般护肝降酶治疗药物，单独使用干扰素治疗。本组中轻度患者均直接使用干扰素治疗，干扰素治疗方法是使用运德素(α-1b干扰素500万U肌体注射。隔日1次体两组标准疗程为6个月，每个月全面复查1次肝功能，肝纤维化4项，于治疗前中后分别检测肝功能、血常规、肝纤维化4项、HBV-DNA及腹部B超测肝脾结构、大小、脾门静脉宽度并进行对照。
结 果
干扰素治疗组仅有2例出现肝纤维化。有20例肝纤维化4项指标经干扰素治疗后明显下降，其余78例未出现肝纤维化及肝硬化。一般治疗组有18例出现肝纤维化，其余8例肝纤维化四项指标均有明显上升。两组相比P
讨 论
本文对IFN治疗后血清HA、PCIII、IV-C水平进行观察，结果显示较治疗前有明显下降，而且停用IFN后仍有明显降低，说明IFN对肝纤维化形成确有抑制作用，对IFN抗肝纤维化机理研究证实，IFN-α可通过抑制HSC增殖，抑制ⅠⅡⅠⅠ胶原的RNA表达，降低肝组织和血浆中TGFP-I水平，抑制TIMP-I水平，从而抑制肝纤维比形成和促进肝纤维组织分解。本文临床观察发现干扰素在抑制肝纤维化形成的同时可阻断肝纤维化向肝硬化的转变方面有一定效果。
【关键词】痰淤肝纤维化
肝纤维化是现代医学病理形态学的概念，常由于肝内慢性炎症，胆汁郁积，免疫损伤等原因引起，中医学并没有肝纤维化的名称，但根据该病的临床表现，多归属于中医的“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴，目前西药对该病没有特效药，而中医中药对该病有着较好的优势和疗效，且慢性乙型肝炎在我国人群中普遍存在，更是引发肝纤维化的主要原因。因此，对肝纤维化的中医发病机制的探讨有着重要的意义。
1中医对痰淤的认识
痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。
淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。
对痰与淤的关系，历代医家认为：痰是津液的病变，淤是血的病理形式，二者关系密切，中医学关于痰淤同病，痰可致淤的认识，渊源甚早。《灵枢·百病始生》指出：“湿气不行，凝血蕴里而涩渗，著而不去，而积皆成矣”；《丹溪心法》谈到：“痰夹淤血，遂成窠囊”，强调痰中夹淤这一病理在致病中的广泛性和重要性。《外证医案汇编》分析道：“流痰，蓄则凝结为痰，气渐阻，血渐淤，流痰成矣。”《血证论》中的“须知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血，则痰水自消”，“血积既久，亦能化为痰水”。由于津血同源，所以痰淤不仅互相渗透，而且可以互相转化,因痰致淤，或因淤致痰。
2痰淤阻络是肝纤维化的重要病机
一般认为，肝纤维化的中医病因多为感受湿毒疫邪，肝气郁滞，肝肾亏虚等，导致脏腑功能失调，痰浊淤血阻滞肝脉而逐渐形成肝纤维化。其中，痰淤阻络是肝纤维化的病理基础。临床发现，肝硬化病人多伴有肝掌，蜘蛛痣，肝脾肿大，舌质紫暗或有淤斑，脉涩等症，这些均为血淤的临床表现。除此之外，血淤在肝纤维化中与肝脏微循环、肝纤维化结缔组织增生及肝功能指标都有密切相关性［1］，刘宏元等［2］结合现代病理学指出，肝细胞及血窦内上皮细胞的坏死变性，引起肝组织微循环障碍而产生血淤证，同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白，形成胶原纤维束，逐渐发展为肝纤维化也形成血淤证。可见，淤血在肝纤维化中的病理表现为肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生，并始终存在于肝纤维化过程中。大量研究结果同样表明：肝血淤阻程度与肝纤维化程度密切相关，并进一步指出血淤证患者血清型前胶原(PCIII)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)均比非血淤证患者明显增高，肝纤维化血清标志物PCIII，HA，LN可作为血淤程度的客观指标［3，4］。另有学者通过实验研究得出了相似结论：血淤证肝病患者血清总胆红素(TBIL)升高及A/G降低显著高于非血淤证肝病患者，血淤证肝病患者血清HA，LN明显高于非血淤证肝病患者及正常人，提示A/G下降或倒置及血清HA，LN的含量可作为慢性肝病血淤证辨证的客观指标［5］。
【摘要】归纳中医关于痰淤理论的学说，探讨了痰淤与肝纤维化的密切关系，提出痰淤阻滞肝脉是肝纤维化发生发展的重要病理因素。
【关键词】痰淤肝纤维化
肝纤维化是现代医学病理形态学的概念，常由于肝内慢性炎症，胆汁郁积，免疫损伤等原因引起，中医学并没有肝纤维化的名称，但根据该病的临床表现，多归属于中医的“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴，目前西药对该病没有特效药，而中医中药对该病有着较好的优势和疗效，且慢性乙型肝炎在我国人群中普遍存在，更是引发肝纤维化的主要原因。因此，对肝纤维化的中医发病机制的探讨有着重要的意义。
1中医对痰淤的认识
痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。
淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。
对痰与淤的关系，历代医家认为：痰是津液的病变，淤是血的病理形式，二者关系密切，中医学关于痰淤同病，痰可致淤的认识，渊源甚早。《灵枢·百病始生》指出：“湿气不行，凝血蕴里而涩渗，著而不去，而积皆成矣”；《丹溪心法》谈到：“痰夹淤血，遂成窠囊”，强调痰中夹淤这一病理在致病中的广泛性和重要性。《外证医案汇编》分析道：“流痰，蓄则凝结为痰，气渐阻，血渐淤，流痰成矣。”《血证论》中的“须知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血，则痰水自消”，“血积既久，亦能化为痰水”。由于津血同源，所以痰淤不仅互相渗透，而且可以互相转化,因痰致淤，或因淤致痰。
2痰淤阻络是肝纤维化的重要病机
一般认为，肝纤维化的中医病因多为感受湿毒疫邪，肝气郁滞，肝肾亏虚等，导致脏腑功能失调，痰浊淤血阻滞肝脉而逐渐形成肝纤维化。其中，痰淤阻络是肝纤维化的病理基础。临床发现，肝硬化病人多伴有肝掌，蜘蛛痣，肝脾肿大，舌质紫暗或有淤斑，脉涩等症，这些均为血淤的临床表现。除此之外，血淤在肝纤维化中与肝脏微循环、肝纤维化结缔组织增生及肝功能指标都有密切相关性［1］，刘宏元等［2］结合现代病理学指出，肝细胞及血窦内上皮细胞的坏死变性，引起肝组织微循环障碍而产生血淤证，同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白，形成胶原纤维束，逐渐发展为肝纤维化也形成血淤证。可见，淤血在肝纤维化中的病理表现为肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生，并始终存在于肝纤维化过程中。大量研究结果同样表明：肝血淤阻程度与肝纤维化程度密切相关，并进一步指出血淤证患者血清型前胶原(PCIII)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)均比非血淤证患者明显增高，肝纤维化血清标志物PCIII，HA，LN可作为血淤程度的客观指标［3，4］。另有学者通过实验研究得出了相似结论：血淤证肝病患者血清总胆红素(TBIL)升高及A/G降低显著高于非血淤证肝病患者，血淤证肝病患者血清HA，LN明显高于非血淤证肝病患者及正常人，提示A/G下降或倒置及血清HA，LN的含量可作为慢性肝病血淤证辨证的客观指标［5］。
此外，痰湿在肝纤维化中亦起着决定性的作用。现代医学研究认为，中医痰证的主要特征和生化物质基础为血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的升高［6］，而由肝纤维化导致的肝筛失窗孔化，毛细血管化，肝窦紊乱短路等肝内微循环障碍亦影响肝内脂类代谢，且有资料研究显示肝脏功能轻、中度损伤时血脂水平与肝纤维化血清学指标呈正相关［6］。因此，血脂水平及肝内血流速度可作为肝纤维化痰淤互结证的疗效判定指标。刘为民等［7］认为肝纤维化除淤血外，痰浊作为一种病理因素，也参与了肝纤维化的病程。在肝纤维化的发病过程中，肝郁气滞，横逆犯脾，脾失健运，水湿不化，酿生痰浊；饮食所伤，素体湿盛，嗜甘厚腻，过度饮酒，更伤脾胃，水湿内停，聚为痰饮；正虚邪恋，毒邪内蕴，日久化热，煎熬津液，凝聚成痰；正气亏虚，水湿难运，聚湿成痰，均可导致痰浊内生，痰淤互结，阻于肝络。因此痰浊淤血是肝纤维化的最终病理产物，同时又可阻滞气机，使气血运行不畅，津液输布不利，痰浊淤血沉积更甚，加速肝纤维化的发生发展。陶翠玲等［8］以痰淤并治为主要治疗原则，应用肝纤康治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化痰淤互结证，结果表明该方具有降低痰淤互结证积分水平，降低肝纤维化血清学指标，抑制肝脏炎症，改善肝功能，增加肝门静脉血流速度，降低甘油三酯水平的作用。并认为其治疗机理可能是降低血脂，改善肝脏微循环，增加肝脏血流速度，抑制和改善炎症反应，改善肝功能，从而阻止和减慢肝纤维化的启动和发展过程。
3结语
在肝纤维化的发病过程中，血淤与痰湿又相互伴生及互为因果。淤血阻络，必阻碍气机，气机阻滞，津液不布，水湿不化，而聚湿生痰；同理，痰湿阻络，亦必阻碍气机，血为气之母，气为血之帅，气机阻滞，血行不畅，而致淤阻经络，从而导致肝纤维化的发生发展。
【参考文献】
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［4］唐智敏，茹清静，朱起贵.论肝血淤阻与肝纤维化的关系［J］.中国中医基础医学杂志，1996，2（3）：14.
［5］沈吉云,燕忠生,赵淑媛.肝病血淤证与肝功能肝纤维化标志物的关系［J］.辽宁中医杂志，1997，24(6)：243.
［6］方永奇.痰证宏观辨证的计量化研究［J］.辽宁中医杂志,1995，22(11):490.
日前,我国首个“肝纤维化无创诊疗中心”在302医院挂牌成立。这标志着我国的肝纤维化无创诊断水平已迈入世界领先行列,也标志着我国在肝纤维化诊断方面实现了新的飞跃。
302医院专家陈国凤主任介绍,对于肝脏疾病的诊治,目前国际上比较前沿和极力推行的作法就是肝纤维化的检测和治疗。“肝纤维化也并非想象中那么可怕。如果肝纤维化发现及时、治疗方法得当,不仅可以阻断病情恶化、甚至还能够实现逆转,从而给患者带来康复希望。”只是,对于肝纤维化检测不及时、病情发展到中后期的肝硬化和肝癌的患者,则会因贻误最佳治疗时机,其前景非常不乐观。
作为世界比较先进的肝纤维化无创诊断设备,FibroScan通过测定瞬时弹性剪切波在肝脏的传播速度、计算肝脏的硬度值,进而评估肝脏纤维化、肝硬化程度的超声诊断仪器,其完全无痛无创的检测手段,在不给患者造成任何痛苦的前提下,不仅能够提供精确地检测结论,更能够使更多患者及时检测和了解到肝纤维化对自身健康的危害、从而及时把握住最佳治疗时机接受最优的治疗方案。
据介绍,FibroScan是通过测定瞬时弹性剪切波在肝脏的传播速度、计算肝脏的硬度值,进而评估肝脏纤维化、肝硬化程度的超声诊断仪器,也是全球首个通过量化的肝脏硬度数值,可以协助临床准确评估和监测慢性肝病的、完全无创实时检测设备。较传统的肝穿刺检测法具有无创伤,操作方便,准确性高,重现性好,结果量化,分级准确,可以重复测定等诸多优点,在无创无痛、精确检测的同时还可大幅降低患者的肝纤维化检查费用。其完全无痛无创的检测手段,在不给患者造成任何痛苦的前提下,给患者带来极大便利的同时,不仅能够提供精确地检测结论,更能够使更多患者及时检测和了解到肝纤维化对自身健康的危害、从而及时把握住最佳治疗时机接受最优的治疗方案。
不论是对于我国肝病患者个体的诊疗,还是对于推广肝纤维化治疗理念、提高肝纤维化治疗普及率而言,FibroScan的引进和大范围投入使用都具有极其重要的社会意义。据悉,FibroScan目前已在欧洲和其它多个国家和地区广泛使用,并于2008年获得我国国家食品和药品监督管理局的批准用于临床诊断。内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司做为FibroScan在中国大陆的唯一商,对引进这一先进设备,推动肝纤维化无创诊断技术的提高,起到决定性的促进作用。
随着FibroScan在我国的落户和普及,此前我国在肝纤维化诊断领域较为落后的状况必将彻底改变。目前,FibroScan已在欧洲和其他多个国家和地区广泛使用。
【关键词】TGF-β1；肝纤维化
转化生长因子β1 (transforming growth factor β1，TGF-β1)是一组具有多种生物学功能的蛋白多肽，对细胞的生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用。它不但参与细胞周期的调控、血管及胚胎的形成、诱导细胞的凋亡以及免疫调节等过程，同时还参与细胞外基质(extracenular matrix， ECM)的分泌和发育分化等过程。在以ECM降解失常为主要病机的肝纤维化的形成过程中，TGF-β1是最核心的细胞因子之一[1]。
1 TGF-β1及其受体
TGF-β1是细胞因子TGF-β超家族成员之一，上世纪70年代末从血小板中首次分离，因其能促进成纤维细胞的转化生长而得名。TGF-β广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中，以骨组织和血小板中含量最多。TGF-β在人及哺乳动物中存在三种亚型，分别是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们有相似的生物学功能，而且结构上有70%~80%的同源性[2]。
2 肝脏中TGF-β1的细胞来源
体内多种细胞如淋巴细胞、血小板、巨噬细胞等均可合成与分泌TGF-β1，在正常肝脏中TGF-β1 mRNA绝大部分分布于Kupffer细胞，其次为肝星状细胞(hepatic stellate cell， HSC)，而肝窦内皮细胞和肝细胞则无表达。在纤维化肝脏中TGF-β1 mRNA在HSC的表达较正常增加12倍，大大超过Kupffer细胞，而肝窦内皮细胞内亦有明显表达[3]。亦有人在胆管上皮细胞检测到TGF-β1 mRNA[4]。
3 TGF-β1在肝纤维化形成中的作用
TGF-β1具有广泛生物学效应，特别是对于ECM的合成和代谢具有重要调节作用，对以肝纤维化为典型例证的纤维化病变发生过程中相关细胞的初始激活作用及其促进ECM的异常过度沉积的特性，使TGF-β1在纤维化性病变中发挥着非常重要的病理作用[5-6]。正常肝脏细胞中HSC占肝脏细胞的5%左右，多种病因导致的肝损伤，都将导致HSC的转化、激活，而其中TGF-β1就是强效致纤维化因子。
3．1 对纤维化形成细胞的初始激活 肝脏中TGF-β1是各种TGF-β异构体中最主要的存在形式，肝实质细胞受损后释放的TGF-β1是启动邻近静息态HSC激活和转化的初始信号之一[7]。肝脏Kupfer细胞、血小板是纤维化早期TGF-β1的主要来源。Kupfer细胞、单核细胞、血小板的旁分泌及HSC的自分泌是TGF-β1早期持续增高并使肝纤维化持续发展的重要原因[8-9]。有人曾在肝纤维化形成的3步激活模式中说明了TGF-β1的这种初始激活作用，并已被大量研究证实[10]。具体为：①炎症前期，肝细胞受损生成TGF-β1等细胞因子旁分泌作用于HSC，导致HSC增殖;②炎症期，与HSC相邻的Kuffer细胞被激活，TGF-β1等细胞因子进一步释放，激活HSC转化成MFb;③炎症后期，MFb分泌TGF-β1等细胞因子作用自身并使未转化的HSC向MFb转化，合成ECM。
3．2 促进ECM的产生 TGF-β1通过促进成纤维细胞等基质产生细胞中葡萄糖、氨基酸的转运和糖酵解等代谢过程，导致胶原蛋白、非胶原糖蛋白、蛋白多糖等ECM产生增加，这是形成器官、组织纤维化的物质基础。进一步研究TGF-β1促进ECM合成的分子机理，发现在多数ECM组分，特别是胶原基因的启动调控序列上均有TGF-β1反应元件。对l型胶原α2基因上游-3．5 kh的调控序列研究表明，TGF-β1可促进该序列作为启动子的转录调控活性。将小鼠及人I型胶原α1、α2链基因上游调控序列与报告基因氯霉素乙酰基转移酶(CAT)组成的重组体转染成纤维细胞后，TGF-β1具有促进报告基因的活性，提示TGF-β1具有促进小鼠及人I型胶原α1、α2链基因上游调控序列作为启动子的活性。进一步的研究还发现，转录因特异蛋白-1(Sp-1)、激活蛋白-1(Ap-1)参与介导了TGF-β1的这种激活效应。TGF-β1部分通过上调Sp-1、Ap-1，发挥其促进胶原等ECM基因转录激活的作用［11，12］。最新研究还在多种ECM基因上对TGF-β1作用元件和作用区进行了精细定位，在分子水平上充分说明了TGF-β1促进ECM基因表达的作用机制[13-14]。
除对ECM基因的直接作用外，TGF-β1还通过对其他细胞因子的影响，如覆盖抑制胶原产生的细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)在胶原等基因上的反应元件、上调强效细胞有丝分裂原性细胞因子血小板衍生生长因子(PDGF)受体在成纤维细胞的表达，间接促进成纤维细胞的增殖，增加纤维产生细胞的数量，使ECM基因表达得到进一步强化[15-16]。
3．3 改变基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂的活性 正常情况下，组织重建是基质蛋白的合成和降解保持动态平衡的结果。基质的降解受纤溶酶和MMP的调节。肝脏和肾脏产生纤溶酶原后经血液循环到达组织，激活后为纤溶酶，可降解胶原蛋白、纤维连接蛋白等ECM成分并激活胶原酶等MMP。纤维化、硬化的形成是ECM产生、降解失衡所致，TGF-β1一方面促进ECM基因激活转录并高表达，另一方面还通过抑制MMP和促进组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)，减少异常合成的ECM降解，从而加重ECM在损伤组织、器官的沉积[17]。研究表明，在纤维化形成过程中，TGF-β、TIMP-1、I型胶原表达依次升高。进一步研究TGF-β1抑制MMP基因表达的机制，在兔MMP-1基因上游-249 bp、鼠MMP-3基因上游-709 bp处鉴定发现了一个TGF-β1抑制性反应元件(TIE)，分子水平的研究进一步证实，TGF-β1对MMP及TIMP调节作用机理及其在纤维化性病变中的作用[18]。
3．4 细胞周期调节作用 TGF-β1在体内外均能抑制多种细胞包括正常细胞和肿瘤细胞的生长，并使这些细胞停滞在细胞周期的G0期。由于G0期是决定细胞继续进入细胞周期还是停滞或退出细胞周期的一个重要时期，因此，TGF-β1与细胞的增殖、分化、衰老、凋亡、转化等密切相关。对于不同细胞，TGF-β1对期的阻断作用不完全相同，对于诸如肝细胞等的G0期阻断最终表现为细胞的凋亡。TGF-β1通过作用于细胞周期相关蛋白调节细胞周期。近年来的研究表明，细胞周期素(cyclin)、周期素依赖激酶cdk、cdk抑制剂(CDI)等都参与并介导了TGF-β1对细胞周期的阻断作用；另外，一些原癌基因和肿瘤抑制基因的产物如c-myc、Rb等在这一过程中也发挥重要作用。其中，TGF-β1对G0期的影响主要通过下调细胞周期素A、细胞周期素D1、细胞周期素D2、细胞周期素E及cdk2、cdk4 mRNA和蛋白质表达以及cyclinfcdk复合物活性实现。与TGF-β1生长抑制作用有关的CDI包括p27、p15、p21，其中p27、p15的发现均得益于TGF-β1相关研究。p27最早发现于用TGF-β1阻断在期的貂肺上皮细胞(MvlLu)抽提物中。在体外，p27不能单独结合细胞周期素或cdk，但能结合多种cyclinfcdk复合物，并抑制它们的活性。研究表明，TGF-β1通过蛋白质翻译后水平调节p27的生物学效应。p15发现于经TGF-β1处理的细胞中，p15较专一地结合cdk4、cdk6，并使细胞周期素D游离出来。TGF-β1可促进p15的表达，并与cdk4、cdk6结合增多，cdk4、cdk6活性下降。就目前的研究现状而言，虽然TGF-β1对细胞周期的调节机理研究已取得重要突破性进展，但就TGF-β1对不同来源细胞的调节差异及其对生长抑制全过程的调节机制，目前的认识还不完整[19]。
3．5 参与调节TGF-β1活性 TGF-β1通过与细胞表面Ⅱ型、I型受体的结合，形成Ⅱ型受体-TGF-β1-I型受体三聚体复合物，磷酸化后的I型受体将信号放大传递给细胞内重要的信号分子Smad，从而产生相应生物学效应[20]。有关Smad在介导TGF-β1信号传导中的作用已取得重大进展[21]。目前共发现9个同源基因，根据Smad蛋白质在TGF-β1家族成员信号传导中的作用，可将之分为3类：受体调节性Smads(receptor-regulated Smad，R-mads)：Smad 1、2、3 、5 、8、9；通用Smad(Common Smad，Co-Smad)：Smad 4；抑制性Smads(inhibitory Smads，I-Smad)：Smad 6、7[24-25]。其中Smad 7的反馈调节具有特别重要的意义。动物实验表明，导入Smad 7基因使之过表达后，细胞内TGF-β1的信号传导被阻断，肝纤维化模型鼠的肝胶原含量减少、HSC的激活标志α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达减少。进一步细胞学研究证实，转染有Smad 7的HSC活化与增殖受抑制，Smad 2、3磷酸化被抑制，细胞内α-SMA结构破坏，充分说明了Smad分子的平衡协调表达对于调节TGF-β1生理、病理功能具有重要意义[22]。
4 在肝纤维化诊断中的作用
由于肝活检的限制性，对肝纤维化进行非侵入性诊断显得尤为重要，特别是在治疗监测和动态反映纤维化程度过程中，Zhang[23]等研究发现肝纤维化患者的血清血小板趋化生长因子(PDGF-BB)、TIMP-1和TIMP-1/MMP-1的血清水平比正常对照组分别升高2．52、0．5和1．67倍。同时研究发现，TIMP-1 mRNA和TIMP-1 mRNA与MMP-1 mRNA的比值也分别比正常对照组升高1．6和1．79倍；而TGF-β1、MMP-1和MMP-1 mRNA在患者和对照组间没有差异。Flisiak[24]等研究发现肝硬化导致血浆TGF-β1浓度显著上升，为正常时的2倍。在酒精性肝硬化患者中，通过TGF-β1与其他反映肝损伤的生物化学指标比较发现，TGF-β1与血清胆红素有显著相关性。研究同时发现，在所有肝硬化患者中TGF-β1上升水平取决于肝功能不全程度，它与Child-Push评分呈正相关，这在酒精性肝硬化患者中尤其明显。在肝炎肝硬化患者中，也同样证实了这种相关性。Lebensztejn[25]等发现在因肝炎所致肝纤维化儿童患者中，血清TGF-β1明显升高，但在中、重度纤维化间没有明显差异。
5 在肝纤维化治疗中的作用
5．1 抑制TGF-β1的生成 He[26]等用中药和硒治疗肝纤维化大鼠发现其肝组织中TGF-β1的表达明显减少。这说明中药和硒通过抑制TGF-β1对肝纤维化大鼠具有一定的保护作用。Jiang[27]等用反义TGF-β1和的Ⅰ型和Ⅱ型受体治疗猪血清诱导的大鼠肝纤维化模型，结果发现TGF-β1、羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型胶原都有下降。
5．2 抑制TGF-β1的活化 TGF-β1以非活性形式分泌，它必须被活化后才能与其受体结合发挥作用，所以抑制TGF-β1活化是肝纤维化治疗中至关重要的一步。Kondou[28]等报道用LSKL肽治疗二甲基苯铵(DMN)诱导的大鼠肝纤维化，可使活化的与总的TGF-β1的比值下降，并且磷酸化的Smad2也比对照组有所下降。其机制为LSKL肽能模拟LAP中与TGF-β1活性片段结合的结合位点，从而抑制TGF-β1的活化。组织检查发现LSKL肽能防止肝纤维化的进展。此外，还发现肝组织中透明质酸、羟脯氨酸和 胶原均有所下降。
5．3 抑制TGF-β1与其受体的结合 Ⅱ型受体在肝纤维化过程中发挥重要作用。Ueno[29]等在DMN诱导的肝纤维化大鼠模型中，用可溶性TGF-β1的Ⅱ型受体对其进行肌注，发现肝纤维化明显改善，并且羟脯氨酸也明显下降，这2个结果在肌注组与通过门静脉局部给药组之间没有差异。
5．4 利用Smad7抑制信号转导 Smad 7是TGF-β1/smad信号转导通路中一个重要的抑制性调控因子。Smad 7可与活化的TGF-β1受体连接，通过阻断Smad 2、Smad 3与受体的作用和磷酸化来干扰它们的被活化 ；另外，Smad 7可与一系列被称为Smurf的泛素连接酶相互作用，当Smad 7/Smurf复合物聚集至TGF-β1受体时，Smurf可通过蛋白酶体和溶酶体途径来诱导其降解[30]。
5．5 用细胞因子IL-10治疗 Zhang[31]等用IL-IO治疗四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠，发现血清TGF-β1水平较对照组明显下降，肝组织学改变明显改善。Nelson[32]等报道用IL-10治疗24例慢性丙型肝炎患者，发现血清ALT水平下降，并且肝脏炎症和纤维化情况有所改善。
6 讨论
TGF-β1/smad信号转导通路的分子机制正逐步被探明，其在肝纤维化形成中的作用和针对TGF-β1/smad信号转导通路设计的治疗策略也有不少探索，而且目前对肝纤维化机制的研究，很多专家和学者已经将目光转向了TGF-β2，为探索肝纤维化的机制及治疗方式开辟了一个新天地。
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对于肝纤维化，目前临床上存在治疗难、疗效判定难、量化指标少的现状。以往对血清透明质酸(HA)的研究报道较多，而对Ⅲ型前胶原(PⅢP)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)观察研究较少。笔者近年来采用自拟软肝汤治疗肝纤维化54例，并观察PⅢP、LN、Ⅳ-C的改善情况，现将结果介绍如下。
1 一般资料
92例均符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》及《血吸虫病诊断标准及处理原则》制订诊断标准。其中男性64例，女性28例；年龄最大78岁，最小18岁；病程最短7个月，最长50年；慢性血吸虫性肝纤维化28例，肝炎后肝纤维化64例。其中乙型肝炎合并脂肪肝8例，丙型肝炎1例，戊型肝炎1例。随机分为治疗组54例和对照组38例，两组患者在年龄、性别、病程、病情等方面无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
2 治疗方法
2.1 治疗组：给予自拟软肝汤：柴胡、枳壳各15g，郁金、薏苡仁、丹参、赤芍、葛根、生山楂、黄精、灵芝各30g。每日1剂，煎药机煎制45分钟，每剂分2袋，每袋180ml。每次服1袋，每日2次。治疗3个月为1个疗程。
2.2 对照组：给予复方丹参片(杭州胡庆馀堂制药厂生产)，每次3片，每日3次。治疗3个月为1个疗程。
3 治疗结果
经1个疗程治疗后，观察两组治疗前后PⅢP、LN、Ⅳ-c的变化：详见表1。从表中可知，PⅢP、LN、Ⅳ-C治疗组治疗前后比较有显著性差异(P
4 体会
老王是个部门经理，吃饭、喝酒、应酬几乎成了他的常规“工作”，四两半斤的白酒根本不在话下，工作日加休息日，一周喝个四五次都算正常。老王年轻时就知道自己有脂肪肝，但他认为脂肪肝既不耽误吃喝，又不影响日常工作，根本不是病，就没当回事。近几年，老王在饮酒、劳累后常感到肝区不适，去检查身体，除了B超提示脂肪肝，还出现了肝功能异常、转氨酶偏高、脾大。但老王自认为脂肪肝就是这样，将医生劝其戒酒的话当耳旁风，继续“转战”在各处酒桌上。近日，已到知天命年龄的老王，时常感到腹胀、乏力明显，尿量减少，医院检查结果让老王觉得五雷轰顶――酒精性肝硬化、肝腹水！
早期肝硬化是各种慢性肝病由肝纤维化向肝硬化发展的早期阶段，而肝硬化是终末期肝病的代名词，是由一种或多种病因长期、反复作用于肝脏形成的弥漫性病变。肝硬化患者以肝功能损害和门静脉高压症为主要表现，一旦出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、肝肾综合征等并发症，再想逆转肝硬化，实属不易。要想阻止肝病进展至肝硬化，就必须提早动手，在肝纤维化或早期肝硬化阶段进行干预和逆转。
哪些肝损伤可以让患者最终发生肝硬化
老王是由长期大量饮酒造成肝脂肪变性逐渐加重引起的酒精性肝硬化。另外一种常见的脂肪性肝病是排除了酒精因素之后的脂肪肝，医学上称为非酒精性脂肪性肝病。这部分人群中，绝大部分伴有肥胖、高脂血症甚至2型糖尿病，其中30%为脂肪性肝炎，25%并发肝纤维化，1.5%～8%已发生或即将发生肝硬化。所以，千万不要认为脂肪肝不是病。
引起肝硬化的原因多种多样。我国以病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，主要包括乙、丙、丁型肝炎病毒感染。其他引起肝硬化的因素，还包括药物和化学毒物引起的中毒性肝损伤，循环障碍（如右心衰竭）导致的瘀血性肝损伤，自身免疫性疾病（自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等）引起的肝损伤，遗传代谢性疾病（肝豆状核变性等），等。
肝损伤怎么就演变成了肝硬化
一旦存在能够引起肝损伤的因素，绝大部分情况下就会出现肝细胞的炎症、变性、坏死。机体必然要去修复这一损伤，修复就包括肝细胞再生与结缔组织（也就是纤维组织）增生。只要原因不去除，这一过程就会循环往复。结缔组织不断增生的结果，就使得患者的肝脏逐步出现肝纤维化、早期肝硬化、肝硬化。肝纤维化、早期肝硬化之间并无严格界限，它们都是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节，这一过程的快慢视肝脏炎症损伤的程度而定，可短至数月，长至数十年。在这过程中，如果能够及时发现疾病进展并给予针对性治疗，就可以避免发生肝硬化甚至逆转早期肝硬化。
肝纤维化、早期肝硬化能自我感知吗
肝纤维化和早期肝硬化可以无任何症状或症状较轻，缺乏特异性，很难自行判断。一般以易疲倦、体力减退、食欲稍差表现较突出，可伴有腹胀或便秘、肝区隐痛等，症状多为间歇性，劳累后明显。体征表现为面色逐渐晦暗，少数病人可见蜘蛛痣（颜面、上胸部一至数个红色带伪足的斑点）、肝掌（手掌发红）和脾脏轻度肿大，肝功能正常或轻度异常。由于症状轻微，经常被患者忽视而不能及时就医，以致延误病情发展至肝硬化。
诊断肝纤维化和早期肝硬化的指标
主要依靠医生根据组织病理学、影像学及血清生化指标等综合考虑。
组织病理学即肝穿刺活组织检查，目前仍是评价肝纤维化的最理想方法，也是最好的分级标准。缺点是只取很小的一块肝实质，可能出现假阴性；同时由于肝活检是一种有创检查，病人接受程度不高，所以临床上难以重复进行，不利于动态观察肝脏病变发展过程。
影像学检查包括超声、CT和核磁。超声检查以简单、方便、易动态观察和无创伤的优点成为首选检查方法之一。一旦超声检查有变化，比如脾大，可说明肝病进展。缺点是不能量化，需要依赖检查者的经验。肝脏瞬时弹性成像（Fibroscan）技术提供了组织软硬度的定量信息，具有较高的准确性及特异性。但它受肝细胞炎症、水肿、肝脏血管充血、肥胖等因素影响，因此在检查时应减少这些因素的影响。肝脏CT和核磁检查适用于肝硬化的诊断，但对肝纤维化的敏感性和特异性较低，费用较高。
血清生化方面的直接指标主要包括透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原等，其中HA在诊断肝纤维化方面有较高的灵敏性及特异度，但其易受自身代谢及分泌的细胞因子影响。间接指标主要包括血小板计数（PLT）、γ一球蛋白、凝血酶原时间（PT）、谷丙转氨酶、胆红素等。但都缺乏特异性，对判定肝纤维化程度的价值有限。
蛋白质组学和糖组学处于起步阶段，且很多结论来自基础研究，尚未推广应用。
如何逆转肝纤维化和早期肝硬化
现代各项研究已经证实，肝纤维化甚至早期肝硬化是可以被逆转的。这主要包括消除病因治疗、抗纤维化治疗、中医中药治疗。这些方法需在医生的指导下综合运用。
首先，针对病因的治疗是必要且有效的，而且治疗越早进行效果越好。戒酒、有效的抗病毒治疗、中止毒物进入体内、免疫抑制治疗可使酒精性肝病、乙型肝炎与丙型肝炎、中毒性肝损伤、自身免疫性肝炎患者的肝组织病理学得以改善。例如乙型肝炎患者抗病毒治疗1年，其组织学肝纤维化的改善率可超过50%，与未接受抗病毒治疗患者相比，接受治疗患者的肝硬化并发症、肝癌和肝脏相关死亡风险等发生率均显著减少。
其次为抗纤维化治疗，主要有抑制肝脏炎症，保护肝细胞；抑制肝星状细胞的活化；抑制细胞外基质合成，促进细胞外基质降解；基因治疗。虽然有些方法还处于试验阶段，但已取得了一些令人欣慰的成果。
中医药治疗肝纤维化大体上有辨证分期分型论治、基本方加减论治、中成药治疗三种。主要策略是活血化瘀和扶正补虚。中药治疗在改善症状和提高患者生存质量方面与西药相比有显著优势，可以明显提高临床疗效。
温馨提示
肝纤维化、早期肝硬化是发展至肝硬化的必经可逆阶段。患者的定期随访和监测变得极为重要。通过最初、后续评估，在全面了解患者病情的基础上，制定合理的随访、监测策略，这不仅对判断患者的预后、评估可能的风险具有重要价值，而且对采取正确治疗决策有重要指导意义。建议患者每3个月随访一次。
李雪梅 副教授
首都医科大学附属北京佑安医院慢病管理中心主任，主任医师，副教授。临床工作中主要研究方向为肝病的诊断、鉴别、危重症的抢救以及病毒性肝炎的抗病毒治疗、肝病的营养支持、肝病合并糖尿病的诊断治疗、肝病患者的慢病管理等。
门诊时间：
周一下午 脂肪肝门诊
【关键词】 自拟中药 肝纤维化 治疗
笔者自2006年1月至2009年12月采用自拟中药治疗肝纤维化患者43例，疗效满意，现将结果总结报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选择慢性肝纤维化患者86例，随机分为治疗组和对照组各43例，诊断均符合2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会通过的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》所定标准，中医辨证属肝郁脾虚证者。治疗组43例中，男25例，女18例；年龄21-65岁，平均43岁；病程1-17年，平均9年。对照组43例中，男23例，女20例；年龄20-72岁，平均46岁；病程1-21年，平均11年。两组在性别、年龄、病程等方面基线一致，具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 对照组 针对不同的病因，按相关指南和标准，采取具体的用药方案进行个体化治疗，给予抗炎护肝、抗病毒及对症治疗。
1.2.2 治疗组患者，在对照组治疗的基础上，加用自拟中药汤剂，其药物组成是以柴胡10克，赤白芍各30克，当归20克，川芎20克，白苍术各10克，枳壳实各10克，茯苓20克，士元20克，大黄10克，茵陈30克，甘草10克，丹参30克为基础方，再根据患者的具体病情随症辨证加减，如胁肋胀痛甚者加川楝子，延胡索，莪术等活血通络止痛；脘腹满闷胀痛者，加砂仁，莱菔子，厚朴，二丑等消食导滞除胀满；湿热重者重用茵陈，大黄或加栀子，虎杖，龙胆草，黄芩等清热利湿退黄。煎服方法：每日1剂，用我院中药煎药机统一煎煮，每剂煎药液600毫升，煎后分装300毫升，分早晚服用。疗程6个月。治疗期间禁止饮酒；宜清淡而富有营养饮食；劳逸结合；生活工作规律；勿情志刺激；勿过劳。
1.3 观察指标及检测方法 临床症状包括纳差、腹胀、乏力、上腹不适或肝区疼痛等；治疗前的基线检查与治疗后12个月的随访结果。其中B超检查肝脏、门静脉、脾脏及脾静脉的大小；肝功能(TBiI、ALT、AST、A/G)，血清学用放射免疫法检测血清肝纤维化指标为主要观察指标。
1.4 统计学方法 计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验，等级资料采用Ridit分析。
2 结果
2.1 两组患者治疗前肝功能、血清肝纤四项指标及B超等比较均无显著性差异（p＞0.05）。
2.2 治疗12个月后两组患者肝功能指标均明显改善，但两组比较无显著差异（p＞0.05）。
2.3 治疗组治疗后血清肝纤维化指标均较治疗前有显著的改善(p＜0.05)，且与对照组比较有显著差异（P＜0.05）。
2.4 治疗组B超肝脏实质，门静脉及脾脏和脾静脉的大小等有显著的改善(p＜0.05)，且与对照组比较有显著差异（P＜0.05）。
2.5 两组均未见明显毒副作用。
3 讨论
中医文献中没有“肝纤化”的病名。但“胁痛”、“黄胆”、“积聚”、“鼓胀”等的某些证型（肝郁脾虚）与西医的肝纤维化非常相似。我们以“胸胁胀或痛、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力、或肤便俱黄”等为主要证侯表现，辨证归纳为肝郁脾虚型的患者为观察对象。肝郁脾虚证型是肝胆病证演变过程中的一个过渡环节，其病位在肝、脾；其病性气郁血滞、脾虚湿阻；其病因是饮食不节、情志刺激、虫毒感染、病后续发、湿热疫毒；其病证是“胁痛”、“黄胆”、“积聚”、“鼓胀”。 上述各种致病因素一方面作用于肝脏，致使肝脏的疏泄功能障碍，主要表现为气机的失常、血液运行异常。另一方面作用于脾，则脾脏的运化功能失常，水谷不化或湿邪困脾等临床病症。该阶段是肝脾病证发展过程中的一个中间证侯，是肝脾病证病机证侯的转折点，亦是治疗的转折点；治疗大法应该为疏肝理气，健脾利湿;方药采用自拟中药汤剂，该方具有“疏肝健脾、活血通络”功效，具有承上启下（肝主疏泄，脾主运化）的治疗作用。方中柴胡、川芎、枳壳有疏肝理气止痛的作用;赤白芍、当归、血参有活血化瘀通络止痛之功;枳实、苍白术、茯苓、甘草有健脾利湿行气除胀之功;佐大黄、茵陈以清热除湿，全方合而用之有疏肝健脾，活血通络之功。通过6个月的治疗，这部分患者不论是血清学肝纤维化指标（如检测LN、HA、LV-C、PCⅢ水平，可动态观察慢性肝炎、肝硬化的病情变化及作为其治疗后疗效评价的有用指标）。还是肝功能、B超影像学（肝包膜变光滑了，实质结节增粗增强的光点明显改善了，门静脉脾静脉不同程度的变窄了，脾脏变薄了）指标等都有显著的改善，明显的优于对照组，值得我们进一步观察总结。
参 考 文 献
[关键词] 声脉冲辐射力成像；肝纤维化程度分级；VTQ值；APRI评分
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）10-0072-03
肝纤维化是因肝内结缔组织增生所致，是由慢性肝脏疾病发展而来，会出现肝脏功能及结构的异常。肝纤维化继续发展会导致肝硬化，甚至肝癌。因此，对其正确诊断，早期治疗，可避免疾病恶化，减少死亡的发生。对肝纤维化的诊断最为可靠的是肝病理活检，但此方法为有创诊断，常会出现一系列并发症，因而限制了其使用。无创性的声脉冲辐射力成像技术则避免了此弊端，且诸多临床研究也证实了其准确性，较一般超声检查结果更为可靠。本课题将200例慢性肝炎患者纳入研究，行声脉冲辐射力成像检查，分析其临床应用价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
将2010年6月～2012年8月在我院住院的慢性肝炎患者200例纳入研究，其中男123例 ，女77例 ，年龄32～68岁 ， 平均 （42.97±9.28）岁。所有患者行肝穿刺活检，根据肝活检结果按Metavir分期方法将肝纤维化分为S0～S4期：S0期为无肝纤维化；S1期为肝门束扩大，但未形成间隔；S2期为肝门束扩大，伴有小的间隔形成；S3期为间隔很多，无肝硬化；S4期为肝硬化。根据肝穿刺活检，200例患者中，40例为S0期，47例为S1期，48例为S2期，35例为S3期，30例为S4期。
1.2 方法
1.2.1 超声弹性成像检查 超声诊断仪使用西门子ACUSON S2000超声成像系统，配有声脉冲辐射力成像技术软件（ARFI），先常规肝脏扫查，再予弹性成像检查。测量肝脏硬度的注意要点：检查时使用4C1凸阵探头，频率4.0MHz，检查者平卧位，常规扫查肝脏，选择右侧腋前线可清晰显示肝右前叶的第7、8和9肋间。进行ARFI成像检测时嘱受检者暂停呼吸，检测时选择感兴趣区距探头表面4～5cm，避开肝内可见的管道结构。每次检测在发射一个低频的纵向波后，可获得一个横向低频剪切波，反映该区域受力后纵向压缩而横向膨胀位移的低频剪切波传导速度，即VTQ值，也就是将ARFI成像技术的量化值 ，单位以m/s，分别在肝脏右叶S5段、S6段、S7段、S8段测量，每一肝段同一部位测量3次，记录并选取平均值。
1.2.2 实验室检查 对所有患者行血常规及肝功能检查，记录APRI值，由天门冬氨酸氨基转移酶与血小板相比而得出。
1.2.3 肝穿刺活检 通过活检做病理诊断，做出肝纤维化程度的准确诊断。
1.2.4 CT检查 对所有入组患者空腹行肝脏CT扫描，选用荷兰飞利浦公司Secura 64排螺旋CT机，扫描参数为130 kV，130 mA，窗宽、窗位为240、50 Hz，层厚层间距为10 mm，均行平扫及增强扫描。
1.3 统计学方法
使用 SPSS16.0 统计学软件对数据进行分析，计数资料使用χ2检验，计量资料采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各期肝纤维化患者VTQ速度均值及APRI均值比较
根据肝穿刺活检，200例患者中，40例为S0期，47例为S1期，48例为S2期，35例为S3期，30例为S4期。各期VTQ测值与APRI均值比较见表1。
2.2 VTQ速度测值与APRI评分诊断肝纤维化程度的准确性
见表2。
2.3 肝脏穿刺病理分级与相应VTQ速度值对照
见封三图1、2、3。
3 讨论
肝纤维化由肝内结缔组织增生所致，是各种慢性肝病长期演变所致，严重者会出现肝硬化、肝癌，甚至危及患者生命[1，2]。因此，对其纤维化程度准确分期，以协助临床治疗，是保证患者生命的关键。对于肝纤维化诊断常用的有实验室检查方法、肝穿刺活检及影像学检查[3，4]。肝穿刺活检准确性最高，但此方法为有创检查，存在一定风险，对患者造成一定伤害，不易被患者接受[5，6]。实验室检查准确性较差，只能作粗略诊断[7，8]。近年临床报道[9，10]，通过超声弹性成像技术在诊断肝纤维化程度上的应用，其准确率得到广泛认可，且为无创操作，可以反复进行，依从性较好。
超声弹性成像技术主要利用各正常组织之间的弹性差异各有不同，各组织内部的弹性分布定量信息可以通过超声弹性成像来获得，从而判断肝纤维化的程度，其诊断的病理基础是肝纤维化和肝硬化患者的肝实质硬度增加[11]。丁红等[12，13]对声脉冲辐射力成像技术在肝纤维化程度诊断的临床应用价值进行研究，发现此方法作为一种无创检查，诊断准确性较高，是一种可行的检查肝纤维化程度的方法，可作为肝纤维化诊断的主要方法。CT平扫及增强扫描具有良好的软组织分辨力，能清楚显示肝硬化的形态和轮廓改变，增强扫描可观察肝脏密度变化和血管情况及继发的改变，为临床诊断及治疗方案的制订提供依据，但操作时对患者有辐射。临床研究发现，实时超声弹性成像技术诊断肝纤维化在敏感性和准确性方面相对优于CT检查，且对患者身体无辐射，是较为理想的检查方法。
本课题对200例慢性肝病患者进行研究，均行肝穿刺活检，明确肝纤维化分期。然后均予实验室检查及声脉冲辐射力成像检查，进行VTQ测值和APRI评分，对其与肝纤维化程度的相互关系进行分析，结果证实，根据肝穿刺活检，200例患者中，40例为S0期，47例为S1期，48例为S2期，35例为S3期，30例为S4期。VTQ值越高肝纤维化程度越重 （P < 0.05），APRI均值越高肝纤维化程度也越重（P < 0.05）。对肝纤维化程度的诊断，VTQ值有95.23%的敏感度，有79.04%的特异度，有84.97%的准确率，有77.04%的阳性预测值，有93.98%的阴性预测值，VTQ值各指标均优于APRI评分及CT检查（P < 0.05）。 本课题研究中也发现，体型瘦弱者，VTQ测值稳定性差，这与体型瘦弱者腹式呼吸方式有一定关系，超声原理上对气体干扰不可避免的因素影响，肝左叶的测值稳定性也较右叶差，所本次研究主要针对肝右叶，与肝脏穿刺常规部位相匹配，而CT对肝左叶纤维化诊断有较明显优势。
综上所述，应用超声弹性成像原理的声脉冲辐射力成像技术对肝组织进行VTQ测值可较客观准确地评估肝纤维化程度，其准确率、敏感度及特异度等均较高，对于评价纤维化程度有着较好的临床应用价值，值得临床推广。
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