时间：2023-05-30 10:54:36
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇髓母细胞瘤，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
关键词:儿童 髓母细胞瘤 诊断
中图分类号：R729 文献标识码：B 文章编号：1004-7484(2011)16-0009-02
髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是儿童时期最常见的幕下肿瘤，占儿童颅内肿瘤的15～25%。本研究回顾性分析13 例儿童髓母细胞瘤病例进行回顾性分析, 探讨其临床特点。
1临床资料
1.1一般资料
13例中男8例，女5例。年龄最小4岁，最大11岁，平均年龄7.2岁。发病时间15天～15个月，平均3.9个月。
1.2临床表现和辅助检查
全部病例均有恶心，呕吐，其中头晕、头痛11例，走路不稳8例，眼球震颤6例，视力下降1例，视水肿2例，颈部抵抗5例，闭目难立征阳性7例，巴氏征阳性4例。肿瘤均位于小脑蚓部。本组术前均行CT或/和MRI 检查，5例术前行CT 检查，表现为小脑蚓部类圆形略高密度影，9例行MRI检查，表现为肿瘤呈T1稍低及低信号，T2稍高及高信号，其中8例均有不同程度脑室受压，脑干移位。肿瘤最小3*3*3.5cm，最大5.5*5*5cm。
1.3首次误诊情况
本组首诊时误诊7例。误诊为脑血管神经性头痛3例，脑炎1例,急性胃炎或胃窦炎共3例。
1.4 治疗及转归
本组均在全麻下手术治疗，全部病例术后病理报告证实为髓母细胞瘤。经手术治疗后，10例术后好转出院，外院行放化疗，2例无好转自行出院，1例因脑干受侵严重，术后3天死亡。
2 讨论
髓母细胞瘤是好发于儿童后颅窝的颅内恶性肿瘤，50-60%见于10岁以下儿童，5-7岁为发病高峰，男孩多于女孩，一般认为儿童髓母细胞瘤起源于髓帆生殖中心的胚胎残余细胞，肿瘤多发生于小脑蚓部或后髓帆。本组病例平均年龄7.2岁，男孩多于女孩，均位于小脑蚓部，符合该病的一般特点。
儿童髓母细胞瘤的临床表现主要有高颅压症、共济失调及后组颅神经征等[1]。恶心、呕吐是该病最常见的症状，多数为颅内压增高引起的喷射性呕吐，与饮食无关，病初常发生于清晨，随病情发展可发生于任何时间，呈间歇性发作，部分患儿可伴有腹痛，易被误诊为消化肠道疾病，本组3例患儿首诊为消化道疾病。颅内压增高可出现头痛，本组11例头痛患儿中3例首诊为脑血管神经性头痛。颅内肿瘤可伴有发热，脑脊液亦可出现炎性改变，颈椎管内压迫或颈神经根刺激所致的颈部抵抗被认为脑膜刺激征，如未行必要的头颅影像检查，对腰穿的结果过分依赖，常被误诊为脑炎或脑膜炎[2]。故髓母细胞瘤临床早期误诊率高。首先是因为儿科病史提供不确切，体格检查配合差，阳性体征不易被发现，且许多症状与小儿其他常见疾病相似，易被忽略或延误诊断。其次，小儿神经系统发育不完善，对于囟门或颅缝未闭的婴幼儿, 颅高压症状在早期可得到代偿，而使头痛、呕吐等表现不明显。因此，需加强对该病的认识，尽量做到早期诊断。
头CT及MRI影像学检查有助于髓母细胞瘤的诊断。由于后颅窝被骨性组织及含气的腔窦包围，易引起骨性伪影，CT检查易发生漏诊，而MRI在后颅窝病变检查中无骨性伪影存在，对软组织分辨率高，在显示病变的范围、与邻近组织的解剖关系、多方位成像等方面具有明显的优势，其诊断意义优于CT。MRI增强扫描更能显示肿瘤内部情况，鉴别肿瘤与非肿瘤组织，并可借助病变信号高低判断其性质，具有一定的定性诊断价值[3]。对于临床高度怀疑颅脑肿瘤的患儿，应尽早行颅脑CT、MRI等影像学检查以提高诊断准确率。
手术切除肿瘤，解除脑脊液循环的梗阻，是治疗儿童髓母细胞瘤的第一选择，放化疗是主要辅助治疗手段[4]。Dhall G [5]报道该病长期生存率在70-85%。儿童髓母细胞瘤的预后较差，但随着分子生物学技术的发展、显微手术的普及和辅助治疗手段的进步，儿童髓母细胞瘤的预后会有显著改善。
参考文献
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【关键词】 髓母细胞瘤；放射疗法;化学疗法;预后
A prognostic analysis of the clinic treatment of 36 patients with medulloblastomas
【Abstract】 Objective To analyze the treatment effects and prognostic factors of the 36 patients with medulloblastoma. Methods 36 patients with medulloblastoma, by Chang’s staging system M0 and ≥M1 were admitted in our prognostic analysis. All patients received operation entirely or largely portion tumour resection,6 patients received the radical cure operation in which tumour and 1.5cm tissue around it were resected.The patients who receive the radical cure operation were irradiated with the technique: 24Gy delivered to the whole craniospinal axis followed by a 24Gy boost to the posterior fossa , with a median fraction dose of 1.8Gy.All others patients were irradiated with the technique: 30Gy delivered to the whole craniospinal axis followed by a 20～25Gy boost to the posterior fossa , with a median fraction dose of 1.8Gy. All ≥M1 patients received chemotherapy. Results All patients had finished the radiotherapy and/or chemotherapy. The overall 3 and 5 year survival rates were 72.2% and 69.4% respectively.The 6 patients who received the radical cure operation and CSI 24Gy followed by a 24 Gy boost to the posterior fossa，of which 3 and 5 year survival rates were 83. 3% and 83. 3 % respectively.All other M0 stage patients who received entirely or largely portion tumour resection and complete dose radiotherapy,of which 3 and 5 year survival rates were 66.7% and 60.0% respectively. Of All ≥M1 patients 3 and 5 year survival rates were 61.5% and 53.5% respectively. Patients whose radiation treatment had been started within 21 days after operation showed a better survival than those beyond the 21th day , with 3 year overall survival of 80.0%、55.6%(P<0.05) and 3 year disease free survivals of 72.2%、44.4% respectively (P<0.05).During the course of irradiation, the most common side effect was hematological toxicity, especially the WBC reduction which was observed in 86.1% of patients , with 58.3% of them suffering from grade 2～3 hematological toxicity. 52.8% of the thyroid function lowered after radiotherapy. Conclusion Surgery plus craniospinal irradiation and chemotherapy is able to give a good result for medulloblastoma. The interval between surgery and radiation is a significant prognostic factor for disease free survival .The most common side effect is hematological toxicity and lower thyroid function.
【Key words】 medulloblastoma; radiotherapy;chemical therapy;prognosis
髓母细胞瘤(medulloblastoma MB)占后颅窝肿瘤的40%以上［1］， 占儿童原发肿瘤的20%，其发生率仅次于星形细胞瘤［2］。高发年龄5～10岁［3］。MB具有高度的软脑膜转移倾向,尤其在低龄儿童中常见。MB是一种对放疗、化疗都敏感的肿瘤。标准的术后治疗包括放疗和(或)化疗。现报道36例髓母细胞瘤临床治疗结果和预后因素及放疗最常见副反应。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自1995年4月～2001年1月,本院及唐都医院共对41例经病理证实的髓母细胞瘤病例进行了术后放、化疗。术前所有病例行中枢神经系统MRI检查,按照Chang’s M分期，M0期23例，≥M1期13例。所有病例均曾行原发肿瘤的全切或次全切除手术。5例失访,36例纳入本组分析。年龄分布4～31岁,中位年龄10.5岁,>18岁7例;男女性别比为1.6∶1;原发肿瘤体积最小1.5cm×2.0cm×2.5cm,最大5.5cm×6.5cm×6.5cm,中位值88.9cm3。
1.2 治疗方法 全组病例曾行原发部位肿瘤的全切或次全切除手术,其中6例行肿瘤根治术（即切除范围为肉眼肿瘤外延1.5cm者），17例全切,13例次全切。所有病例均采用相同放疗技术:患者取俯卧位,采用额颏枕和胸部垫10°板,调整头枕角度至颈椎与床面平行。采用双侧水平野6mV X 线源皮距照射全脑,应用高能电子束(年幼患者)、高能X线或电子线与高能X 线的混合射线单野垂直照射脊髓。全脑野下界至第2颈椎下缘,相邻野的间距根据照射野大小和脊髓深度的不同间隔1.0cm左右,各野间距每照射10Gy 向上或向下平移1.0 cm。6例根治术患者，CSI 24Gy，再局限于小脑加量24Gy；其余病例全中枢照射30Gy后,缩野至后颅窝加量20～25 Gy ,DT1.5～2.0Gy/次,中位分次剂量为1.8Gy。≥M1期患者接受化疗，在放疗同时给予长春新碱化疗,在放疗后采用CCNU加顺铂进行化疗。治疗前后定期监测血常规及甲状腺功能（T3、T4、TSH）。
1.3 放疗副反应评价标准 依据美国国立癌症研究所常用毒性标准CTC2.0 版。
1.4 随访与统计方法 MRI或CT扫描用于随诊检查是否复发及确定复发部位,所有病例均已随诊满5年，生存时间自放疗结束开始计算。差异比较应用χ2检验。
2 结果
2.1 不同治疗方法的生存率 6例根治术加全脑全脊髓低剂量放疗M0期病例3、5年生存率83.3%、83.3%，其余M0期病例经过全脑全脊髓足量放疗病例3、5年生存率为66.7%、60.0%；13例≥M1期病例经过全脑全脊髓足量放疗加化疗，其3、5年生存率为61.5%、53.5%。
2.2 手术与放疗间隔对生存率及复发率的影响 常规手术后2～3周开始放疗，平均为术后2.5周开始放疗，部分病例因不同原因致使手术与放疗间隔延长,间隔时间10～70天,中位间隔时间31天。在17例接受足量CSI、未行化疗病例中间隔天数≤21天 11例,>21天 6例,两组病例在患者年龄、性别、肿瘤大小、Chang’s M期差别上均具有可比性。其3年总生存率分别为81.8%、50.0%(P<0.05),3年无病生存率分别为72.7%、33.3%(P<0.05)。
2.3 放疗副反应 放疗中最常见的副反应为白细胞下降,发生率为86.1%,58.3%的病例出现了2～3级的血液系统毒性。
2.4 甲状腺功能改变 放疗后19例患者(19/36，52.8 %)出现甲状腺功能减低,中位发生时间为放疗后38.9个月。原发性甲状腺功能减低比中枢性甲状腺功能减低更常见,分别为30.6%（11/36）和13.9%（5/36）。11例发生原发性甲状腺损害患者中,发展至甲状腺功能减低的平均时间是31个月;中枢性甲状腺功能减低的中位时间为39.5个月。
CSI时,年龄小于5岁的9例患者均发生了甲状腺功能低下,5～10岁的18例患者中,发生甲状腺功能低下者10例(55.6%),年龄大于10岁的12例患者中仅有3例(25.0%)，差异有非常显著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化疗的患者中有10例77.8%(10/13)发生甲状腺功能减低,17例接受30Gy CSI不加化疗的患者中,甲状腺功能减低的发生率为33.5%(3/17),差异有显著性(P<0.05)。
3 讨论
近年来MB患儿的预后明显改善,治疗效果的改善主要归功于3个方面:(1)外科手术技术的提高使肿瘤全切除或近全切除成为可能;(2)正规的放疗,包括:局部+全脑+脊髓;(3)最近几年对化疗在儿童MB治疗中作用认识的提高。手术辅以全中枢轴照射是治疗髓母细胞瘤的主要手段［4］。目前手术、放疗和化疗的5年总生存率可达54%［5］～89.8%［6］。预后因素包括年龄［5,7～9］、临床分期［5,7～9］、术后残存肿瘤大小［10］、放疗总剂量［11,12］及是否加用化疗［2,10］。
本组中6例根治术加低剂量放疗病例3、5年生存率高及放疗反应较轻。提示：根据小脑解剖、功能特点、 CT和MRI的表现特点及其术中肿瘤边缘较清等情况,采用根治性切除术,即显微镜下切除肿瘤边缘外1.5cm的肿瘤可能浸润的小脑组织，术后低剂量CSI，提高了5年生存率。此外，可能对儿童智力及认知功能的影响程度降低。一般认为,CSI对儿童智力及认知功能的影响程度与以下因素有关：(1)患儿发病并接受CSI的年龄；(2)CSI剂量的大小。而且接受CSI患儿的智商多随着时间的推移而逐渐下降。Grill等［13］将31个接受后颅凹放疗和（或）CSI的患儿分为3组,分别接受0Gy、25Gy、35 Gy的CSI量,在放疗结束1年后,其对应的全面智商分别为84.5、76.9 和63.7 。他认为全面智商的下降和放疗剂量之间是高度相关的。Ris等［14］分析了一组43名儿童MB或PNET患者经过CSI(神经轴23.4Gy ,后颅凹32.4 Gy)后的全面智商(FSIQ)、语言智商(VIQ)及非语言智商(NVIQ)的变化情况。在观察期内, FSIQ每年下降4.3, VIQ 和NVIQ 每年分别下降4.0。7 岁以下儿童比7岁以上儿童智力商数下降明显(P=0.016)。
本组其余17例M0期手术全切或次全切除加全脑全脊髓足量放疗病例，3、5年生存率为66.7%、60.0%，疗效与国内外报道近似。放疗是儿童MB术后的首选治疗,放疗范围应包括:局部+全脑+脊髓。国外有人把CSI称为MB治疗的“金标准”。在单独的病灶局部放疗后,只有不到10%的儿童可以在5年后保持无复发生存。相比之下,在经过CSI+局部放疗的患儿中5年无复发生存可以达到50%以上［15］。这足以证明CSI在儿童MB治疗中的重要性。欧美国家放疗全中枢轴DT36 Gy ,后颅窝局部加量至DT50～55 Gy［11］。
本组中13例≥M1期病例经过全脑全脊髓足量放疗加化疗，其3、5年生存率为61.5%、53.5%。提示：在高危组MB患儿中放疗后辅以化疗可以达到较好的疗效。Packer等［10］采用常规放疗加化疗治疗了一组MB患儿,在放疗同时给予长春新碱化疗,在放疗后采用CCNU加顺铂进行化疗。结果高危组63名患儿的5年无病生存率达到85 % ,低危组的无病生存率达到了90 %,而在同期研究者所治疗的未行化疗的一组MB患儿中, 5年生存率只有50 %。可见,化疗在儿童MB治疗中的作用是非常肯定的。关于在MB患儿术后辅助治疗的实施中是先放疗还是先化疗治疗效果好,美国儿童癌症协作组对比了两种治疗方案在儿童MB中的治疗效果。一种采用“eight drugs in one day ”的化疗方案,分别在放疗前和放疗后应用。另一种采用先放疗再给予长春新碱、CCNU 和强的松化疗的方案。结果放疗前化疗组和放疗后化疗组的5年无病生存率分别为45%和63%。最近两个分别在德国和美国进行的临床试验也得到了类似结论。这一研究结果倾向于先放疗再化疗的治疗方案。
近20年来放疗加手术使髓母细胞瘤的疗效有了较大改善,但30%～50%的原发灶复发或中枢神经系统播散仍是其治疗的一大挑战［16］。本组还分析了手术与放疗间隔对生存率及复发率的影响，在17例接受足量CSI、未行化疗病例中间隔天数≤21天 11例,>21天 6例,两组病例在患者年龄、性别、肿瘤大小、Chang’s M期别上均具有可比性。其3年总生存率分别为81.8%、50.0%(P<0.05),3年无病生存率分别为72.7%、33.3%(P<0.05)。以上分析可见，术后2～3周开始放疗有望降低复发率。
本组放疗中最常见的副反应为白细胞下降,发生率为86.1% ,58.3%的病例出现了2～3级的血液系统毒性。髓母细胞瘤患者CSI后易发生内分泌功能障碍，生长激素分泌不足最常见，但直接照射甲状腺（原发性）或照射下丘脑-垂体轴（中枢性）都可能引起甲状腺功能减低。本组观察显示，放疗后19例患者(52.8 %)出现甲状腺功能减低,原发性甲状腺功能减低比中枢性甲状腺功能减低更常见,分别为30.6%和13.9%。CSI时,年龄小于5岁的9例患者均发生了甲状腺功能低下,5～10岁的18例患者中,发生甲状腺功能低下者10例(55.6%),年龄大于10岁的12例患者中仅有3例(25.0%),差异有非常显著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化疗的患者中有10例77.8%(10/13)发生甲状腺功能减低,17例接受30Gy CSI不加化疗的患者中,甲状腺功能减低的发生率为33.5%(3/17),差异有显著性(P<0.05)。由此可见，年幼和使用化疗都与儿童髓母细胞瘤患者甲状腺功能减低的高发生率有关。
本组病例尚少，以上观点有待进一步观察研究。
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收集1995～2007年神经外科手术切除，并经病理诊断证实的胶质瘤60例，就其临床、病理和随访资料进行全面分析，并结合文献复习，总结如下。
资料与方法
一般资料：本组60例，男33例，女27例。年龄10～70岁，平均44.2岁。
临床症状：头痛50例，呕吐24例，视水肿47例，癫痫48例(其中癫痫大发作36例、局灶性癫痫12例)；肢体乏力19例，偏瘫15例，运动性失语14例，大小便失禁8例，小脑共济失调4例。
病变部位：位于大脑半球者52例，其中额叶26例，顶叶14例，颞叶12例，枕叶4例，小脑半球4例。
病理分型：星形细胞瘤 32例，多形性胶质母细胞瘤13例，少突胶质细胞瘤4例，少突胶质母细胞瘤1例，室管膜瘤6例，髓母细胞瘤4例。
讨 论
胶质瘤源于神经上皮的肿瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%，是最常见的颅内恶性肿瘤。根据病理又可分为星形细胞瘤、髓母细胞瘤、多形胶母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质细胞[1]等。显微镜下形态瘤组织由分化比较成熟的星形细胞组成，纤维型星形细胞瘤富于胶质纤维，原浆型星形细胞瘤富于细胞浆。多形性胶质母细胞瘤是成年人比较多见的恶性胶质瘤，发生率仅次于星形细胞瘤。多发生在大脑半球，很少发生在小脑。肿瘤浸润范围比较大，可以侵犯几个脑叶，或经胼胝体侵犯对侧大脑半球。肿瘤质软，灰红色，常出现大片出血和坏死区。少突胶质细胞瘤和少突胶质母细胞瘤[2]由少突胶质细胞发生，患者多是中年人，也可见于儿童，主要发生在大脑半球白质内。肿瘤质软，灰红色，界限不清，常有钙化和囊性变。显微镜下瘤细胞形态比较一致，胞核圆形，深染，核周胞浆因水肿而显空白，间质少，常见钙化灶和囊肿形成，若是瘤细胞大小、形态、核染色性不一致，并出现巨瘤细胞，具有核分裂像，血管内皮细胞增生，有出血和坏死，则称少突胶质母细胞瘤。室管膜瘤常和脑室壁和中央管有联系，多见于第四脑室、侧脑室和脊髓内，患者多为幼儿和青年人，肿瘤灰红色，质软，多呈结节状突于脑室腔内或位于脑或脊髓实质内。显微镜下形态室管膜瘤分为上皮型、型、黏液型和细胞型四型。髓母细胞瘤[3]是小儿颅内较常见的恶性肿瘤，主要发生在小脑蚓部，可突入第四脑室内，亦可侵入周围组织，常沿脑脊液呈种植性播散。肿瘤紫红色，黏冻状，与脑实质之间界限不清，出血坏死少见。显微镜下瘤细胞密集，间质少，瘤细胞小，胞核园形或椭圆形，深染，胞浆少，核分裂像多见，细胞常呈假形排列。如肿瘤侵及软膜，则常伴有纤维结缔组织的明显。
目前国内外对于胶质瘤的治疗普遍为手术、中医药、放疗、化疗、X刀和γ刀。胶质瘤病理的诊断采用WHO分类能提供了更详尽的信息，有助于临床上对肿瘤的分级和治疗方式的选择，对患者预后评估也有指导意义。
参考文献
1 王守森，王如密，张锡增，等.多发性胶质瘤病7例报告.中国神经精神疾病杂志，1995，21(2)：100-101.
【关键词】儿童 脑肿瘤 X 线计算机断层扫描
中图分类号：R814.42 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）5-386-02
脑肿瘤是小儿时期比较常见的疾病，小儿脑肿瘤在临床上常无特征性表现，易被误诊。CT诊断具有重要价值和意义，本文回顾分析了100例小儿脑肿瘤的临床表现及CT表现，以提高其定位、定性诊断水平，并结合文献，就其相关问题进行研究。随着 CT在临床的广泛应用,小儿脑肿瘤的早期诊断和治疗成为现实。
1 资料和方法
1.1一般资料 经手术病理证实的100例小儿脑肿瘤患儿, 年龄4 个月- 15岁,平均年龄 9 .25 岁, 男55例,女 45例。临床表现:脑脊液压力增高70例, 头痛 76例, 呕吐55例, 腱反射亢进 33例, 单或双侧肢体瘫痪25例, 反复惊厥32例,面神经麻痹20 例,单或双侧病理征阳性15例, 昏迷7例, 小脑共济失调 2例。
1.2 检查方法 所有患儿均使用美国GE公司CT扫描机，以 OML 为基线,行颅脑横断面平扫,必要时增强扫描。层厚为 5 或10 mm, 扫描时间为 5-10 s。CT增强造影剂使用优维显, 注药剂量为1-1.5 ml/ kg,注药后立即行增强扫描。
2 结果
2.1 发生部位: 100例脑肿瘤中, 35例( 35%)位于脑干, 27例( 27%) 位于鞍内及鞍上区, 21例( 21%) 发生在小脑, 幕上半球8 例 (8%) , 侧脑室3例, 间脑3 例, 第四脑室 2例, 枕大池1例。
2.2 C T 表现: 100例小儿脑肿瘤的CT 表现: ( 1)胶质瘤57 例,位于脑干35例, 幕上半球8例, 小脑5例, 鞍内及鞍上区4例, 侧脑室3例, 第四脑室和丘脑各 1例。CT 表现:平扫3 例低密度, 7例略高密度, 47例混杂密度, 表现为低密度或略高密度者边界尚清晰,表现为混杂密度者境界不清。 45例伴有水肿带, 3例瘤体内有出血, 1 例可见钙化。增强扫描 1例无强化, 3例轻度强化, 6例边缘呈环状强化, 环壁可见强化的瘤结节, 47 例呈斑片状强化, 形态多不规则,边界不清。 （2）颅咽管瘤 16例,均发生在鞍内及鞍上区。C T 表现为边缘清楚类圆形肿物, 1例可见浅小分叶。囊性者11例, 囊壁为等密度, 囊液为低密度, 囊壁9例呈线状钙化, 1例呈蛋壳样钙化。 实性或囊实性 5例,实质部分为等密度或略高密度,其内可见条状及片状钙化影。增强扫描, 实质部分均匀强化, 囊性部分不强化, 囊壁成蛋壳样强化, 增强后囊液介于15-26HU。（3）髓母细胞瘤15例, 14例位于小脑蚓部绒球小结叶, 1例位于第四脑室。 CT 表现为类圆形等密度影, 14 例边界清楚, 7例周围有低密度水肿带, 四脑室均有不同程度的受压, 7例伴有三脑室以上梗阻性脑积水, 瘤内出血1例。增强扫描14例瘤体均匀强化, 1例不均匀强化。 4例沿蛛网膜下腔种植性转移, 引起基底池强化, 这是髓母细胞瘤的特征性表现。( 4）生殖细胞瘤 5例, 松果体处2例，鞍区 2例,小脑 1例。在CT 上易于显影, 圆形或卵圆形高密度肿块, 4例瘤有高密度小结节状钙化影, 2 例松果体钙化增大,包裹于瘤体内,这是生殖细胞瘤的特征性表现。三脑室不同程度扩大前移, 侧脑室积水扩张, 增强扫描均强化, 但1例因坏死不均匀强化。( 5） 畸胎瘤3 例, 鞍内及鞍上区 2例, 小脑1例。CT 表现为圆形分叶状略高密度影,边缘光滑, 中心呈低密度囊变,瘤体内均可见钙化、 骨骼、 牙齿、 毛发等。实体部分均匀强化,囊边区不强化。 ( 6）蛛网膜囊肿2例, 圆形,边界清楚,囊内液体低密度, 无强化, 增强后5-12HU。( 7） 垂体瘤1例, 冠状位平扫示蝶鞍内椭圆形等密度肿块, 高2.0cm , 边缘光滑锐利,密度均匀,强化明显,鞍底下凹变薄,后床突抬高。( 8)骨软骨瘤1例, 发生在鞍上区, C T 表现为低密度肿块内有不规则骨样高密度,骨样高密度中心可见等密度片状影, 鞍上池正常形态几乎消失。增强扫描肿块强化不明显,其中心等密度区稍有减小。
2.3 胶质瘤的组织学分型: 胶质瘤的分类标准参照WHO脑肿瘤新分类方法。本组57 例胶质瘤中, 纤维型星形细胞瘤29 例,胶质母细胞瘤32例, 少胶质瘤 7例,间变型少胶质瘤5例,间变型星形细胞瘤5例, 室管膜瘤7例, 混合胶质瘤 5例。
3 讨论
3.1 小儿脑肿瘤的发病特点：100 例脑肿瘤中有 57例胶质瘤占 57%。发生在脑干 35例, 均为胶质瘤。小儿脑肿瘤胶质瘤无特征性C T 表现, 平扫可表现为低密度, 略高密度或混杂密度。病灶内低密度区并非水肿而实为实性肿瘤, 病理结果显示其含水量高,星形细胞瘤, 其瘤细胞含水量高达80%-82%。脑胶质瘤的CT 密度还与瘤细胞的多少,分布是否均匀, 瘤体内有无坏死, 出血, 囊变和钙化有关。增强扫描肿瘤的强化程度与瘤细胞和血管内皮细胞结合程度及血脑屏障有关。研究表明, 胶质瘤增生越活跃, 恶性程度越高, 出现快速渗漏现象的机会也就越大, 导致造影剂外溢也就越多。对于强化比较明显的胶质瘤,电镜观察,肿瘤血管不成熟, 毛细血管内皮细胞结合不良, 血脑屏障不健全, 使较多造影剂外溢所致。57例胶质瘤, 37例诊断正确, 正确率为64.91%。3 例位于小脑的星形细胞瘤,表现为低密度,增强时瘤体内有较明显的强化结节, 误诊为血管母细胞瘤。 2例位于脑干的星形细胞瘤, 密度均匀, 增强后不均匀强化, 误诊为髓母细胞瘤。1例幕上间变型星形细胞瘤呈不均匀稍低密度, 强化明显,误诊为脑膜瘤。1例幕上少突胶质细胞瘤, 呈等密度与稍高密度, 内有条索状钙化, 误诊为血管畸形。16例颅咽管瘤, 14例诊断正确。颅咽管瘤多在1-1. 5ppm 处出现明显波峰,以此可以与其它肿瘤相鉴别。 髓母细胞瘤15例, 13例诊断正确。 1例位于小脑,明显增强, 内混有小片状低密度区,误诊为星型细胞瘤。 1例位于第四脑室,平扫呈稍高密度, 增强明显强化,误诊为脑膜瘤。 5例髓母细胞瘤发生蛛网膜下腔转移,平扫时可见大脑回, 小脑叶的边界模糊, 注入造影剂后可呈条状或结节状强化。生殖细胞瘤5例, 1例位于鞍区, 结节状稍高密度, 中度强化, 误诊为垂体瘤。3例畸胎瘤因具有典型的特征, 均诊断正确。蛛网膜囊肿2例, 其CT 表现也比较特殊, 诊断并不困难。但有时需要与大枕大池和上皮样囊肿相鉴别。骨软骨瘤1 例,发生在鞍上区, C T 表现为低密度肿块内有不规则骨样高密度,误诊为颅咽管瘤。
3.2 小儿脑肿瘤的鉴别诊断：小儿脑肿瘤种类繁多，常见脑肿瘤的典型CT表现比较容易诊断，一旦出现不典型CT表现时，定性诊断就变的相当困难和复杂，尤其是星形细胞瘤和室管膜瘤、髓母细胞瘤比较容易互相混淆。在临床工作中我们深深体会到只依靠某些征象，很难做出正确判断。因此，在实际工作中必须紧密结合临床及其他资料，综合分析判断，加以鉴别。
3.3 CT对小儿脑肿瘤的诊断价值及限度：由于小儿病史采集相对较困难，检查往往又得不到患儿充分合作，经常把一些无明显定位体征的脑肿瘤误诊为其他疾病。CT具有密度分辨率高，能清楚显示肿瘤的部位、形态、大小及毗邻关系等，且能对肿瘤的病理性质做出某些推断。CT检查简便、安全、快捷、有效，对颅内压增高及危重患儿无明显禁忌，已成为诊断小儿脑肿瘤首选的方法。但是，某些位于后颅窝中线的肿瘤，如室管膜瘤和髓母细胞瘤的CT表现有时很相似，当第四脑室显示不清的情况下，两者的鉴别比较困难。由此可见，CT对小儿脑肿瘤的定性诊断仍有一定程度受限。
3.4 小儿脑肿瘤易误诊的原因：年幼儿不能自述症状,往往由家长代诉就诊较晚, 当症状明显如失明、 偏瘫等才就诊已失去了早期诊断的机会。小儿查体不合作, 如视野、 感觉等的检查均不能很好配合。婴幼儿症状不典型如颅高压症可因其未闭合的囟门及裂开的颅缝而得到缓解。另外颅内占位与非占位性病变某些症状、体征相同如意识障碍、抽搐、头痛、呕吐、视水肿、肢体运动障碍、颅神经障碍、脑膜刺激征、病理征等在占位与非占位性颅内疾患如脑肿瘤、 脑脓肿、脑囊肿、感染、癫痫、脑血管病都有相似之处。
3.5 头颅 CT 的使用及其意义：头颅 CT 是电子计算机技术与 X 线检查技术相结合的产物,CT图像能清晰地显示出颅内肿瘤的位置、形态、范围、大小、 数量及性质,且头颅 CT 检查对病人既安全、快速又无损伤, 相比之下颅内疾病的另一些检查如颅平片、脑电图、脑超声、脑血管造影、气脑造影、脑脊液检查等对颅内肿瘤不仅无特异性, 有些还带有不安全或创伤的因素。因此头颅 CT 在诊断小儿肿瘤方面要优于其他检查, 是医学界划时代的一种新的诊断技术。通过头颅 CT 检查我们对许多小儿颅内疾病的病理生理特点有了进一步的认识，为小儿肿瘤的早期诊断和及时合理治疗创造了条件。
参考文献
随着高通量分子生物技术的完善，寻找胶质瘤确切的分子病因成为可能。在基因工程鼠模型制作过程中发现了多个癌基因和抑癌基因的敲除、转入或转染后发生了类似人类的恶性浸润性胶质瘤，但所谓的“癌前期变”的责任分子尚未明确。胶质瘤干细胞的研究成功和迅速发展为之开拓了新途径。胶质瘤干细胞、神经干细胞和正常胶质细胞三者间能否转化、转化条件的探索是当今研究的胶质瘤分子病因的新策略。在神经干细胞向胶质瘤干细胞演变过程中寻找上述的责任分子是研究者看好的新途径。
【关键词】 胶质瘤 胶质瘤干细胞 神经干细胞 分子病因
Molecular Etiology of Glioma
Abstract：With progress on techniques of high?鄄throughput molecular biological detection， it is possible now to pursue the precise molecular etiology of glioma. Malignant invasive gliomas like human counterpart have been obtained in genetic engineering mice models when knockout， knock?鄄in or transfected with several oncogenes or tumor suppressor genes. However， definite molecular pathways responsible for “pre?鄄cancer change” remain unclear. Successful studies on glioma stem cells and rapid progress on relevant investigation has provided new approaches on etiological study of glioma. Whether it would be transformable among glioma stem cells， neural stem cells and normal gliacells and on what condition transformation would happen， these questions form new strategies on glioma etiology study， especially for moleculars responsible of transformation from neural stem cells to glioma stem cells.
Key words：glioma; glioma stem cells; neural stem cells; molecular etiology
雄性原核中，然后转入假孕鼠输卵管，试图制作基因工程鼠肿瘤模型，遗憾的是在仔鼠中未发生胶质瘤。直至1995年，Andrew Danks用星形细胞特有的骨架蛋白（GFAP）基因和抑制p53抑癌基因蛋白活性的SV40 Tag基因联合导入受精卵雄性原核制作成功的基因工程鼠，产生了低恶性星形细胞瘤，但SV40是病毒基因，并不是人源基因。进入21世纪，研究者用多种基因修饰的方法制作胶质瘤发生的分子模型获得成功，提示胶质瘤分子病因研究进入了新时代。
1 基因工程鼠与胶质瘤分子病因
近几年，采用基因转染、基因敲除等方法已经建立了一批胶质瘤基因工程鼠。实验发现，①Ras、V?鄄Src、Rb和SV40与星形细胞瘤发生有关：把一个含有GFAP启动子及V12H?鄄Ras的基因转入鼠胚胎细胞后能发展成星形细胞瘤[2]。也有用GFAP调控元件控制下的V?鄄Src激酶制作而成[3]。还有通过Rb家族蛋白质特定性灭活制作的[4]。转染的SV40 T抗原能抑制p53也能产生星形细胞瘤。②PDGFR，RCAS/tv?鄄a，INK4a?鄄Arf与少突胶质细胞瘤发生有关：采用RCAS/tv?鄄a转基因系统，如果转到的是GFAP高表达的成熟细胞中，约40%的鼠产生少突细胞瘤或混合型少突细胞瘤；若把tv?鄄a转基因鼠与缺少INK4a?鄄Arf基因位点的次级鼠杂交繁殖则能增加间变性少突胶质瘤的发生率。也有在超声成像指引下直接把荷有PDGF?鄄B基因的MMLV载体注入胚胎鼠脑内，产生多种类型肿瘤，其中少数的是少突细胞瘤，多数的是胶母细胞瘤[5]。③Ras、Akt、Nf1、Cis与多形性胶质母细胞瘤发生有关：把Ras和Akt联合转入Ntv?鄄a转基因小鼠可诱导产生胶质母细胞瘤，而仅把其中之一注入就没有见到肿瘤形成[6]，若两者同时转入带有失活等位基因INK4a?鄄ARF的Ntv?鄄a小鼠则能加速胶质母细胞瘤的形成。也有用p53敲除鼠和Nf1以及Cis杂合子敲除鼠而产生Nf1和p53双沉默鼠模型[7]，可产生星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。④Ptch、SHH、p53和Rb与髓母细胞瘤发生有关：用Ptch敲除方法制作的Ptch+/?鄄鼠在12个月内形成髓母细胞瘤的发生率为14%~19%[8]，若再与p53缺陷鼠，其后代的髓母细胞瘤发生率上升到95%[9]。也有用带有逆转录病毒载体的SHH在超声成像系统指引下直接注入胎鼠小脑制作髓母细胞瘤模型获得高发生率者[10]。联合敲除小脑外颗粒细胞层中的神经祖细胞的p53和Rb也能产生髓母细胞瘤[11]。
2 从胶质瘤起源细胞中找分子病因
研究胶质瘤的分子病因，其起源细胞存在争论。回顾历史，早在上个世纪20年代Bailey和Cushing提出瘤的起源细胞来自其同名的正常细胞，理由是在显微镜下观察到星形细胞瘤的形态象星形细胞，少突胶质瘤的细胞形态象少突胶质细胞等。当这些肿瘤变得更加恶性时，细胞形态象其低分化的前体细胞，因此把恶性星形细胞瘤称为星形母细胞瘤。到了上个世纪下半叶，通过电子显微镜观察和免疫组化（GFAP）证实，星形细胞瘤由体现星形细胞分化特征的细胞组成。我们在先前的胶质瘤细胞诱导分化实验中[12]，也见到了瘤细胞由双极（梭形）向多极（星形）方向分化，成熟星形细胞特有的标记蛋白（GFAP）的表达量也随之增加。鉴于此，胶质瘤是由正常的胶质细胞在特定的情况下转化而来的学说，几乎没有人怀疑过。其实Bailey和Cushing关于胶质瘤起源细胞学说，至少对神经节胶质细胞瘤和少突星形胶质瘤的细胞起源问题不能圆满解释。因为前者同时存在瘤性神经元和瘤性星形细胞，后者同时存在少突和星形两种瘤细胞。若用起源于其前体细胞或干细胞来解释，在理论上是成立的[13]，因为神经干细胞可分化成神经元和胶质细胞，胶质祖细胞可分化成少突细胞和星形细胞。神经干细胞具有迁移性和多向分化特征，当受到“致癌”性刺激时，发生的分化既有正常细胞，又有瘤性细胞多向分化特征。这种理论推导，在后来的实验中得到了部分证实，如Holland[6]，转导Ras、Akt、PDGF和Ink4a-等基因于胶质祖细胞的实验中，从获得的基因工程鼠肿瘤标本来看，无论在形态和浸润性等方面都非常象人的胶质瘤，而不象既往移植于裸小鼠，缺乏浸润特征的可移植性胶质瘤。
3 从肿瘤（干）细胞、神经干细胞和正常胶质细胞转化关系中寻找胶质瘤的分子病因
对一个胶质瘤患者来说，机体中存在胶质瘤（干）细胞（glioma sterm cells）、正常胶质细胞（normal gliocyte）和神经干细胞（neural stem cells），它们之间存在何种关系见图1，这是笔者在两年前提出的假设[14]，根据最新进展加以修改成示意图。它们之间在特定条件下是可以转化的，其中实线箭头之间的转化已经得到公认，虚线箭头之间的转化已有实验得到部分证实，空心箭头之间尚未有人提出它们之间的相关性。从未来的分子水平研究前景来看，预计无论是顺时针还是逆时针方向均有可能发生转化，有的仅是其转化的分子条件不具备，所以看不到转化。例如神经干细胞向正常胶质细胞分化，在胚胎发育的研究中早已得到证实。而正常胶质细胞返回到神经干细胞，既往认为是不可能的，而现在已有实验证实，神经干细胞向正常胶质细胞分化的过程中，至少有部分阶段是可逆的[15，16]。又如，肿瘤细胞诱导分化的实验，可以将胶质瘤细胞返回至正常胶质细胞也有部分实验得到证实。我们早先的实验也看到了这种转化现象[17]。再往前追溯，上个世纪60年代，Pierce在鼠畸胎癌的实验中[18]，发现癌细胞可以自发地向良性甚至是正常细胞方向分化。在临床上，偶然也能见到经病理证实的癌肿出现自发消退。神经干细胞向胶质瘤细胞转化的可能性虽然尚无直接证据，但作为一个推理已经受到了神经肿瘤学界的高度关注[6，14]，特别是胶质瘤干细胞的研究迅速进展[19]，已有充分证据证明，胶质瘤组织中存在类似于脑组织存在的具有多向分化潜能干细胞[20]，胶质瘤干细胞是直接生成胶质瘤的细胞，由于它们之间存在许多相似性，已有人推测胶质瘤细胞由神经干细胞转化而来。然而胶质瘤细胞向神经干细胞转化，尚未见报道，但有许多迹象表明，两者之间存在着目前还无法说清楚的渊源关系。例如我们正研究的SHG?鄄44人脑胶质瘤细胞中存在着为数不多的CD133+和为数不少的Nestin+细胞，这与我们先前研究的人胚胎神经干细胞表达的CD133和Nestin蛋白的情况非常相似[21，22]。我们还在神经节细胞胶质瘤恶化和神经干细胞分化过程中用RT?鄄PCR方法检测到了共同调控分化基因CDC2[23]。还有曾一度作为神经干细胞的标志物Nestin在许多胶质瘤细胞系和实体瘤组织中表达[24]，都能说明这一点。不仅如此，令人感兴趣的是脑内神经干细胞还有向胶质瘤迁移的特征，如Aboody等[25]将神经干细胞注入荷瘤鼠肿瘤局部，它最终能遍布整个肿瘤，并随肿瘤细胞一起向其它部位迁移；如果注入脑内远离肿瘤的部位，神经干细胞还会穿过正常脑组织向肿瘤迁移。因此，我们不妨作个推测，临床胶质瘤标本中有可能同时存在神经干细胞和肿瘤干细胞，至少是在肿瘤发生的早期是这样。正如前述，神经干细胞和肿瘤干细胞共同表达CD133和Nestin蛋白，它们之间的鉴别和是否可以转化，有待进一步研究证实。当然这种研究的难度大，风险性也高，但客观条件日趋成熟，如人类基因组草图已经完成，Gene Bank中收录的核酸序列高达1 700多万条，Swiss?鄄pro蛋白质数据库中收录蛋白质序列也有11万多条可供检索[26]。随着高通量基因检测手段不断完善[27]，集分子生物学、数学和计算机科学为一体的生物信息学的产生和应用[28]，即从高科技的发展速度来看，在不久的将来，从分子水平有可能阐明如图1所示的神经干细胞、正常胶质细胞、胶质瘤细胞三者之间的关系，胶质瘤的分子病因也就随之揭晓。
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4 小 结
研究胶质瘤的分子病因较消化系等其它肿瘤要难得多，原因是后者无论在临床上，还是在实验动物的研究上都可明确从正常细胞演变至癌前病变、原位癌、浸润和转移等各个阶段，而胶质细胞的“癌前”病变阶段很难确立，因为它在一般情况下较少增生，虽然在外伤和某些炎症等情况下可以发生反应性增生，但没有流行病学资料支持胶质瘤的发生与胶质细胞反应性增生有关。在已经制作成功的基因工程鼠脑胶质瘤模型中也没有见到胶质瘤的“癌前”变化，而一开始就是WHO分类属于Ⅱ级和Ⅱ级以上的恶性度高的胶质瘤。从目前的胶质瘤分子生物学研究成果来看，受上述条件限制，仅对胶质瘤发生后恶性进展的信号传导通路有所了解，而对胶质瘤发生阶段（无论是正常细胞恶变还是干细胞癌性激活）的分子信息知之甚少。从我们已经建立的胶质瘤细胞诱导分化和恶性进展两个基因谱来看，发育与分化基因的改变所占比例最高[29，30]。另一方面，若胶质瘤起源细胞正如上述的来自神经干细胞或胶质祖细胞[31]，那也应与那些发育、分化基因改变高度相关。故有理由认为，从神经干细胞、突变神经干细胞和胶质瘤干细胞三者之间的分子遗传学差异，结合图1所示的转化是研究胶质瘤分子病因的新途径。
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[摘 要] 目的：观察β-七叶皂甙钠及丹参联合应用治疗胶质瘤术后病人脑水肿的疗效。方法：胶质瘤术后脑水肿病人85例，随机分为4组，其中常规甘露醇组、β-七叶皂甙钠组以及丹参组作为对照组，联合组作为试验组。每组病例均给予甘露醇、营养神经等常规治疗，β-七叶皂甙钠组同时加用β-七叶皂甙钠注射液治疗，丹参组同时加用丹参注射液治疗，联合组加用丹参及β-七叶皂甙钠注射液进行治疗，以患者意识状态、颅内压及CT结果作为评判标准。结果：联合组脱水、降颅压显效率及意识好转比例显著高于对照组（p
[关键词] β-七叶皂甙钠；丹参；脑水肿；胶质瘤；术后
中图分类号： R742 文献标识码：A 文章编号：2055-5200（2014）01-047-04
Doi：10.11876/mimt201401012
Clinical？observation？of？therapeutic？effects？of？β-aescinate？and？Salvia？combination？ Therapy in treating cerebral edema of patients after gliomas operation TONG Jianzhou， PAN Qin， TONG Zhong-hao， LI Lian-jin， HE Jian-hui， FAN Jing-shi， JIA Zhenling， GAN Ning. （Department of neurosurgery， Baoding No.1 central hospital， Baoding， 071000）
[Abstract] Objective：To observe the therapeutic effects ofβ-aescinate and Salvia combination Therapy in treatingpostoperative cerebral edema of patients with gliomas Methods 85 cases of postoperative cerebral edema of gliomas were randomly divided into four groups， in which mannitol group， β-aescinate group and Salvia group as the control groups， the joint group as a test group. Each group of patients treated with the conventional mannitol and other rehabilitation t reatment， in addition， the β-aescinategroup added in the β-aescinate injection， the Salvia group were added Salvia injection， the joint group were given both Salvia and β-aescinate injection. Results The joint group’s effect ondehydration and reduce intracranial pressure was significantly higherthan the controls， and the treatment onset time was significantly shorter than the control groups. Conclusion use the β-aescinate and Salvia combined therapy to treat the cerebral edema after gliomas operation is better efficacy and the onset time is faster， and may contribute to the recovery of neurological function.
[Key word] β-aescinate；Salvia，；cerebral edema；glioma；postoperative
胶质瘤术后病人发生脑水肿情况较多见，机制复杂，目前常规治疗方法为使用20%的甘露醇静点以及利尿剂的辅助等，单独加用β-七叶皂甙钠或丹参治疗脑水肿的疗效已被临床认可[1]，而β-七叶皂甙钠及丹参联合应用于胶质瘤术后病人的脑水肿的治疗鲜有报道。本研究通过观察4种不同治疗方法的疗效，明确胶质瘤术后脑水肿的最佳治疗方案，以利于患者更好的恢复。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以我院2008年1月至2012年9月胶质瘤术后脑水肿患者85例为观察对象，进行前瞻性观察，其中男性45例，女性40例；年龄8～72岁，平均年龄45岁，所有患者均签署知情同意书，研究项目获得我院医学伦理委员会同意。所有患者术前均未行放、化疗及免疫治疗等，行常规手术切除病灶，术后行头颅CT提示有脑水肿症状，无其他术后颅内感染、颅内大面积血肿等严重的并发症。按WHO胶质瘤标准分级[2]，其中I级22例（毛细胞性星形细胞瘤10例、脉络丛状瘤12例），II级16例（纤维性星形细胞瘤10例、原浆性星形细胞瘤3例、少枝胶质细胞瘤2例、室管膜瘤1例），III级24例（间变性星形细胞瘤12例、室管膜瘤12例），IV级23例（多形性胶质母细胞瘤6例、室管膜母细胞瘤8例、髓母细胞瘤9例）。
关键词 福莫司汀 立体定向放射治疗 脑胶质瘤
AbstractObjective:To observe the clinical efficacy of fotemustine combining stereotactic radiotherapy treatment for brain glioma.Methods:35 Surgery confirmed patients of m alignant glioma were randomly divided into the control group and the treatment group.The Control group:stereotactic radiation therapy started from 3 to 5 weeks after operation,6MV X-ray,5～7 non-coplanar radiation field centers.PTV dose of 80% per dose curve was 5.0GY,DT 45GY/9 times，with a total of three weeks.The treatment groups:used fotemustine（Shandong） in basis of the control group，calculated doses according to body surface area. Induction period:weekly 100mg/m2>/sup>,for three weeks，and then five weeks rest and an effective assessment of the treatment period to maintain the intravenous injection every 3 weeks at a total of 3 to 5 times.Before and after radiotherapy and chemotherapy taked CT or MRI examination for treatment results.Results:Clinical observation: apparent high efficacy of the treatment group and the control group，the difference was statistical significance（P＜0.05）.Side effects:gastrointestinal tract and blood as the changes in response to the two groups showed no statistical significance.Damage to liver function were statistically significant but could be restored in 8 weeks（45～56days）.Conclusion:The use in glioma after fotemustine combined stereotactic radiotherapy is significantly better than the efficacy of stereotactic radiotherapy alone.
Keyword fotemustine;stereotactic;radiotherapy;glioma;effect
脑胶质瘤是神经外胚层分化而来的胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜等）形成的肿瘤，具有高发病率、高复发率、高死亡率和低治愈率的特点。手术难以彻底切除，联合放化疗可提高疗效本文通过对已有病理证实的35例脑胶质瘤综合治疗分析，旨在提高对本病治疗认识并提供临床治疗参考。
资料与方法
一般资料：2007～2008年我院放疗科收治的67例脑胶质瘤术后患者中35例符合入组标准，被纳入本组研究。本组研究的对象有男24例，女11例，男女比例2.18:1；年龄为18～70岁。主要症状：①颅内压增高；②颅神经损害症状和体征；③锥体束征；④共济失调。病理类型：Ⅱ级10例，Ⅲ级18例，Ⅳ级7例。将35例病人随机分成对照组和治疗组，治疗组19例，对照组16例治疗组采用福莫司汀静滴+立体定向放射治疗，对照组单纯采用立体定向放射治疗。
入组条件：①年龄≥18岁；②大脑半球的肿瘤，明确诊断后行手术治疗，术后组织病理学证实为胶质细胞瘤；③患者血常规：HGB≥100g/L，WBC≥4×109>/sup>/L，PLT≥100×109>/sup>/L；④非严重肝肾功能损害患者；非妊娠期或哺乳期妇女；无感染症状；⑤KPS评分≥60。
治疗方法：35例全部接受手术治疗，其中15例肉眼完全切除，占42.85%；17例切除大部，占48.57%。3例仅为手术取出病理组织（笔者沿用国外医学文献将活检列为手术治疗），占8.57%。放射治疗：35例患者全部接受了立体定向放射治疗。对照组计划靶区（PTV）为CTV+外放1.0～3.0cm。选用6MV-X线5～7个非共面拉弧旋转等中心照射，通过等剂量曲线及DVH图确定最佳治疗计划，使脑干、视神经、视交叉受量在安全范围内，80%剂量曲线包绕PTV为5.0GY/次，总量DT45GY/9次，共3周。治疗组在对照组的基础上加用福莫司汀（山东），按体表面积计算用药量。诱导期：每周100mg/m2>/sup>，连续3周，然后休息5周，做有效评估；维持期：对于有效或者稳定者，行每3周1次，每次100mg/m2>/sup>的维持治疗，每3次后评估1次。放射过程中根据反应情况给予脱水剂及糖皮质激素，以减轻脑水肿症状。
观察方法：所有患者放化疗前1周左右行增强MRI检查，判断实体肿瘤的残留情况。随访期间每周进行一次血常规检查，每隔2周检查肝、肾功能及常规体检，评价药物毒性和患者耐受性，以便临床调整用药，直至给药结束为止。
疗效指标：按国际癌症防止联合会（UICC）及卫生部规定的近期疗效标准进行评价。有效率为CR+PR，按WHO抗癌药物毒性反应分度标准进行毒性评价。
统计学方法：用SPSS13.0社会统计软件包进行mann-whitney U检验，Kruskal-wallis检验。
结 果
近期疗效观察：根据治疗后2个月复查情况评估，临床有效为完全缓解和部分缓解。两组比较，治疗组疗效明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 治疗组与对照组疗效比较
P0.039，z-2.065。不良反应：胃肠道反应为最常见的及时反应，大多数为用药后的1小时左右出现。血象的变化主要有贫血、白细胞减少、血小板减少、中心粒细胞减少。见表2。
对照组与治疗组比较：治疗组胃肠道反应、白细胞和血小板降低较对照组明显。P值均＜0.05，有统计学意义。两组经对症处理均能恢复正常，不会影响治疗方案的进行。
讨 论
脑胶质瘤迄今尚无满意的根治方法，目前手术仍是首要治疗手段，可使颅内压降低而缓解症状，同时提供病理标本及病理诊断，为进一步治疗提供依据，但由于胶质瘤有浸润性生长的特点，术后极易复发。目前故强调对非重要功能区的恶性肿瘤，应进行手术为主联合放化疗的综合治疗。放射治疗可作为颅内恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。不同组织病理类型的肿瘤对放射治疗的敏感性不同，一般恶性程度愈高对放疗愈敏感，其中按放射敏感性依序为髓母细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤及胶质母细胞瘤。髓母细胞瘤是高度放疗敏感的肿瘤，只要病人一般情况允许，术后放疗势在必行。Landberg等［2］报告的50例髓母细胞瘤病人手术加有效放疗，10年生存率可达53%。化疗是治疗颅内肿瘤的又一有效手段但常规动脉化疗的毒副作用严重，耐受较差，临床应用受到限制。本组病例采用福莫司汀进行经静脉化疗，获得了较为理想的疗效。
福莫司汀作用机制：福莫司汀系第三代亚硝基脲类药物，是改进型的亚硝基氯乙烷，其特殊结构在于增加子丙氨酰磷酸酯，再加上其低分子量、高度脂溶性，在体内和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成，增强其细胞膜通透性和抗肿瘤能力，易通过血脑屏障，且有烷化剂和氨甲酰基的双重活性［3，4］。
化疗药物和放射线具有协调增敏作用，相互配合，进一步提高疗效［5］。肿瘤普遍存在分布不均的乏氧细胞，随肿瘤生长而增多，使肿瘤对射线的敏感性降低，放射抵抗（radio resisetnce）增强，导致局部作用下降。福莫司汀可诱导处于G0期的肿瘤细胞向S期转化，提高放射抵抗肿瘤细胞的反应性，提高了放射治疗的疗效［6］。
1991年Frenay等［7］报道福莫司汀临床治疗成人幕上复发恶性胶质瘤，包括21例胶质母细胞瘤，9例间变胶质瘤，6例低度恶性胶质瘤，1例松果体母细胞瘤。在32.7周时客观控制率26%，稳定率47%，病灶进展26%。福莫司汀的毒性作用较轻微，比BCNU低，这可能与它对细胞的谷胱甘肽还原酶无直接抑制作用有关，主要为骨髓抑制反应，胃肠道反应，肝、肾毒性罕见。福莫司汀的毒副作用与毒性强度有关，与给予的剂量无密切相关。文献［8］报道，骨髓抑制在接受过化疗的病人中更常见，定期随访血象非常重要。据文献报道［9］，亚硝基脉类药物虽然有良好的通过血脑屏障的作用，并能有效地抑制肿瘤生长，但其较明显的胃肠道反应和骨髓抑制限制了其进一步的持续应用。福莫司汀胃肠道反应仍然存在，并多见维持期化疗患者，这可能由于药物的蓄积作用或者胃肠敏感性增加;迟发骨髓抑制的作用。本组病例应用福莫司汀后毒副反应与上述文献报道一致。福莫司汀联合立体定向放射治疗治疗脑胶质瘤术后疗效稳定，值得临床推广。
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8 Frenay M，Giroux B,Khoury S,Derion J,Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer,1991,27:852-856.
【关键词】 胶质瘤；细胞周期检测点激酶；免疫组织化学
作者单位：515041 汕头大学医学院第一附属医院神经外科(李勇 赖润龙 谭殿辉 陈煜)；
华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科(雷霆)
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结论 精确的肿瘤切除术后及时的放疗对控制术后残留病灶，完全阻断肿瘤生长根源有重要意义，如能同时接受正规的化疗以及特异性的靶向药物治疗，可收到较好的效果，是目前首选的综合治疗方式。
[关键词] 三维适形放疗；胶质细胞瘤；替莫唑胺；分子靶向治疗
脑胶质瘤源自神经上皮，在颅内所有恶性肿瘤中发病率最高，约占40.5%。该肿瘤细胞分化不良，在脑神经组织内呈现浸润性生长，与脑组织分界模糊不清，易导致术后局部复发，因此术后施行放射治疗、药物化疗尤为重要。现对我院2009年1月～2011年1月肿瘤病区收治的109例恶性胶质细胞瘤术后放疗患者的临床资料进行回顾，一并复习相关文献，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年1月～2011年1月我院肿瘤中心收治的109例脑胶质细胞瘤患者，年龄15～67岁，中位年龄37岁。所有患者开颅后进行肿瘤切除，其中全切者61例，未能完全切除者48例；切除的肿瘤平均直径为2.5 cm。术后病检报告示星形细胞瘤48例（Ⅰ级4例，Ⅱ级18例，Ⅲ级20例，Ⅳ级6例）、髓母细胞瘤10例、多形胶母细胞瘤21例、室管膜瘤20例、少枝胶母细胞瘤10例。患者术后至放化疗的平均时间为3周，治疗开始前功能状态（KPS）评分≥ 60。见表1。
1.2 放射治疗
所有患者均于颅内肿瘤切除后3～5周开始联合以三维适形放射治疗为主的综合治疗，术后治疗平均开始时间为3周。首先患者采取仰卧位，热塑面罩固定头部，从头顶至上颈部行位CT扫描，层厚3 mm，然后将CT扫描图像传输到Eclipse 8.6治疗计划系统（美国Varian公司）。参照术前术后MRI等影像学表现，由医生在工作站上勾画靶区及危险器官（OAR）。国际辐射单位和测定委员会（ICRU）50号报告对靶区定义如下：肿瘤靶体积（GTV）是指临床检查和影像学资料显示的临床肿瘤灶；临床靶体积（CTV）是指在GTV基础上扩大一定区域，包括GTV周边的亚临床病灶以及预计可能出现亚临床播散的区域；计划靶体积（PTV）是指在CTV基础上再扩大一定范围，以适应放射治疗过程中各种系统误差和随机误差。先勾画GTV，主要是术后残留的病灶，参考GTV以及术前影像学图像，从手术切缘或水肿边缘区外放2～3 cm勾画CTV。PTV是在CTV基础上外放0.5 cm，90%等剂量线包括PTV，为了避免重要器官的损伤，对PTV的勾画要做适当调整。分割剂量为GTV 1.8～2.0 Gy/F，每周5 d，总剂量（DT）54～60 Gy/30 F。所有患者在及时的处理后能较好的耐受放射治疗反应，完成规定治疗计划。
1.3 术后辅助化疗
61例患者采用放疗联合替莫唑胺（TMZ）胶囊治疗，即于放疗开始时便予TMZ化疗[150 mg/（m2?d），d1～5]，放疗第4周时给予TMZ第2周期化疗[200 mg/（m2?d），d1～5]，计划放疗结束后间隔28 d，再继续给予4～6周期常规TMZ治疗[150 mg/（m2?d），d1～5，28 d为1个治疗周期]，化疗中位周期数为5个周期。针对恶性多形性胶质母细胞瘤手术达到组织病理诊断后，术后联合放化疗的患者，选择方案PCV化疗（环己亚硝脲110 mg/m2，d1，口服；长春新碱1.4 mg/m2，d8、d29，静滴；甲基苄肼60 mg/m2，d8～21，口服）来对肿瘤生长进行控制。见表2。
1.4 疗效及安全性评价
笔者按照实体瘤的疗效评价标准[1]（RECIST）评价近期客观疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、病变进展（PD）、客观有效率（RR）、疾病控制率（DCR），RR=（CR+PR）/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。于治疗后2个月观察肿瘤病灶变化情况，评价1～3年内肿瘤复况，同时观察患者中位无疾病进展时间（TTP）。用KPS评分法[2]评估患者的生活质量（QOL）。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性标准[3]分为0～Ⅳ度，同时密切观察患者晚期的放疗副反应。
1.5 随访观察
所有病例随访频率为1次/月，按照治疗时间不同，分别随访12～36个月，末次随访截至2012年1月。患者均于治疗前行头颅增强MRI扫描，患者完成相应治疗计划后每月返院复查，根据影像学改变和患者神经系统检查结果，进行临床疗效评价，同时评价放射治疗后毒性反应和患者耐受情况。
1.6 统计学方法
采用统计软件SPSS 16.0对实验数据进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1患者术后不同治疗方式与治疗效果评价
所有患者均完成放射计划治疗，出院1个月后复查MRI，结合神经功能检查情况分析，其中CR 75例，PR 14例，SD 13例，PD 7例，RR为81.6%，DCR为93.6%。见表3。另外根据随访结果，可观察到的50位患者TTP为14个月，有34位患者因恶性肿瘤晚期，病灶多数不限于一个脑叶，深入破坏脑组织，肿瘤累及双侧延髓、脑干，最终因呼吸循环衰竭，疾病进展而死亡，其余25例患者仍在TTP和生存时间的观察中。计算目前能观察到的75例患者1、2、3年生存率分别为68.8%、40.9%、30.2%。
2.2 患者术后综合治疗不良反应结果
肿瘤患者的生存质量主要包括KPS评分、体质量、主要症状、疼痛等几个方面。在本次研究中，患者生活质量明显提高，其中有47例生活质量改善，28例生活质量稳定，生活可基本自理。QOL改善稳定率达到68.8%。使用毒性药物的患者，主要不良反应主要有血小板减少、中性粒细胞下降和轻度肝功能损害等。多数患者均能较好耐受，未出现严重不良反应。
脑水肿是常规放疗的最常见不良反应，严重脑水肿可引发脑疝而死亡。治疗前14例患者有颅内高压表现，给予甘露醇降低颅内压，甲钴胺改善放化疗引起的造血功能损害及神经伤害，给予神经生长因子、神经肽等营养神经药物促神经的生长修复，患者头痛、恶心呕吐均有不同程度减轻，精神状态有明显改善。另有34例患者治疗后复查MRI检查证实为放疗导致的晚期放射性脑损伤，发生率为31.2%。见表4。
3 讨论
世界卫生组织有报告显示恶性胶质瘤是青年肿瘤患者的第2位死亡原因，也是中枢神经系统预后最差的肿瘤之一。脑胶质瘤多缓慢发病，临床症状一般首先表现为头痛、复视等颅内压增高症状；也可表现出神经功能缺失等脑组织受侵犯的症候。由于脑胶质瘤无包膜以及具有浸润性生长的生物学特性，所以与正常周边组织无明确边界，肿瘤切除术能帮助我们明确病理诊断，缓解颅内高压症状，但是术后原发部位仍有肿瘤残存，因此手术治疗后多数需要配合放疗或药物治疗等综合疗法。 []
随着医学放疗设备的日新月异，放疗早已成为胶质瘤术后必需的治疗选择。各种类型的胶质瘤对射线的敏感性依次为髓母细胞瘤、少枝胶质瘤、室管膜瘤等。三维适形放疗由于放射线的分布形状可以与靶区形状一致，放射剂量集中在病变靶区内，而控制周围正常组织的受量，有效地降低了放射治疗的合并症[4]。另外，鉴于肿瘤多在原肿瘤部位边缘2 cm范围内复发，放射治疗照射野也与这一范围吻合。放射计划应主要参照术前的MRI影像资料，实施个体化的治疗计划。笔者发现远距离照射的射线剂量在一定范围内与疗效有相关性。恶性的胶质瘤的病人接受60 Gy剂量与50 Gy剂量比较，其TTP要长2个月以上。
胶质瘤术后联合放疗，不仅可有效延长单纯手术患者的TTP，并能显著提升患者的自主活动能力。然而胶质瘤放疗出现放射性脑损伤也是不可避免的，其通常的不良转归表现为残留的肿瘤组织复发转移或者是由放疗照射引起的放射性脑水肿，甚至脑功能退化。在监测放疗副反应时，临床上常采用磁共振波谱法对放射性脑损伤与胶质瘤复发引起的并发症进行鉴别，并在放疗期间及时给予脱水药物以缓解放射性水肿反应[5]。
本研究发现术后放疗后辅助化疗也是一种有效的综合治疗方式，Mineo等[6]研究结果显示，恶性胶质瘤未手术组采用的三维适形放疗结合化疗的效果优于肿瘤的部分切除加放疗，而本研究中大部分患者采用手术切除，术后放化疗，也收到较好的治疗效果（P < 0.05）。考虑可能与肿瘤分级不同有关，因此建议在1～2级的胶质瘤瘤患者，及早行完全肿瘤切除术，后采用三维适形治疗联合化疗能较好抑制残留肿瘤细胞生长。
由于脑血流量为全身血流量的1/5，不容易形成化疗药物高浓度环境。近几年采用TMZ胶囊，在中枢神经系统达到有效的药物浓度[7]。林志雄等[8]研究TMZ能使联合放疗的患者生存率明显提高。本研究中结果证实，放化疗同步局部控制率更好，与术后单纯放疗患者比较，RR与DCR差异均有统计学意义（均P < 0.05）。
另外，在本研究中，笔者观察到恶性胶质瘤同种病理类型的不同患者，可能由于胶质瘤中某些遗传特征的改变，导致了对同一化疗方案不同的敏感性。有分子诊断学研究报道，根据检测肿瘤组织中甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的表达，选择化疗药物能增加有效性。Reardon等[9]的研究结果显示：由于MGMT阳性介导的耐药因素的患者，不宜用亚硝脲类药物化疗。林志雄等[8]认为在进行TMZ化疗前，监测患者MGMT表达水平，对于个体化治疗方案的选择有指导意义。
综上所述，恶性胶质瘤采用术后放化疗，以及分子靶向药物等都取得一定的治疗效果，但手术、放化疗仍为主要手段，本次回顾性分析发现最大范围地行肿瘤切除手术，同时接受正规的放疗和化疗是理想的治疗方式，能真正实现对患者的个体化的综合治疗，更好地改观胶质瘤患者的预后。
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【关键词】 脑肿瘤 神经胶质瘤 肿瘤转移 层粘连蛋白 免疫组织化学
ABSTRACT: Objective To explore expression patterns of laminin α1、α2、α3、α5 subunit in the human brain glioma. Methods The expression of laminin α1、α2、α3、α5 subunit in 77 brain glioma，8 normal brain tissue and 10 metastatic tumor specimens were analyzed by immunohistochemistry and image analysis technique. Results 1.There were negative expression of laminin α2、α3 subunit and positive expression of laminin α1、α5 subunit in the human brain gliomas， whose positive staining located in tumour cell membrane， plasma. The positive staining intensity was correlated with pathological grade of glioma（P0.05)， but was stronger than expression in metastatic tumor (P
KEY WORDS: brain neoplasms; glioma; neoplasm metastasis; laminin; immunohistochemistry
福建医科大学学报 2008年7月 第42卷第4期梅文忠等：层黏连蛋白α1、α2、α3、α5亚基在人脑胶质瘤中的表达层黏连蛋白（laminin，LN）是一族具有多种生物学功能的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)糖蛋白，它们参与基底膜构建，对维持基底膜的完整结构起重要作用，还在细胞黏附、生长、迁移中扮演着至关重要的角色[1]。研究表明，某些LN分子在胶质瘤细胞中表达增高，且与肿瘤病理级别相关，参与胶质瘤侵袭性生长而罕见颅外转移行为的调控[23]，但是以往的研究多是针对LN蛋白分子或某些LN亚型分子的研究，如LN5，LN8，LN9，LN10/11等。本实验采用免疫组织化学SP法检测LNα1，α2，α3，α5亚基在不同病理级别的脑胶质瘤中的表达情况，探讨其与人脑胶质瘤生物学行为的关系。
1 材料和方法
1.1 材料
手术切除并经病理检查证实的人脑胶质瘤标本77例，其中星形细胞瘤41例、少突胶质细胞瘤7例、混合型胶质细胞瘤10例、室管膜瘤9例、髓母细胞瘤3例、胶质母细胞瘤7例。77例中，男性49例、女性28例，年龄（35±5.9）岁（3～70岁）。参照2000年WHO神经系统肿瘤分类及分级标准：Ⅰ级10例，Ⅱ级34例，Ⅲ级23例，Ⅳ级10例；术前均未接受放疗或化疗。取10例经病理检查证实的非神经系统来源的脑内转移瘤标本，男性7例，女性3例，年龄（54±2.8）岁（45～72岁）。8例正常脑组织标本取自颅脑损伤行内减压术患者，男性5例、女性3例，年龄（37±4.3）岁（13～61岁）。所有组织标本取后立即用10％福尔马林固定，常规石蜡包埋，研究时选取典型蜡块作2～4 μm连续切片。
1.2 方法
1.2.1 主要试剂
羊抗人LNα1，α2，α3，α5亚基多克隆抗体(浓缩型)购自美国SantaCruz公司；超敏SP试剂盒购自福州Maixin Bio公司。
1.2.2 免疫组织化学
使用柠檬酸盐（PH 6.0）高温高压修复法进行抗原修复，免疫组织化学使用超敏SP法，具体参照说明书进行。抗体工作浓度（1∶100）。
1.2.3 结果判断
定位于脑胶质瘤细胞质及细胞膜上根据染色程度及染色细胞百分率进行分析评分[3]：着色缺如者为0分、淡者为1分、适中者为2分、深者为3分；着色细胞占细胞记数百分率＜5%为0分、5%～25%为1分、26%～50%为2分、＞50%为3分；每张切片着色与着色百分率得分相乘为其最后得分：规定0～1分者为阴性（-）、2～3分者为弱阳性（+）、4～6分者为阳性（++）、>6分者为强阳性（+++）。
在脑胶质瘤血管内皮细胞膜及血管基膜染色阳性的指标，利用ImagePro Plus 6.0软件测定阳性染色的血管内皮及基膜的平均光密度值（average optical density，AOD）和阳性染色的微血管管壁厚度（microvascular wall thickness，MWT）。
1.3 统计学处理
应用SPSS 11.5软件对检测数据进行统计处理，采用单因素方差分析、Kendall’s等级相关分析检验方法。P
2 结 果
2.1 LNα1，α5的表达
LNα1主要定位在肿瘤细胞膜上，病理级别越高染色越强；阳性染色的细胞呈巢状分布或散在分布，在少数高级别胶质瘤标本中还可见阳性染色的瘤细胞围绕着血管分布，而在血管内皮细胞及基膜无染色（表1～2，图1）。表1 LNα1，LNα5在胶质瘤细胞中的阳性表达强度与病理级别的关系（略）表2 LNα5在血管内皮及基膜中的阳性表达强度与脑内肿瘤恶性程度的关系（略）
LNα5不仅在所有胶质瘤的瘤体及瘤周肿瘤细胞膜与细胞质上有染色，且病理级别越高染色越强；同时，血管内皮细胞及基膜也出现阳性染色，表现为靠管腔的一层内皮细胞和基膜呈连续、完整的阳性染色，但染色强度在胶质瘤各级别之间无明显差异。然而，LNα5在正常脑组织的血管内皮细胞及基膜无阳性染色，在脑内转移瘤的血管内皮细胞及基膜也仅见弱阳性染色，但染色基膜呈不连续，染色强度低于胶质瘤组；不过，胶质瘤和转移瘤标本血管腔中红细胞膜上均可见LNα5强阳性染色(图1，2)。
2.2 LNα2、α3的表达情况 LNα2、α3亚基在胶质瘤细胞及血管内皮细胞和基膜中均无阳性表达。
3 讨 论
研究发现，LN能增强胶质瘤细胞活动性，促进胶质瘤细胞粘附和迁移，促进肿瘤的侵袭[1，3]。陈菊祥等利用含13939种人类基因的BioStarH40S型芯片筛选人脑胶质母细胞瘤与侵袭性相关基因的表达和功能，结果发现层黏连蛋白、血小板衍化生长因子受体A（PDGFRA）等8条细胞骨架和细胞外基质基因均在胶质母细胞瘤中显著上调[4]。研究也发现PDGFRA和LN可以促进肿瘤新生血管的形成，导致胶质母细胞瘤侵袭性增强[5]。最近，Kawataki等在体外实验中发现含α3的LN5和含α5的LN10可强烈的促进胶质瘤细胞迁移，含α1的LN1作用较弱，含α2的LN2和α4的LN8在体外对胶质瘤细胞迁移无促进作用[6]。本研究发现，LNα1、α5在胶质瘤的瘤体及瘤周、瘤细胞质与细胞膜均有表达，表明LN可由瘤细胞合成、组装、分泌；本研究发现LNα1、α5在胶质瘤细胞浆膜的表达强度与病理级别密切相关，随着病理级别的增高而表达增强，提示它们可能与瘤细胞恶性程度有关，促进瘤细胞之间或瘤细胞与ECM、血管基膜之间的黏附和迁移。
临床病理发现，脑组织虽是身体其他器官原发癌转移的好发部位，但颅内原发肿瘤却很少颅外转移，其原因也被认为与LN在脑胶质瘤中的分布特征有关[3]。本研究发现，LNα5在胶质瘤血管内皮细胞和基膜上表达增高，且LNα5在基膜上的表达是连续的、完整的，与之前的文献报道基本相符；而在脑内转移瘤中见LNα5在血管内皮和基膜的表达较弱，且不连续、有断裂。提示LNα5可能影响胶质瘤细胞侵袭血管向颅外转移。
基膜上的LN除了可抑制瘤细胞穿越血管壁而发生转移外，还可通过与瘤细胞表面存在LN受体（整合素类和非整合素类）的结合，诱导瘤细胞的黏附和迁移[7]。Lugassy等用内皮细胞形成类管腔结构并与肿瘤细胞共培养发现，胶质瘤细胞可沿着管腔外表面前行，并包绕在血管基底膜成分LN的外周[8]。提示本研究中的LNα5可能在影响胶质瘤颅外转移的同时，还诱导胶质瘤细胞沿着血管基膜向正常脑组织迁移。此外，在临床和不同动物实验中也观察到脑胶质瘤细胞还常沿有髓纤维（束内、束周及束间）侵袭，研究表明虽然脑胶质瘤细胞系能特异地粘附到中枢神经系统髓磷脂提取物，但比粘附到纯化的LN上明显要慢[9]。
吕德兰血型糖蛋白（Lu），也称为基底细胞黏附分子（BCAM），是表达于红细胞膜上的一种LN受体，属于免疫球蛋白超家族，研究表明它与LN的高亲和力结合有助于器官发生、血管形成、红细胞生成，研究还表明它在一些疾病和恶性肿瘤中高表达，并和其它的黏附受体一起涉及到肿瘤的恶性转化和转移[1011]。Kikkawa等研究发现在ECM蛋白中，仅仅含α5链的LN是Lu/BCAM的配体[12]。本研究发现LNα5除了在血管内皮细胞和基膜表达外，还在红细胞膜上呈阳性染色，胶质瘤和转移瘤标本中红细胞膜上染色远强于正常脑组织，胶质瘤与转移瘤之间染色无明显差异。提示高表达的LNα5结合到红细胞膜受体上，其来源有可能是内皮细胞合成、分泌的，LNα5与Lu/BCAM相互作用在红细胞运输、肿瘤营养、血管内皮增生/新血管生成等过程中可能起重要作用。
不过，要确切地搞清楚是哪些LN亚基在脑胶质瘤的那些生物学行为中起作用？作用如何？分子机制何在？还需要借助现代分子生物学技术（基因敲除，基因转染、RNAi干扰技术等）在体内外实验（黏附、迁移、侵袭实验）中进一步研究。
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[论文摘要] 目的:探讨脑胶质瘤的手术治疗方法。方法:回顾分析我科2001～2008年显微镜下手术切除的56例脑胶质瘤,总结经验。结果:术中肿瘤全切除30例,占53.57% ;次全切或大部分切除26例,占46.43%。出院时恢复良好32例,好转16例,偏瘫、失语8例,无一例死亡。42例随访1～3年, 28例患者恢复正常工作或生活能自理, 14例复发,其中,8例再次手术, 4例死亡(非手术死亡), 6例拒绝再次手术,死亡5例。结论:显微外科脑胶质瘤切除术,可以完整或部分切除肿瘤,保留重要血管和神经功能,减少损伤正常脑组织而明显提高手术效果,提高生存质量,降低复发率和死亡率。
脑胶质瘤属于颅内恶性肿瘤,是颅内肿瘤最常见的类型之一[1],手术切除仍是当前最主要的临床治疗手段。最大限度地切除肿瘤,将手术损伤的程度减到最低,最大程度地保护脑组织的功能,减少术后复发,是神经外科医师努力的方向。显微镜和显微器械的改进,显微技术的不断提高,使脑胶质瘤显微手术取得了良好的临床效果。我科2001～2008年显微镜下手术切除脑胶质瘤56例,现报道如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组患者56例,男36例,女20例;年龄12～57岁,平均34.5岁;病程1周～2年,平均6个月。主要临床表现为头昏、头疼、恶心、呕吐、肢体无力、意识障碍、视力降低或视物模糊、癫痫等。CT扫描显示低密度或等密度灶,部分瘤有囊性灶或高密度钙化灶影,增强扫描显示病灶不均匀,强化瘤周水肿明显。MR检查均呈不规则的长T1、T2信号,增强后肿瘤内斑点状或不均匀强化。肿瘤位于额叶32例,颞叶12例, 顶叶6例,丘脑2例,小脑及小脑蚓部4例。
1.2手术方法
全部病例均在显微镜下行肿瘤切除。根据术前影像学资料设计手术切口,以充分暴露肿瘤为目的,利用有效的骨窗,减少无效的脑组织暴露,最大程度地保护神经功能。采用冠状入路、经翼点或扩大翼点入路、后正中或旁正中入路等手术入路。开颅前半小时用20%甘露醇250 ml加地塞米松10 mg快速静脉滴注,减轻肿瘤周围水肿,并静脉滴注头孢曲松2.0 g,预防感染。开颅后选择距离肿瘤最浅部位的脑沟切开蛛网膜,放出脑脊液从而降低颅内压,以获得足够的手术操作空间,经脑沟直达肿瘤。对肿瘤分界不清而且肿瘤较大者先行瘤内切除,内减压后再沿周边胶质增生带逐一切除。
2 结果
术中肿瘤全切除30例,占53.57%;次全切或大部分切除26例,占46.43%。出院时恢复良好32例,好转16例,偏瘫、失语8例,无一例死亡。42例随访1～3年, 28例患者恢复正常工作或生活能自理, 14例复发,其中,8例再次手术,死亡4例(非手术死亡), 6例拒绝再次手术,死亡5例。病理性质:星形细胞瘤38例, 少枝胶质瘤8例,胶质母细胞瘤6例,髓母细胞瘤2例,室管膜瘤2例。
3 讨论
脑胶质瘤亦称神经胶质细胞瘤,是由神经上皮组织衍化来的肿瘤,在颅内肿瘤中最为多见,国内统计约占颅内肿瘤的44.6%[2]。胶质瘤具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等特点,除低级别的星形细胞瘤和少枝胶质细胞瘤疗效较好外, Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤预后还很不乐观。美国最新资料显示,在所有胶质瘤中占半数的胶母细胞瘤患者1年生存率约为30% , 5年生存率不足5%[3]。传统开颅肿瘤切除术是根据视觉来确定肿瘤与浸润组织之间的界限,切除肿瘤时容易损伤正常脑组织及重要功能结构,所以有时很难全切除肿瘤,术后易复发。手术过程中在肉眼下很难分清肿瘤与正常组织的边界,不利于全切及重要功能结构的保护。随着显微外科的发展,应用显微外科手术切除脑肿瘤可明显提高肿瘤的切除率,为随后的其他综合治疗创造时机[4]。微侵袭操作是显微手术最重要的特点和优点, 最大限度地切除肿瘤,尽可能将手术损伤的程度减到最低,最大程度地保护脑组织的功能,对周围结构损伤小,术后患者身体机能好,饮食起居等能较好地自理,提高了生存质量,从而增强了患者治疗的信心,容易接受术后放疗、化疗等辅助治疗,延长生存时间。笔者应用显微外科手术切除56例与以往传统开颅手术切除比较,手术效果有明显差异。手术原则是尽可能多的切除肿瘤,并尽可能保护大脑重要功能区。肿瘤全切除对延长生存期和部分切除之间存在显著性差异。研究表明,成人低度恶性胶质细胞瘤全切除术后,5年生存率大约为80%,而部分切除后仅为50%[2]。
在安全和全切除难以求全时,首先要把保护神经系统功能,把保证患者生存质量放在第一位。即使在脑的重要功能区,应用现代的外科技术及术中监护技术,可做到肿瘤的次全切除,手术切除的程度与患者的生存时间呈显著正相关[5]。由于显微手术可帮助术者更清楚地辨别肿瘤组织、肿瘤增生带、瘤周围组织水肿带和正常脑组织,限于肿瘤周边进行分离,既可能做到镜下肿瘤全切除,又可以更好地保护重要功能区脑组织及重要的脑功能血管,较好地保留神经功能[6]。
笔者认为显微手术切除胶质瘤有以下优点:①肿瘤与正常脑组织更易于分辨,显微手术操作是在手术显微镜下进行, 视野扩大,正常脑组织是光滑的、白色的、血管相对较少而质地相对较韧的组织,而肿瘤组织则色泽较暗,常常是灰色或黄褐色,质地较脆,血运较丰富。②由于肿瘤组织与正常脑组织常常有水肿区,因而手术显微镜下操作则容易将肿瘤全切除,使胶质瘤的全切除率大大增加,从而有利于延长患者的生存期。③选择距离肿瘤最浅部位的脑沟切开蛛网膜,放出脑脊液从而降低颅内压,以获得足够的手术操作空间,经脑沟直达肿瘤,最大限度地保护重要功能区脑组织及重要的脑功能血管,较好地保留神经功能。④显微镜和显微器械改进,显微技术不断提高,扩大了手术治疗的适应证,使原来不能用手术切除的重要功能区如丘脑、脑干的胶质瘤也能进行手术切除并取得一定疗效。显微外科脑胶质瘤切除术,可以完整或部分切除肿瘤,保留重要血管和神经功能,减少损伤正常脑组织而明显提高手术效果,提高生存质量,降低复发率和死亡率。
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关键词：脑胶质瘤；化疗1概况
脑胶质瘤(Glioma)是神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤,约占颅内所有肿瘤的35.26%~60.9%，平均为44.6%[1]。手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，基于其易复发性及侵袭性生长的生物学特性，单纯手术治愈率低。放射疗法除对髓母细胞瘤敏感外，对其他胶质瘤均不佳。Stewat[2]实验发现手术后加以放疗和化疗，明显延长胶质瘤患者的生存期。但由于血-脑屏障的存在，肿瘤的耐药性以及化疗敏感性的个体差异，使得化疗药物的疗效很难达到理想的疗效，如何提高化疗药物对脑胶质瘤的杀伤作用已成为研究的难点和热点。
2主要常用化疗药物
脑胶质瘤的化疗药物种类很多,主要包括：① 亚硝脲类：目前亚硝脲类仍是恶性胶质瘤的首选化疗药物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此类药与肿瘤细胞DNA起烷化作用，阻止DNA修复，改变DNA和蛋白质的结构，作用于细胞增殖期及非增殖细胞。其非离子特性和高脂溶性有助于穿过血脑屏障。② 其他烷剂：如甲基苄肼、TMZ。TMZ:TMZ是一个口服安全有效的咪唑并四嗪类烷化剂抗肿瘤药,其作用基理是直接作用于合成DNA的底物,使之甲基化，导致DNA单链和双链断裂,使细胞死亡。因为分子小，具有很好的脂溶性，所以它能较好地通过血脑屏障。以TMZ为基础的联合放化疗对新诊断胶质母细胞瘤比单用放疗效果要好，不仅能够提高患者总生存率、延长无进展生存时间，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和给药方便而受到越来越多的关注。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以TMZ作为新诊断的神经胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者平均存活率从单独放疗的12.1个月提高到14.6个月，且5年的存活率为9.8%[4]。它是被多中心临床III期研究证实可延长恶性脑胶质瘤患者生存时间的新药[5]。2005年美国临床肿瘤学会(American Society of clinical oncology,AS-co)发表临床肿瘤研究进展报告,评出肿瘤临床研究的十一项重大进展,其中包括TMZ治疗恶性胶质瘤有效[6]。③挽救性药物：如铂类、伊立替康。顺铂是细胞周期非特异性的广谱抗肿瘤药物,在临床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等实体瘤的治疗，并且均能显示疗效。但是,由于血脑屏障的作用,顺铂对于胶质瘤的化疗效果甚微。相对于顺铂,卡铂的肾毒性和神经毒性均有所减轻,临床使用更为安全。④植物药类：如拓扑替康、紫杉醇类等化疗疗效尚有争议。⑤其它一些常用化疗药：雌二醇氮芥与放疗结合有较好疗效,Bergenheim的研究则显示,给予脑胶质母细胞瘤细胞放射治疗(2Gy×30次)并同时使用雌二醇氮芥,可以提高对瘤细胞2~3到5~10指数倍的杀伤力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治疗胶质瘤的一线药物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶，导致双链或单链破坏，使细胞阻滞于晚S期或早G2。此外在间质化疗中莫万彬等[7]所使用的盐酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通过回顾性分析有一定疗效，因为ADM是非周期性抗肿瘤药，有很强的杀肿瘤能力，它能导致肿瘤DNA链裂变及双链横折。药代动力学表明瘤内多柔比星浓度比静脉给药高8~38倍，药物穿透能力达3cm[8]。
3胶质瘤化疗的难点
要提高胶质瘤化疗的效果就必须解决两大难题，①如何让药物透过血脑屏障；②肿瘤细胞的多药耐药。
血脑屏障（BBB）：指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）进入神经系统，从而维持脑组织内环境的稳定，比如化疗药物的选择，应选择能透过BBB的化疗药物；化疗方式的选择，尽量选择那些能绕过BBB的化疗药物；想办法打开BBB，但目前打开BBB的方法都没有得到广泛认可，用得最多的是甘露醇，但此法同时也增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会，现已很少用。
多药耐药（MDR）：MDR广泛存在于肿瘤细胞以及一些细菌中，是指对所应用的一种药物耐药，同时对另外一些与之化学结构，作用机制完全不同的化疗药物交叉耐药。恶性胶质瘤化疗失败的主要原因之一是肿瘤对化学药物产生MDR。如何避开多药耐药就是摆在胶质瘤化疗面前的一大难题了，药物逆转是针对MDR的主要方法，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环胞霉素A）等，其中钙拮抗剂应用最多。合理组合的联合化疗可使药物之间优势互补，用不同的杀瘤机制最大程度地杀灭残余瘤细胞。体外药敏实验可以有效筛选出敏感率最高的药物以为患者制定最适合的个性化治疗方案。当然以后从细胞分子水平也可以剔除多药耐药基因。这些就需要我们所有的医务工作者付出更多艰辛的努力去克服。
4主要化疗方式
4.1联合化疗无论是体外药敏实验的结果还是临床疗效观察都证实联合化疗较单一药物化疗效果明显。这是由于不同的化疗药物，其杀瘤机制不同，作用于肿瘤的细胞生长周期和作用靶点不同，致使联合化疗被广泛使用及深入研究。但胶质瘤联合化疗方案的制定，不是简单地将两种药物组合，而是要考虑肿瘤细胞自身的生长特点，化疗药物的生化靶点，多药耐药和交叉耐药。以下为几种最常用的的化疗方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是应用得较多较广的方案。Brandes等人应用PVC方案对58例多形胶质母细胞瘤进行了临床观察，结果显示显著提高了BCNU对多形胶质母细胞瘤的化疗效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此种联合化疗方法临床观察尚不充分，但体外药敏试验的方法测定VM-26和BCNU联合用药能提高胶质瘤对药物的敏感性。还有其它自行组合，如近年来在间质化疗中应用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU）,具体方法是往Ommaya泵里注射ADM，静脉滴注Vm-26，口服me-CCNU。通过临床观察此法治疗效果显著提高，操作简便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推广及更深入研究。
4.2局部化疗在脑胶质瘤的化疗中，有一个很大的问题要解决，就是血脑屏障的存在，其阻断大部分从血液进入神经系统的化疗药物，这就使得瘤胶很难达到有效的药物浓度而影响化疗效果，这也是通过静脉注射方式化疗的一个弊端。除了通过药敏实验等方法来选择化疗药物，还得探索创新更高效的化疗方式，如近年来通过安装ommaya泵而进行的间质化疗便是其中一个很有效的方法。其主要优点是不用透过血脑屏障而直达瘤腔，副作用小，局部药物浓度高，操作简便。通过方立仁、莫万彬[10]对桂林医学院附属医院92例符合由ommaya 泵注药间质化疗资料条件的患者回顾性研究分析得出，此方法也存在着一些争议问题，比如明胶海绵降解过程中释放药物浓度不容易控制，且术中用药有造成瘤腔周围局部水肿的风险，而Ommaya泵的药物释放速度并不能体外控制等。虽然ADM控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗中也存在一些问题，但在提高手术治愈率和患者生存率上有了重大提高。而刘金龙等应用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明胶海绵贴敷创面作单次的间质化疗，然后进行临床追踪观察，也取得了良好的效果[11]。以上两种方法具有局部化疗药物浓度高，与肿瘤接触时间久，无需考虑药物水溶性还是脂溶性，不受BBB影响及全身不良反应小等优点，应用此法，无论是在给药途径、药物用量、种类以及药物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另该法所用之药物只位于术灶局部，不进入血液循环，不对骨髓等造血系统有影响，且不需要通过血脑屏障，故临床应用较广。
4.3经导管化疗早在1973年,Garfield等[13]就曾通过导管将氨甲蝶呤注入瘤内取得较好效果。这种方法虽具有简便低廉等优点,但易于引发颅内感染，不能控制给药的恒定浓度,且部分患者亦难以接受,现临床上已很少使用。
4.4动脉内化疗动脉内化疗从1952年French[14]应用颈动脉穿刺灌注氮芥治疗脑肿瘤开始，经过大半个世纪的发展，无论是化疗药物的推陈出新，还是给药技术的改变，都没有取得比其它给药方式更好的治疗效果，加上操作复杂、治疗费用高、患者难以接受、眼毒性及神经毒性等并发症都无法很好得到解决，所以现在临床上已很少使用。
5 分子靶向治疗
近年来,随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,称之为“靶向治疗” [15]。“靶向治疗”较传统化疗方式具有毒性损伤小，对肿瘤选择性强，陪化率低等优势。其应用价值以及前景已经明显体现 “靶向治疗”药物主要包括单克隆抗体如赫赛汀(曲妥珠单抗)、小分子化合物如格列卫(伊马替尼)等。如何将细胞毒性药物与小分子靶向药物联合用药的疗效最大化是未来一段时间里恶性胶质瘤化疗最为关注的重点[16]。目前,许多临床二期实验已经在进行,目的是探索如何将多种分子靶向药物与放化疗联合应用以克服肿瘤对单个分子靶向药物的耐药[17]。
6基因治疗
1992年，Oldfield首次采用基因治疗神经胶质瘤患者并取得一定疗效后得到众多学者的认同和参与，并在全球得以深入开展。目前已有许许多基因被用于治疗神经胶质瘤，展现了神经胶质瘤基因治疗的广阔前景。此外免疫疗法也可能成为未来恶性胶质瘤化疗研究方向。
7问题与展望
目前,由于血脑屏障的存在和肿瘤细胞的耐药性，使得传统的化疗药物的应用并不能使脑胶质瘤患者的病情得到十分明显的改善,新的化疗药物TMZ比以往药物毒性低,但只能使患者生存期得到有限度的延长,胶质瘤的治疗仍是现代神经肿瘤学面临的难题。随着新的胶质瘤化疗药物研究的不断深入,高选择性、高效、低毒的胶质瘤化疗药物的出现,分子靶向药物的问世，支持疗法的改进以及间质化疗的成熟，脑胶质瘤的化疗疗效必将有光明的前景。
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