时间：2023-06-05 09:57:00
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇神经生物学综述，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
关键词：卒中后抑郁；动物实验研究；综述
卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是脑卒中后的最常见的并发症之一，是脑卒中患者最常见的心理障碍，其患病率可高达20%～60%。卒中后抑郁可严重损害脑卒中患者的认知功能，影响患者的预后情况，增加患者痴呆及自杀的风险，给患者的家庭及社会带来沉重的压力。现将近10年关于卒中后抑郁的动物实验研究进展综述如下。
1 卒中后抑郁的发病机制
PSD的发病机制复杂，涉及神经生物学、解剖学和社会学、心理学等诸多因素。在20世纪80年代，Robinson等就提出，脑内参与情感调节的5-HT能神经元和NE能胞于脑干，其轴突通过丘脑和基底节到达额叶皮质，脑卒中病变累及上述部位可影响5-HT能神经元和NE能神经元及其通路，导致两种递质水平降低而引起抑郁。Moller等利用正电子发射型计算机断层显像（PET）间接估计了5-HT受体活性，研究发现在急性卒中后5-HT神经递质出现代谢的异常，尤其在边缘系统和中缝核5-HT代谢的显著下降，可能与抑郁的发生相关。临床上使用5-轻色胺再摄取抑制剂可缓解PSD的症状，进一步支持PSD与单胺类神经递质下降有关的观点。Terroni等根据MRI研究结果显示病灶影响边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环，尤其是前额叶腹侧和背侧扣带回皮层、海马、杏仁核等易产生PSD，且以左侧为著，而这种情况未见于脑桥背部和小脑。说明前额叶背外侧皮质环路在情绪 的调节中起着重要作用，脑内该区域白质纤维连接的改变可能也会影响情绪调节过程。这与控制情感的神经环路主要分布在额颞叶、边缘系统和脑干腹部及其皮层下联系纤维的研究结果相一致。有学者认为，脑卒中"突如其来"的发生和其严重程度，使患者的工作和日常生活能力改变甚至丧失，导致患者心理应激障碍、心理平衡失调，由此对抑郁症的产生有一定的作用。
2 卒中后抑郁动物模型的建立
有关卒中后抑郁的动物模型的建立，近年来国内文献报道多为复合模型即在卒中基础上结合相应应激刺激构建PSD模型。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，观察大鼠自发改变，海马区单胺类神经递质的变化。结果显示：模型组大鼠水平运动得分、垂直运动得分、清洁动作次数与假手术组比较显著下降（P
3 针刺干预PSD大鼠的实验研究
卒中后抑郁患者不仅有精神障碍症状而且还存在肢体的活动障碍，采用体针治疗卒中后抑郁可以显著促进患者肢体的恢复，平衡患者脏腑的阴阳，调节患者气血的虚实。龚燕等[13]采用单侧颈总动脉不全结扎联合孤养和小剂量利血平皮下注射制备复合型PSD大鼠模型。观察各组大鼠的行为学变化；利用荧光分光光度法测定各组大鼠大脑海马区NE和5-HT含量。结果显示，与正常组相比，模型组大鼠糖水消耗量和脑内NE、DA含量均明显下降。电针能使PSD大鼠糖水消耗量和脑神经递质NE、DA含量明显增加。得到的结论是：电针治疗PSD大鼠的机制可能与提高其海马区5-HT和NE含量有关。孙培养等[14]选择通督调神针法干预卒中后抑郁大鼠。结果：造模完成时，模型组和针刺组蔗糖水饮用量、水平及垂直运动得分、血浆中单胺类神经递质的含量均较正常组降低，Zea Langa神经行为学评分提高，差异均具有统计学意义（P
4 中医药物干预PSD大鼠的实验研究
中医认为卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，由于受到躯体病残的困扰，最终情绪抑郁。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，随机分为模型组、涤痰开窍解郁组、氟西汀组，并设假手术组，采用RP-HPLC-荧光检测法测定大鼠海马区单胺类神经递质的变化，并观察大鼠自发改变。结果发现模型组大鼠行为能力下降（P
5 西医药物干预PSD大鼠的实验研究
PSD的西医药物治疗包括原发病、并发症和抑郁症的治疗。患者因需同时服用治疗脑卒中、高血压或其他并发症的药物，故在选择药物时，应选择相互作用小的药物，所以新型抗抑郁剂有一定优势，更适于神经系统疾病所致继发性抑郁的治疗。赵立波等采用CUMS结合孤养建立抑郁模型，MCAO术建立卒中模型PSD模型组和氟西汀组大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相应药物进行干预，连续给药21d后，用酶联免疫法和免疫组化SABC法检测给药后各组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF的表达。结果显示与假手术组比较，抑郁模型组和PSD模型组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF表达均明显降低（P
6 研究存在的问题及展望
综上所述，国内外学者在论述PSD发病的因素时各有侧重，具体的发病机制尚未明确。现在多数学者认为其发病是由多种原因通过多种机制所致，与心身疾病的生物-心理-社会医学模式相一致，可能是神经生物学因素和社会心理因素共同作用的结果。
目前，关于PSD的研究大多建立在动物实验的基础上，制备的动物模型主要以缺血性卒中为主，但卒中的发病类型包括出血性卒中和缺血性卒中，关于出血性卒中后抑郁动物模型的制备相对较少，这方面的研究信息相对缺失。并且，一般情况下卒中后抑郁患者多合并高血压病、血脂异常等基础病，而这些在动物模型身上无法一一体现；同时，在动物实验造模、治疗、取材的过程中，都有可能出现一些轻微的误差，如取材的不完整性等。这些都有可能导致实验结果存在一定的误差，以至于影响实验的准确性。
其次，关于卒中后抑郁治疗方法颇多，有针灸、中医药物、西医药物等。脑卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，运用中医药物治疗时，应综合分析患者实际病情，并概括患者分型，从而辩证论治。针灸疗法治疗卒中后抑郁一方面可以帮助患者残肢的功能恢复，间接有利于患者抑郁状态的改变，另一方面疏肝行气、调和阴阳，又起到直接改善患者情绪的作用。西医药物治疗PSD的治疗原则是早期、单一药物、综合、个体化、长期系统用药。目前运用较为广泛的是：三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂、NE再摄取抑制剂等，但西医药物的使用存在一定的副作用。
因此，寻求PSD的发病机制以及制备理想的PSD模型，寻找治疗PSD有效的方法是目前亟待解决的问题，相信随着分子生物学、神经生物学等基础学科的发展和西医学技术的不断介入，卒中后抑郁的发病机制研究正从多层次、多角度不断深入。假以时日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治疗方案。
参考文献：
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[2]刘福友，杨石，陈卫垠，等.脑卒中后抑郁大鼠模型的建立[J].中国临床康复，2006，10（42）：91-94.
[关键词]脊髓损伤；细胞移植；治疗
脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重的神经系统创伤，之前的治疗方法主要是局限于药物和物理治疗来改善运动功能缺陷，人们先后试用了手术吻合、手术减压、神经移植、大网膜移植、药物治疗、局部冷冻、物理康复、以及应用酶制剂来抑制和消除结缔组织瘢痕等多种方法治疗脊髓损伤，近年来的实验研究着眼于干细胞移植来逆转不利于SCI轴突功能恢复的病理过程，从而减少脊髓功能丧失并促进其功能恢复。
脊髓损伤修复的常用移植细胞
1骨髓基质细胞（marrow stromal cells，MSCs）
MSCs的干细胞相似特点和多方向分化潜能在最近几年引起了人们的注意。MSCs的优点在于属于自体同源移植，容易获得和培养，通过髓内或静脉导入方法简单，移植途径有：（1）直接受损脊髓多靶点注射；（2）腰穿椎管内植入：将扩增的BMSCs移植于蛛网膜下腔，使之随脑脊液到达病变部位；（3）静脉移植：开放血脑屏障，将扩增的BMSCs静脉输入，使之通过血脑屏障到达病变部位。MSCs能够转化为神经元和神经胶质，骨髓间充质干细胞可作为填充物填补损伤部位，定向再生为神经细胞锚靠周围组织完成上行下传功能的重建，移植时创造抑制胶质细胞再生、保护神经细胞胞体存活、促进自体神经细胞再生的微环境。但是需要克服细胞融合、转分化神经细胞形态属性缺失的问题。最近通过Luo Jian-dal大量的文献调研显示MSCs对运动性脊髓损伤的治疗有较好的效果。MSCs及其分化的神经胶质细胞含有促进神经再生的营养因子及其受体，有助于损伤的脑和脊髓组织的修复，抑制不利于神经再生的瘢痕形成。Wu等[1]发现，将MSCs植入损伤的大鼠脊髓内，通过增强组织修复可促进损伤脊髓的再生，同时与对照组相比空腔明显缩小。虽然移植后MSCs的数量逐渐减少，但不少治疗组动物仍显示明显的功能恢复。
2神经干细胞（neural stemcells，NSCs）
根据LiWe等[2]的研究显示，神经干细胞在脊髓损伤的修复中具有重要作用，而神经干细胞是干细胞的一种，干细胞是指同时兼具自我更新能力和产生分化细胞能力的一类细胞，这类细胞可经培养进行不定期分化并产生特化细胞。依据分化潜能的大小，可将干细胞分为三种类型：一是全能干细胞，此类细胞具有分化为完整个体的能力，如胚胎干细胞（ES）；二是多能干细胞，这类细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，但不具备发育为完整个体的能力，如骨髓间充质干细胞；三是单能干细胞（也称专能干细胞），这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化，如神经干细胞。
NSCs是一种未分化、多潜能、具有自我更新能力的细胞。目前已经可以分离和体外培养NSCs使之分化为各种神经细胞。有研究从鼠脊髓内取出未成熟细胞经培养后，移植到脊髓损伤大鼠断裂的脊髓中，结果瘫痪鼠在2周后均能活动，有些甚至恢复了站立和行走能力，这一研究成果引起人们对神经干细胞移植治疗脊髓损伤的广泛兴趣。
最近，有人开始研究应用基因修饰的神经干细胞移植治疗SCI，并且在动物实验中取得了良好的效果。基因修饰的NSCs不仅具有替代损失死亡的神经元的作用，而且还可以大量分泌各种神经营养因子以促进神经元的存活及轴突的再生。Blesch等应用神经营养因子NT23基因修饰神经干细胞，移植入大鼠C3损伤SCI动物模型中，2周后发现相对于未修饰的神经干细胞移植组，NT23基因修饰组可见高水平的NGF及BDNF的分泌，以及有大量的感觉神经投射形成，并且60%分化为神经元，3%分化为胶质细胞。当前，定向分化诱导是NSCs应用于临床的一个关键问题。现在体外或体内对干细胞的定向诱导分化还没有得到很好解决，细胞异质性很高，分化程度不一，不能保证植入的NSCs按预想的途径分化，影响了移植的效果。另外，NSC移植治疗SCI需克服一个特殊的问题，即脊髓的神经元有着较长的突起，植入的NSCs能否参与并形成功能性的神经回路都尚待研究。
综上所述，干细胞移植治疗SCI有着巨大的发展潜力，需要分子生物学、细胞生物学、组织工程学及神经生物学等多学科的密切配合和基础研究的不断深入。目前，随着神经科学的飞速发展，尤其是在细胞和分子水平上对SCI后继发性损伤的病理机制研究的不断深入，今后的研究方向将主要集中在以下几个方面：①由于单一细胞移植效果各有利弊，我们应该考虑联合移植几种细胞，或将细胞移植与其它方法联合应用。②通过转基因技术使移植细胞具有更多更有用的功能，加快NSC的定向诱导，分化及增殖的基因调控机制的研究，使之能尽快应用于临床。③设计良好的组织工程支架材料，使之具有更有利于移植细胞的搭载和再生轴突的定向生长的生物性能。相信不久的将来，细胞移植会在SCI的治疗中发挥更大的作用。
参考文献：
通讯作者：梁涛
【摘要】 孤独症谱系障碍是一种起始于婴幼儿早期的严重危害儿童身心的发育障碍性疾病，据各国报道，患病率有增加趋势。目前该病病因尚不明确，但早期诊断早期治疗对这类儿童的预后有极其重要的影响。本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究进行综述，以期提高对该病的认识，达到早诊、早治、提高患儿生存质量的目的。
【关键词】 孤独症谱系障碍； 病因学
孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）是一组以交流、语言障碍和行为异常为特征的发育障碍性疾病。包括儿童孤独症（autism）、阿斯伯格综合征（Asperger syndrome,AS）、未分类的广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特综合征（Rett syndrome,RS）和儿童瓦解性精神障碍（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以儿童孤独症和阿斯伯格综合征最为常见。目前尽管各国患病率的报道不一，但ASD患病率显著上升的趋势却是相同的。该病的病因尚不明确，大量的研究证实，ASD是由诸多发病因素导致的疾病。各国学者对其遗传、神经心理、脑器质性改变、孕产期疾病、生化等单因素或多个因素进行了大量研究，本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究作一综述。
1 临床危险因素相关研究
1.1 遗传易感性 虽然孤独症确切的病因仍未清楚，但已证实遗传因素在发病中起重要作用，这一观点已被广泛接受。孤独症的遗传特性最初由双生子家系研究所证实，单卵双生子同病率约为36%～95%，而双卵双生子同病率则只有0～23%；同胞间的同病率约为2%～4%，明显高于一般人群。国内有调查显示，孤独症患儿家族史阳性率为22.82%［1］。丹麦学者对该国1978～1999年确诊的698例孤独症的研究结果发现，患儿父母有精神病史的占17% ［2］。
1.2 孕期及围生期高危因素 国内外研究发现，孤独症患儿在产前、产中及新生儿期存在高危因素的明显高于普通群体，考虑可能因胚胎发育异常或缺氧等造成新生儿脑部神经系统发育异常或损害，导致了孤独症的发生。周家秀等［3］研究发现，在患者母孕期，出现较多的服药、情感障碍、先兆流产等不良情况，而分娩时剖宫产、脐带绕颈、异常分娩等高危因素较为常见，还发现父母生育年龄过大与患儿交往能力及自理能力缺陷相关。但高危因素与孤独症的因果关系是有争议的，有人指出高危因素并没有特异性，不存在一对一的关系；有人认为高危因素可能通过增强早已存在的遗传易感性，使具有孤独症的个体易于发病；有人认为高危因素有时可使完全正常的胎儿直接发展成孤独症患者。但无论哪一种假设，都无可否认高危因素对孤独症发病的重要影响。
1.3 患儿头围改变 在过去的十几年研究观察到，90%的2～4岁孤独症儿童脑容积较同龄正常儿增大18%，其头围偏大不是在出生时，而是在脑发育早中期出现急剧增长现象，在以后的成长过程中速度明显慢下来，到了青春期其脑皮质厚度明显低于正常儿童，小脑蚓部也小于同龄正常儿。有学者推测，其原因是由于患儿调控发育的基因异常使神经发育超出正常过程，脑发育后期存留了过多神经元、轴索和突触的非线性相互作用的结果［4］。
1.4 营养相关因素 有研究发现，营养相关因素与ASD密切相关。Bell JG等报道ASD患儿血浆中长效多聚不饱和脂肪酸明显降低，Peet M等也发现ASD患儿存在基因水平的多聚不饱和脂肪酸代谢困难。另有研究发现，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白质没被彻底分解成氨基酸而形成的，其主要成分为酪蛋白和谷蛋白，由此推测过量的酪蛋白和谷蛋白通过消化道进入血液，穿过血脑屏障进入大脑时，引起自身免疫反应，对大脑直接造成损伤。鉴于近20年以来孕妇及儿童接受日光照射减少并ASD发病增加，部分学者提出维生素D与ASD相关的假说［5］。尚有部分学者提出胰泌素受体系统对与神经系统相关的社会行为相关，和载脂蛋白、补体系统可能参与脑细胞凋亡的观点。至于营养相关因素与ASD有无直接相关，及前者是后者的伴随现象还是病因，尚不十分确切，有待进一步的研究证实。
1.5 五羟色胺（5-HT） 约1/3的ASD患者存在高5-HT血症，血液中5-HT浓度水平的变化与患者认知功能的受损程度显著相关，5-HT浓度愈高则认知功能受损愈严重。有研究发现，孤独症患儿的齿状核、丘脑、皮质通路存在5-HT合成异常。非孤独症儿童的5-HT合成能力在5岁前比成人强2倍，5岁后降到成人水平；而孤独症儿童的这一能力在2～15岁期间一直逐渐增强并达到成人的1.5倍［6］。
1.6 脑影像学改变 ASD儿童的脑结构影像多表现正常，部分患儿常规CT、MRI检查显示脑室扩大、基底节异常、小脑发育不良、脑干变小等。在脑功能影像方面，叶滨宾等［7］用功能磁共振（fMRI）检查发现孤独症患者有广泛的额叶、顶叶及相关视觉区的异常，小脑-下丘脑-皮质通路、杏仁核活动、脑区域间传递连接通路也存在异常，皮质语言系统中各功能区域之间的连结也较正常人弱。邹小兵等［8］应用磁共振波谱（MRS）对孤独症患儿额叶和小脑蚓部的波谱进行研究，发现患儿额叶皮质、小脑蚓部存在神经元丢失或功能下降，其严重程度与语言障碍、认知障碍等表现相关，及小脑蚓部存在细胞膜的代谢异常、髓鞘发育不良，女童患儿小脑的代谢率低于男童患儿或神经元的丢失更严重，性别差异可随年龄的增长有所改善。因此，有学者认为，孤独症是一种器质性疾病，以行为障碍的方式表现之［9］。
2 分子生物学研究
起初的研究发现，孤独症存在染色体异常，继而通过连锁分析法更加深入探讨了相关基因的作用。迄今已明确的伴有孤独症表型的单基因遗传病有脆性X综合症、Rett综合症、Angelman综合症、结节性硬化症等。对于ASD神经生物学的研究，集中在突触可塑性上，认为树突的发育异常可能导致孤独症的发生。Durand CM等［10］发现部分患者的部分位点的点突变，从而导致22q13.3微缺失综合征，产生语言和社交障碍。Buxbaum JD等［11］发现新的基因Pten异常，Pten作为一种抑癌基因通过对PI3K/AKT通路的异常激活，可引起细胞肿胀，临床表现为大头的特征。何文等［12］发现DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤独症的发病机制中起着一定的作用。近年较多研究者开始关注基因拷贝数差异（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一个重要的人类基因组可塑性，表现为个体间的拷贝数差异。目前发现在人类基因组中至少存在1447个CNVs区域，这些结构上的变化在很大程度上构成了个体间遗传上的差异。目前虽然发现很多与孤独症有关的基因，但这些基因是如何导致孤独症的发生仍然未知，尚待进一步研究证实。
3 神经心理研究
关于ASD神经心理机制的研究主要有社会脑假说（social brain hypothesis）、心灵理论（theory of mind,ToM）障碍和镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能异常。
3.1 社会脑假说 “社会脑假说”认为,人类大脑存在一个旨在认识和理解对方表情的功能区，在社会交往中人会通过核中枢迅速处理与他人相互作用的各种信息。人类大脑承担着适应环境的重大责任,尤其是在社会交往中负责对自我和他人的心理状态进行归因，即社会认知能力。社会脑一般指新皮质，ASD患者在此功能区中发现异常，这一假说已为大量脑功能成像及脑损伤研究所证实［7,13］。越来越多的研究认为ASD是一种共情缺陷的症状。ASD通常表现社会脑相关区域的低激活，这与“共情”功能缺陷有关，是患者情绪共享困难的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“极端男性化大脑”理论，认为ASD处于与系统化相关认知体系的最高端，但同时处于共情化相关能力的最低端，从而表现出共情缺陷。
3.2 心灵理论（theory of mind,ToM） 正常儿童的ToM在2～3岁左右开始形成。ToM是对对方行为的目的、意图、知识、信念、推理、思考、疑惑、爱好等进行理解判断。在人类，该能力则体现在社会认知方面，基于此，研究者们把ToM与执行功能、语言的发展、亲社会行为以及情感机能等方面联系起来。ToM可分为译码和推理两个过程，译码过程是利用直接可获得的显著信息对他人心理状态进行译码，以大脑右半球的眶额/内侧颞叶的神经回路为基础；推理过程是推理用以解释或预言他人行为心理状态的过程，以左脑内侧前额叶区域为基础。诸多研究表明，ASD个体存在ToM能力缺陷，无论是高功能儿童、低功能儿童还是学者，他们在运用ToM译码和推理时都具有困难，在通过各种不同的ToM任务中存在困难，都不能适应日常生活，是一种特殊的认知神经损伤［14,15］。TOM的失调可以解释孤独症的社会交流缺陷，通过调整ASD患者的心理状态，可帮助提高他们的社交能力。目前，研究者试图通过更多的实验研究，来了解与ToM相关的神经系统的特性问题，然后运用这些特性建构与孤独症有关的心理损伤理论，从而帮助ASD患者走出困境。
3.3 镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年来，随着人类大脑中MNS的发现，对这一系统的研究已构成神经生物学和认知神经科学最丰富的领域之一。在最初的实验发现，当猴子观察对象并操作相同动作时脑右半球的眶回或眶额叶区域的神经元被激活，称此区域神经元为“镜像神经元（mirror neurons）”。随着fMRI的进一步研究显示，人类MNS区域定位在大脑额下回岛盖部（包括Broca区）和喙后顶叶皮层，是更高级的视觉处理区和运动皮质的桥梁，它不仅与手的动作有关，还与其他不同的动作有关，还有可能是眼的运动和更高水平的抽象过程，功能主要包括言语、模仿、心灵理论、共情以及由此所涉及的社会认知功能，而ASD的MNS功能激活异常和功能低下，导致了一系列相关的社会认知功能的损害。大量的研究从不同角度为此学说提供了依据［16～19］。
综上所述，ASD的病因迄今虽尚未明确，但其与诸多因素相关，在临床上可以为研究者提供一些线索，从而能尽早发现ASD，使其能早期得到干预，提高生存质量。相信随着各国学者对该病不断深入的研究，ASD的病因及有效矫治方法会越来越明朗。
参 考 文 献
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素质教育历来是高等教育阶段的主要任务，提升学生的科学素养是素质教育中一项最基本的内容，尤其是对生物学而言，更应该注重提高和培养学生的生物科学素养，这样才能够培养出能适应当代生命科学发展需要的应用型专门人才。所谓生物科学素养是指参加社会生活、经济活动、生产实践和个人决策所需的生物科学概念和科学探究能力，包括人们所掌握的生物科学知识、技能和方法，以及在此基础上形成的生物科学能力、科学观以及科学品质等方面。①细胞生物学是研究细胞基本生命活动规律的科学，是21世纪自然科学的三大前沿学科之一，是当前生命科学领域中最活跃、最富有发展前景的学科，是生物类专业的主干课程之一。因此，在细胞生物学教学中如何提高学生的科学素养对于培养新时期的生物人才至关重要。本文主要对当代大学生生物科学素养现状、实施生物科学素养教育的重要意义以及如何在细胞生物学教学之中提高学生的科学素养进行了综述，旨在为生物教学提供一定的参考价值，以供方家借鉴。
1 当代大学生的生物科学素养现状及其存在问题
生物相关专业的学生对生物科学技术具有浓厚的兴趣，生物科学技术基础知识扎实，对生物技术发展持积极的肯定态度，具备良好的科技强国的信念。但是，他们对高新生物科学技术知识和先进实验技术了解较少，生物科学实验实践技能较差，对生物科学科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有调查表明，当代大学生对于当前的一些生物热点问题有一定的了解，但是对于高新技术的应用和新的科学研究领域的认识不足。在理性上，有43%的学生是盲目的怀疑，或者是盲从专家和他人的观点，对事物较少有自己的看法；在探索求知精神上，“科学功利主义”对学生的影响最大，使得学生视本文由收集整理野狭窄、目光短浅；在实证精神上，有62%的学生缺乏实验实证精神，偏重抽象思维，缺乏科学实验的精神和价值眼光。②此外，许多高校只注重生物专业课的常规教学，很少举办专门的科研活动，且科学技能培养与锻炼的途径缺乏，这使得大学缺乏浓郁的科学素养氛围，学生较难形成一定的科学技能，由此科学实践能力也较差。
2 细胞生物学教学中培养科学素养的意义
细胞生物学是生物学类及农林医药类本科生一门必修的专业基础课，是现代生命科学的前沿分支学科之一，它是以细胞为研究对象，从细胞的整体水平、亚显微水平、分子水平等三个层研究细胞和细胞器的结构和功能、细胞的生活史和各种生命活动规律的学科。细胞生物学是一门承上启下的学科，和分子生物学一起同是现代生命科学的基础，并广泛渗透到遗传学、发育生物学、生殖生物学、神经生物学和免疫生物学等的研究中，和农业、医学、生物高新技术的发展有密切的关系，是生命科学的重要支柱之一，在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展中发挥重要的基础作用。同时，细胞生物学又是一门实践性很强的学科，重要理论与实践密切地联系着。随着生命科学自身和生物产业的快速发展，对生命科学相关领域创新型人才的需求也在不断增加。由此可见，细胞生物学课程中科学素养的培养对于建立与其专业层次、研究方向相符合的细胞生物学知识构架体系，培养和锻炼学生的科学思维能力具有非常重要的作用。
3 细胞生物学教学中如何培养学生的科学素养
细胞生物学作为生物学类及农林医药类的一门专业基础课程，在培养学生的科学素养方面，具有举足轻的重要作用。然而，科学素养的提高不是一朝一夕之功，教师应始终将其贯穿于自己的教学之中。如何在细胞生物学教学中培养和提高学生的科学素养，以下是笔者的一些想法和体会。
3.1 加强课堂教学中的“生活化”融合
细胞生物学的知识理论性强，内容抽象深奥、难于理解，教师可以试将抽象的内容与日常生活相联系，使学生有此联想起有趣的、熟悉的生活场景或事物，这不仅使抽象的内容具体化和动态化，使其容易理解，而且激发了学生的探究欲望和学习兴趣。例如讲解“蛋白质的分选”时，引导学生由细胞社会联想到人类社会。细胞中的各种蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种膜区和组分，只有当蛋白质各就各位并组装成结构和功能复合体，才能参与细胞的各种生命活动。这就好比在人类社会中，各专业的毕业生只有找到适合其自身特点的工作岗位才能发挥所长。总之，运用发散性思维，尽可能地将细胞生物学抽象的理论知识与生活实际联系起来，并配合以
多媒体辅助手段，使抽象的内容变得形象生动，易于理解掌握。
3.2 侧重教学内容的前沿性和新颖性
细胞生物学发展极为迅速，随着科学家们研究成果的不断涌现，其内容处在不断更新的动态过程中。因此，教师在教学过程中，要注重联系学科的前沿和热点，讲述较先进的科学结论，跟踪国际上最新进展。此外，教师在注重教学的同时，宜以科研并举，以科研引导和促进教学；教学与培养科学研究型人才紧密结合；教学内容与最新科研进展同步，使学生在正确掌握细胞生物学基础上学会解决与之相关的科学研究问题。如将教师的主要科研成果与基础理论教学有机结合，结合教学内容介绍自己的科研成果，这样既生动又贴切，学生又很熟悉，使学生获得学习的兴趣和动力，亦可以启发学生的创新思维能力，培养学生的科研钻研精神。
3.3 增加细胞生物学实验综合性和设计性实验的比例
综合性实验注重知识的综合运用，实验原理和方法步骤较为复杂，可以使学生更好地理解实验原理，正确使用仪器设备，锻炼学生综合分析问题的能力；设计性实验是指学生根据实验项目，自主设计实验方案，自主准备实验材料，自主配制实验所需试剂，根据自己的时间自主安排实验进程，设计性实验可以充分调动学生的实验积极性，培养学生的创新思维和勇于探索的精神。由此可见，综合性和设计性实验可以锻炼学生综合分析问题和解决问题的能力。③然而目前许多高校由于实验条件和课时安排的限制，细胞生物学实验主要以基本操作和验证性实验为主，综合性和设计性实验较少甚至没有，这在一定程度上限制了学生综合素质和创新思维的培养。④因此，教师应根据科学性、可行性和实用性原则增大综合性和设计性实验的比例。如我们精选了真核生物基因组的提取、纯化、鉴定、扩增、酶切、重组、转化、筛选的大实验，膜蛋白的分离与鉴定等综合设计型大实验，这些实验中的每个实验都构成了一个综合性整体，同时，在实验材料的选择上尽量做到由学生自主选择。通过每一次的综合设计实验，使学生进一步巩固了已学习的知识和已掌握的技术，并能够对实验结果进行合理的正确的资料采集、整理、分析和归纳，有效地培养了学生的科学素质、科学精神、创新思维及分析问题和解决问题的能力。
3.4 组织各种“科学小组”，布置学科发展前沿的讨论，与全程科研训练对接，以培养学生的科学态度和科学精神
提要 惊恐障碍病因可能与经典神经递质GABA、5-HT、DA、Ach及神经肽CCK等功能异常有关，本文对近有关惊恐障碍患者的GABA、5-HT、DA、Ach及CCK受体基因的研究作一综述。
关键词 惊恐障碍；基因
惊恐障碍是一种反复发作的严重焦虑。目前解释其病因机制的假说很多，神经生化方面的假说包括经典神经递质类GABA、5-HT、DA和Ach等功能异常假说，以及神经肽类CCK与DA平衡失调假说等。遗传因素在惊恐障碍的发生中也可能起一定的作用，因为在对人灶族系的调查中发现，焦虑症患者的近亲中，本病发生率为15%，是一般居民的3倍[1]；对双生子的调查中发现，单卵双生子的同病率为50%，焦虑素质为65%，而双卵双生子同病率仅4%，焦虑素质仅13%[1]；这些研究表明惊恐障碍具有明显的遗传倾向，其病因至少部分是出在基因上。
随着分子遗传学技术的发展，近年在基因水平对惊恐障碍病因的探讨进行了不少研究。
一、惊恐障碍与GABAA受体基因
γ-氨基丁酸（GABA）受体分为GABAA和GABAB两种亚型。GABAA亚型受体与氯通值、安定受体组成一个复合体，该复合体是由α、β、γ、δ亚基组成的一种四聚体，门控着氯通值。α亚基上有安定结合点；β亚基上有GABA结合点；γ亚基本身不能和苯二氮卓类或GABA结合，但它是寡聚受体与苯二氮卓类高亲和时所必需的；δ亚基上则没有结合位点，其功能尚不清。α、β、γ、δ亚基的肽链都是4次跨越细胞膜的结构[2，3]。
GABAA受体一氯通道一安定受体复合体在抗焦虑中起着重要的作用；GABAA受体与氯通道偶联，门控着氯通道，GABAA受体激动剂（如GABA）可激活GABAA受体，打开氯通道，使细胞外CI-内流、氯导增加，引起突触后膜超极化，产生对神经元的抑制效应，因此呆产生抗焦虑作用；苯二氮类抗焦虑药（如安定等）作用于安定受体，可使GABAA受体上调，进而使GABAA受体对GABA的亲和性增加、与GABA的结合增多，从而使GABAA受体打开氯通道的频率增加，增强GABA的突触后抑制效应，呈现抗焦虑效果；巴比妥类药直接作用于氯通道，使氯通道打开的时间延长，也具有抗焦虑作用。总之，GABAA受体激动剂、安定受体激动剂和巴比妥类药物，由于它们分别作用于GABAA受体、安定受体和氯通道，均具有抗焦虑作用。反之，致焦肽（diazepam binding inhibitor，DBI）是一种内源性的安定结合抑制剂，可使GABAA受体下调，使GABAA与配基的结合减少，可引起焦虑；β-carbolin与安定受体结合，减弱GABA的作用，也可引起焦虑；印防已毒素可使氯通道关闭，拮抗GABA的作用，可引起惊厥。所以，GABAA受体—氯通道—安定受体复合体在焦虑的发生和治疗中均起着十分重要的作用[2]。
GABAA受体—氯通道—安定受体复合体的亚基具有极大的多态性，人类GAGAA受体复合体亚基共有13个变异体，其中α亚基有7种变异体（α1～α7），β亚基有3种变异体（β1～β3），γ亚基有2种变异体（γ 1～γ2），而δ亚基目前尚未发现有变异体[3]。有假说认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体亚基变异体的不同有关，而由于每个亚基变异体都是由一个唯一的基因编码、由其相应的mRNA所转录，所以该假说进一步认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体基因多态性、mRNA水平有关。Tanay（1996）[4]研究发现，分别给鼠慢性投以抗惊恐药丙米嗪、苯乙肼、甲唑安定可改变脑干GABAA受体复合体α1、β2、γ2亚基mRNA的水平，进而使特异性GABAA受体复合体的亚基表达改变，而这些基因表达的改变又不同于那些由非抗惊恐的抗焦虑药（布斯哌隆）所产生的改变，这有力支持了上述假说。Crowe（1997）[5]进一步检测了编码GABAA受体复合体8个亚基变异体的基因（α1～α5、β1、β3、γ2），在104个严格定义的惊恐障碍患者、134个广义的惊恐障碍或亚综合征惊恐障碍患者上述基因之间进行连锁研究，但结果示发现存在连锁，不支持上述假说，认为惊恐障碍不是由所检测的8个GABAA受体复合体亚基基因的任何一个基因的突变引起。
二、惊恐障碍与5-HT1D受体基因
药物的抗焦虑的作用还涉及其他递质系统，如NE系统尤其中枢蓝斑区，是预期危险的觉醒中枢；DA系统可能与情感性行为和焦虑表现有关；5-HT系统尤其在背际核，对焦虑的适应性行为起抑制作用。上述递质系统互相联系共同作用于脑的不同水平发挥作用[6]。
血浆皮浆类固醇含量上升，可反馈性地使T-HT更新率加速、5-HT机能活动过盛，可能与焦虑的发生有关[7]；5-HT还可促进ACTH的分泌，从而调节和影响焦虑情绪反应[1]。抗焦虑药苯二氮类可降低5-HT活性、抑制脑内5-HT的更新率、减慢5-HT的耗存速度，这可能与其抗焦虑作用有关[1-7]；抗焦虑药布斯哌隆能降低5-HT能神经元的活力，其抗焦虑作用也与此有关[8]。总之，5-HT系统与焦虑症的发生及治疗关系密切，5-HT受体基因也因此成为惊恐障碍的候选基因之一。
5-HT受本分14训亚型，其中5-HT1D受体还可再细分成5-HT1Dα受体的基因第1080位碱基可出现C与T转换，形成以080多态性[9]；编码5HT1Dβ受体的基因第276位碱基可出现A与C转换，形成A276G多态性[9]；这2个多态性均为静态多态性，不直接改变所编码的氨基酸结构，但它们可能间接影响5-HT1D受体的表达水平，进而影响惊恐障碍的易感性。所以，Ohara(1996)[9]研究了一组惊恐障碍患者和正常对照，对他们的5-HT1Dα与β受体基因进行测序分析，但结果发现两组间上述两个多态性均无明显的差异，不支持5-HT1D受体基因影响惊恐障碍易感性之说。
三、惊恐障碍与D4受体基因
多巴胺D4受体主要分布于额叶皮质区，由于编码D4受体的基因极具有多态性，这些多态性可能影响D4受体的功能，使该基因也成为评价惊恐障碍的候选基因之一。目前共发现D4受体基因有十种多态性，包括3种静态多态性和7种动态多态性。D4受体基因起始密码子上游第11密码子上第一31位碱基C可转换为T，从而形成多态性C-31T，等位基因A1（即第一31位碱基为C）频率为0.93，A2频率为0.07[10]；D4受体基因起始密码子下游第11密码子中第31位碱基G可转换为C，使所编码的D4受体上第11位氨基酸Gly置换为氨基酸Arg，从而形成多态性Gly11Arg，等位基因A1（即第31为碱基G）频率为0.99，A2频率为0.11[10]；D4受体基因第36至42密码子上一段21bp长的碱基序列可出现缺失，所形成多态性的等位基因A1无21bp的缺失，等位基因A1有21bp的缺失[10]。Cichon（1995）[10]研究148个德国正常人、256个精神分裂症患者、99个情感障碍患者和一组惊恐障碍患者，发现所有患者的多态性C-31T、Gly11Arg与正常人均无明显差别，在精神分裂症患者、情感障碍患者和正常人均未发现21bp的缺失，但在1个惊恐障碍患者发现有这个罕见的缺换变异，这可能意味着该缺失变异参与了惊恐障碍的发生，但也可能是机会性的假阳性结果。
四、惊恐障碍与CHRNA4基因
中枢神经递质NE对应激所引起的下丘脑—垂体—肾上腺反应起抑制作用，而乙酰胆碱（Ach）可促进ACTH的分泌，进而可调节和影响焦虑情绪反应[1]；最近又有研究发现，焦虑症患者胆碱胆碱酯酶活性明显偏低，这提示焦虑与胆碱酯酶活性偏低有关[1]。总之，Ach能系统与焦虑症的发生关系密切。
Ach受体分N与M两种亚型，N型Ach受体（nicotinic acetylcholine receptor，CHRN）在中枢神经系统分布十分广泛，在大脑皮质层、边缘系统的海马、杏仁核、纹状体都有分布。CHRN受体由四种亚基因组成，亚基分别命名为α、β、γ、δ，每个亚基是一个分子量约55kD的跨膜糖蛋白，它们按α2βγδ比例组成CHRN受体，总分子量约275kD；5个亚基呈五边形排列，共同围成CHRN受体的离子通道壁，总体呈不对称的哑铃状，每个CHRN受体胞外侧均有两个Ach结合位点，位于两个α亚基的第192和193位的半胶氨酸残基上，它们具有识别和结合Ach的能力；当Ach离子（主要是Na+）通过离子通道进入细胞内，突触后膜发生电位变化，产生生理效应[3]。
组成CHRN受体的亚基具有多种变异体[3]，其中α亚基具有6种变异体（α2～α7），β亚基具有3种变异体（β2～β4），这些变异体可改变CHRN受体的功能，每个变异体由各自唯一的编码，其中编码α4亚基的基因（CHRNA4基因）定位于20q13.3基因座[11]。已有研究发现焦虑障碍与EEG低电压（LVEEG）相关联，约有1/3的VLEEG病例与基因座20q13.3连锁[1]，所以有假说认为惊恐障碍的易感性也可能与CHRNA4受体基因有关，为了探讨二者之间的关系，Steinlein（1997）[11]检测了一组惊恐障碍病人和正常人3个不同的CHRA4基因多态性的等位基因频率，结果发现无显著差异，该研究不支持CHRNA4基因与惊恐障碍之间存在关联。
五、惊恐障碍与CCKB基因
胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）是一种神经肽，它主要是在细胞体内合成，其前体是由130个氨基酸组成，经过翻译后加工可产生CCK39、CCK33、CCK8和CCK4等活性肽片段[12]。CCK4低剂量可诱发惊恐障碍病人的惊恐发作[13]，所以CCK有可能参与惊恐障碍的发生。
CCK受体分两个亚型，即CCKA和CCKB受体，CCKA受体分布于外周，而CCKB受体分布于大脑皮质、纹状体等[12]，所以编码CCKB受体的基因是惊恐障碍的候选基因。Kato（1996）[13]用SSCP方法筛查了22个惊恐障碍家系的先证者CCKB基因的突变，发现两个多态性：在10个病人外显子4与5之间的内含子上发现有一个多态性2491CA，在1个先证者外显子2的胞外环上发现一个错义突变（1550GA，Val125Ile）；在另外34个不相关的惊恐障碍病人和112个正常对照中检测这个错义突变，发现8.8%(3/34)的病人和4.4%（5/112）的正常人有这个突变。但这些突变在患者与正常人之间的差异均未达显著性，所以认为这些突变在惊恐障碍中没有病理生理意义。
六、结语
对惊恐障碍的分子遗传学研究已进行了不少，目前主要集中在探讨惊恐障碍与GABAA、5-HT1D、D4、CHRNA4受体基因及CCKB基因的关系。这些研究中除了发现D4受体基因一个21bp缺失变异可能参与了惊恐障碍的发生之外，共余研究均为阴性结果。但这并不能使我们对寻找惊恐障碍的易感基因失去信心，因为以前的研究尚存在不足之处：①对候选基因的亚型及多态性的的类型调查不全：如对GABAA受体复合休13种亚基基因只调查了8个，尚有5个未调查；对5-HT受体基因14种亚型只调查了1个，尚有13个未调查；对D4受体基因10种多态性只调查了3个，尚有7个未调查；对CHRN受体11种亚基基因只调查了1个，尚有10个未调查。②样本量较小：惊恐障碍可能是一种遗传异质性疾病，是由多个基因微小的遗传效应叠加而致病的，所以要调查每个基因与惊恐障碍的关系，往往需林大样本才能发现阳性结果，以前的研究样本量都不大，难以排除假阴性结果的可能性，况且目前唯一发现阳性结果的那个研究也可能因为样本量太小，难以排除是机会性造成的假阳性结果。所以有关惊恐障碍的分子遗传学研究还有等于进一步扩大样本量、深入全面地进行。
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【关键词】 瞬时感受器电位; TRP通道; 温度感受器
【Abstract】 Living organisms can sense temperature changes in environmental and internal temperature by thermoreceptor. Recently it is confirmed that transient receptor potential(TRP) channels play an important role in mediating temperature sensation， including TRPV1， TRPV2， TRPV3 and TRPV4， which are concerned with warm sensation， and TRPM8 and TRPA1 concerned with cold sensation. This article reviewed the molecule mechanism of TRP channel participating in temperature sensation.【Key words】 transient receptor potential; TRP channel; thermoreceptor温度感知的机制长期以来仍是科学家所关注的一个课题[1]。近年来研究发现，瞬时感受器电位 (transient receptor potential，TRP)是存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一类超家族离子通道蛋白，由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA、TRPN等7个亚家族组成[1，2]。TRP家族的TRPV
收稿日期 20090608 修回日期 20090702
作者简介 韩琴 (1982)，女，四川省安县人，助理实验师，在读硕士，研究方向:天然免疫与炎症。Email:quneiy520@sina.com
亚家族成员TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4，TRPM亚家族成员TRPM8和TRPA亚家族成员TRPA1与温度感受相关[14]。本文就TRP 的分子结构及其参与温度感觉的分子机制进行综述。
1 TRP 的分子结构TRP亚家族的蛋白结构共性是都含有6个跨膜结构域，且在第5和第6跨膜片段间形成一个孔道环;蛋白的N和C末端均在胞内，N末端的近
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韩 琴，等.TRP通道参与温度感觉的分子机制
成都医学院学报2009年9月，4(3)
2 TRP通道参与温度感觉的分子机制下面将TRP家族成员TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM和TRPA1这6个TRP成员分别给以简要介绍。
2.1 TRPV1TRPV1受体是目前研究得最多的TRP家族成员之一。1997年Caterina等成功地克隆了TRPVI受体，也是该TRPV亚家族第1个被克隆的由432个氨基酸组成的通道蛋白，TRPV1主要表达于背根神经节和三叉神经节的小型神经元中，在大鼠背根神经节中，40%细胞表达TRPV1，其中主要是小型细胞[2，3]。同时，一些非神经组织肾、肝、肺、支气管、胃肠道、肥大细胞、皮肤的角质细胞等也有TRPV1的分布[2]。辣椒中的辛辣成分——辣椒素(capsaicin) 和树胶脂毒素 (resiniferatoxin，RTX)可使其活化，由于辣椒素及树胶脂毒素的分子结构中都具有香草醛的类似结构4羟基3甲氧苯甲基(vanilly)，因此TRPV1又被称为辣椒素受体 (capsaicin receptor) 或香草酸受体亚型1(vanilloid receptor subtype l，VRl)。TRPV1除对辣椒素敏感外，还可以被伤害性热刺激、酸(pH43℃，在45℃时电流达峰值，将pH值从7.6调至6.3时也可引起内向电流，而且可以增强热诱发电流的幅度，提示H+可以激活并调节TRPV1受体[5]。从TRPV1受体缺失小鼠分离的背根神经节细胞，对辣椒素、>45℃的热刺激和H+(pH5.0)均缺乏反应电流;行为学检测发现TRPV1体缺失小鼠对伤害性辐射热刺激、热板试验和热水浸尾试验的缩足和甩尾潜伏期异常增高，但是机械刺激试验引起的缩足和甩尾阈值正常[5]。从TRPV1的分子生物学和分子药理学研究的一系列结果来看，它可能是伤害性热感受器的分子结构基础，TRPV1的基因克隆和功能鉴定为后来TRPV亚家族温度感受器的陆续发现开创了先河，这一成果无疑是躯体感觉神经生物学和疼痛神经生物学领域中的重大突破。
2.2 TRPV2TRPV2 又称香草酸受体相关蛋白(vanilloidreceptorlike protein 1，VRL1)，是一种非选择性钙通道。主要分布在感受热伤害性和机械刺激的A类神经。TRPV2通道在背根神经节(DRG)的中等大小细胞和较大细胞中有较高表达，但它也存在于大脑、脊髓背角以及脾和肺。大鼠TRPV2通道与其TRPV1通道具有66%的同源性。但它对辣椒素、质子等TRPV1的激动剂不敏感，异源表达的TRPV2通道并不被香草精类化合物或酸所激活，在达到53℃时Ca2 +通道开放，也可以被生长因子如IGF1激活[8，9]，因此，TRPV2感受极度的热伤害性刺激。这表明 TRPV2可能起着调节高阈值、伤害性热痛刺激的作用。反复给与热刺激，TRPV2对热的敏感性会增加，在40℃时就会产生电流[10]。而在非神经系统存在则显示TRPV2可能还有其它未发现的功能。编码 TRPV2 的基因在感觉神经元中高度表达，在许多脑和非神经元织也发现其转录产物，提示它可能还具有其它的功能。Muraki 等[10]研究表明，此阳离子通道在大动脉壁细胞能感受渗透压的变化，同时又是一重要的牵张感受器。另外，小鼠TRPV2 还可被胰岛素样生长因子(IGF1)调节，因此又称为生长子调节通道。TRPV2也被称作是可伸缩性通道，在血管平滑肌细胞中有着重要作用。目前认为 TRPV1 和 TRPV2 在伤害性刺激的痛觉感受中起核心作用。
2.3 TRPV3TRPV3是人类基因组查找出一个与TRPV1同系的成员，2002年，Xu等报道了TRPV3 基因在染色体上的确切位置，即位于人染色体17p13，小鼠染色体11B4，与TRPV1基因极其靠近，两者相距仅约10 kb。TRPV3与TRPV1有38%同源性[10]。它主要在人类中枢神经系统和感觉神经元如在背根神经节、三叉神经节和脑可以表达，同时也在皮肤特别是表皮层边缘的角化细胞中表达[10，11]。最新的研究表明在小鼠结肠末端上皮细胞中成功的提取出TRPV3 mRNA[11]。对trpv3转染后的CHO(Chinese hamster ovary)细胞或人胚肾293细胞(human embryonickidney HEK293 cell)研究显示，辣椒素、低pH(pH=5.4)、低渗透压均不能激活TRPV3，直接加热可使此通道开放，激活TRPV3的温度从23～39℃，导致Ca2 +内流，并且在一定范围内随温度升高电流增大。当刺激温度从室温升至45℃时，若只给1次温度刺激，TRPV3 的电流非常小，若反复进行该温度变化刺激，TRPV3 电流反应显著增大，这种现象同样在TRPV1 和TRPV2 也观察到。TRPV3受体的激活和TRPV1有关，Smith等[12]发现，在DRG，TRPV3与TRPV1共表达。当在体外异源表达时，TRPV3和TRPV1也能形成功能性的异聚体。这表明，TRPV3通道不仅能单独发挥功能，它也可以和其它TRPV亚基形成异聚体通道。
2.4 TRPV4TRPV4通道是瞬时感受器电位离子通道家族香草素受体亚家族成员，属非选择性阳离子通道，又称 VROAC 或 VRL2。TRPV4 是作为低渗透压激活的渗透压感受器被发现的。2002年，Guler等用TRPV4 cDNA 转染非洲爪蟾卵母细胞(xenopus oocyte)和人胚肾293细胞，发现TRPV4还可感受27℃以上的温和热刺激[9，10]。TRPV4与TRPV1有40%同源性，与TRPV3有30%同源性，钙离子具有适中通透性，可被生物体内外环境中机械力、热低渗、剪切力、佛波醇酯衍生物等多种理化刺激所激活，参与维持机体内环境的稳定，对机体许多生理功能的正常完成有重要意义，最近的研究表明TRPV4和其他分子一起参与生理反应，如细胞容积改变、上皮细胞渗透压调节和血管扩张，TRPV4基因缺乏小鼠外表正常但对各种刺激表现出异常的反应，这说明TRPV4在物理因素介导的感觉中有着重要的作用[13]。TRPV4通道对伤害性刺激的感受能力受其机械敏感性和渗透压敏感性调节[10]。Alessandri等[14]用膜片钳研究不同渗透压下离体培养的背根神经节神经元膜电势的变化时发现，低渗液(219 mOsm)可诱导敏感神经元胞膜去极化(从58 mV 到 45 mV)。
2.5 TRPM82001年，Tsavaler等[15]用人类前列腺特异性互补DNA (cDNA)文库的方法鉴别出了一种新型的前列腺特异性基因，后来命名为TRPM8，又被称为CMR1 (冷和薄荷醇受体1)。TRPM8通道能够被冷刺激和薄荷醇、桉叶脑等冷却剂激活，其分子量约130 ku，人类编码TRPM8的基因位于染色体部位Zq37.1，全长102.12 kb，由25个外显子构成。它编码的mRNA可以翻译为含有1 104个氨基酸的蛋白质。除前列腺外，TRPM8也在背根神经节和三叉神经的感觉神经元，以及肠系膜迷走神经节、胃底、血管平滑肌、肝脏、膀胱上皮和男性生殖系统中表达[16，17]。已证实爬行动物和哺乳动物体温调节系统具有同源基因，TRPV和冷感觉的TRPM8在鳄鱼的肝、肌肉和心脏组织中表达，其功能像内在的体温计和外部的温度感受器[18]。TRPM8最主要的功能是作为躯体感觉系统的冷觉感受器。在哺乳动物中，冷感觉被认为通过传入感觉神经纤维A和C亚型来介导。克隆的TRPM8通道也可被冷(8～28℃)刺激激活，使非选择性阳离子通道开放，主要引起Ca2 +内流。TRPM8在25℃以下时开始出现明显的内向电流[17]，与感觉神经元典型的动作电位相一致，在Ca2+ 成像试验中获得了相似的温度阈值[16]。关于TRPM8是否在深层体温调节中起重要作用，3个研究小组已用TRPM8基因敲除小鼠证实了TRPM8是介导体外冷感觉的关键通道[19]，与正常鼠不同的是，基因敲除小鼠缺乏对舒适暖区，即超过低温的选择。然而，变异正常动物对有害的冷刺激保持回避。前两组在对冷区域(-1℃或0℃)的防伤害行为的研究中没有发现任何选择性，而第3组发现在从冷区域回缩时潜伏期增长。所有3组结果都表现出TRPM8基因敲除小鼠对丙酮的冷作用缺乏防伤害反应。TRPM8敲除小鼠介导冷感觉的机制是什么呢[20]?为了解决这方面的问题，Dhaka等[21]设计从小鼠TRPM8基因位点上找到表达出增强的绿光蛋白(EGFP，来自半合子(TRPM8EGFPf/_)小鼠的所有EGFP阳性的DRG神经元对冷觉和薄荷醇都有反应，相反，来自纯合子小鼠(TRPM8EGFPf/EGFPf)的所有EGFP阳性的DRG神经元对冷觉和薄荷醇的反应明显降低。TRPM8EGFPf神经元在脊髓表层中表达的研究发现，TRPM8在DRGs中与冷感觉有关，并证实了体内冷感觉纤维具有独特的解剖结构[21]。
2.6 TRPA1 2003年Story等[22]研究发现TRPA亚家族的ANKTM1，这种通道在温度低于17℃时被激活，辣椒素、肉桂油等天然的辛辣成分也可激活ANKTM1，但它对薄荷醇无反应，现被命名为TRPA1。最初ANKTM1仅发现存在于背根神经节，与TRPM8同源性较低，有趣的是，在DRG中，97%的TRPA1和TRPV1共表达，提示这种通道可能介导了伤害性冷刺激[22]。TRPA1在内耳和三叉神经以及背根神经节神经元中表达，并且TRPA1在小鼠伤害性感受器的末梢神经很集中。有报道称TRPA1也能在纤毛细胞中表达。这表明TRPA1可能与听力反应有关[23]，它被芥子油、大蒜、冬绿油、丁香油、姜和桂皮油等刺激性成分激活，所有这些成分都能诱导急性疼痛，有灼烧感或穿刺感。在TRPA1缺乏小鼠的行为学研究中证实其在对如芥子油、丙烯醛和大蒜的伤害感受中的作用。低于18°C的温度可活化重组体TRPA1，用TRPA1的反(脱氧)核苷酸治疗可减少对定居因子抗原(colonization factor antigen，CFA)减少性炎症或者坐骨神经损伤后冷刺激引起的超敏反应;用反义TRPA1治疗同样可以减轻由L5脊神经结扎引起的冷痛觉过敏，可能是因未受损害的L4背根神经节周围TRPA1蛋白水平增加所致。Scott等[24]研究表明，TRPM8/TRPA1通道的激动剂依色林(icilin)AG35与无脊椎动物(如涡虫)的运动速率(pLMV)有关，并且pLMV和AG35的浓度和剂量呈相关，这和TRPV1通道的激动剂辣椒素引起的运动作用不同。而Ding等[25]证实AG35引起家兔高热与NO的产生及NMDA受体的刺激有关，其研究发现AG35的剂量与高热出现的速度和持续时间有密切关系。
3 结语目前，已经证实了介导热感觉和冷感觉的TRP家族成员，并证明TRPV1有参与介导深层体温感觉的功能。在利用TRP通道抗体治疗热疼痛方面有所突破。另外，TRP通道在介导其他感觉方面如痛觉发挥着重要的作用，这与TRP家族中感受过高热和感受寒冷刺激参与伤害性疼痛有密切联系，随着TRP参与体温调节的分子机制的深入研究，我们期待TRP通道参与治疗临床疼痛和低温伤害刺激有新的进展，并且在介导触觉、味觉等其他感觉方面有新的突破。
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关键词：神经网络；VC维；数据挖掘
中图分类号：TP183文献标识码：A文章编号：1009-3044(2008)30-0710-02
A Review of the Research and Development of the Artificial Neural Nets
WANG Hui
(Xinjiang Petroleum Institute,Urumqi 830000,China)
Abstract: This paper reviews the history and the current situation of the theory of neural nets. It discusses two aspects: the Vapnik-Chervonenkis dimension calculation and the data mining in neural nets. It also touches upon such research areas as calculation theory, methods and application of neural nets.
Key words: neural nets;Vapnik-Chervonenkis dimension;Data Mining
1 引言
本世纪初，科学家们就一直探究大脑构筑函数和思维运行机理。特别是近二十年来。对大脑有关的感觉器官的仿生做了不少工作，人脑含有数亿个神经元，并以特殊的复杂形式组成在一起，它能够在计算某些问题（如难以用数学描述或非确定性问题等）时，比目前最快的计算机还要快许多倍。大脑的信号传导速度要比电子元件的信号传导要慢百万倍，然而，大脑的信息处理速度比电子元件的处理速度快许多倍，因此科学家推测大脑的信息处理方式和思维方式是非常复杂的，是一个复杂并行信息处理系统。1943年McCulloch和Pitts结合了神经生理学和数理逻辑的研究描述了一个神经网络的逻辑演算。他们的神经元模型假定遵循一种所谓“有或无”(all-or-none)规则。如果如此简单的神经元数目足够多和适当设置突触连接并且同步操作，McCulloch和Pitts证明这样构成的网络原则上可以计算任何可计算的函数，这标志着神经网络学科的诞生。
2 发展历史及现状
2.1 人工神经网络理论的形成
早在40年代初，神经解剖学、神经生理学、心理学以及人脑神经元的电生理的研究等都富有成果。其中，神经生物学家McCulloch提倡数字化具有特别意义。他与青年数学家Pitts合作[1]，从人脑信息处理观点出发，采用数理模型的方法研究了脑细胞的动作和结构及其生物神经元的一些基本生理特性，他们提出了第一个神经计算模型，即神经元的阈值元件模型，简称MP模型，他们主要贡献在于结点的并行计算能力很强，为计算神经行为的某此方面提供了可能性，从而开创了神经网络的研究。50年代初，神经网络理论具备了初步模拟实验的条件。Rochester，Holland与IBM公司的研究人员合作，他们通过网络吸取经验来调节强度，以这种方式模拟Hebb的学习规则，在IBM701计算机上运行，取得了成功，几乎有大脑的处理风格。但最大规模的模拟神经网络也只有1000个神经元，而每个神经元又只有16个结合点。再往下做试验，便受到计算机的限制。人工智能的另一个主要创始人Minsky于1954年对神经系统如何能够学习进行了研究，并把这种想法写入他的博士论文中，后来他对Rosenblatt建立的感知器(Perceptron)的学习模型作了深入分析。
2.2 第一阶段的研究与发展
1958年计算机科学家Rosenblatt基于MP模型，增加了学习机制，推广了MP模型。他证明了两层感知器能够将输入分为两类，假如这两种类型是线性并可分，也就是一个超平面能将输入空间分割，其感知器收敛定理：输入和输出层之间的权重的调节正比于计算输出值与期望输出之差。他提出的感知器模型，首次把神经网络理论付诸工程实现。1960年Widrow和Hoff提出了自适应线性元件ADACINE网络模型，是一种连续取值的线性网络，主要用于自适应系统。他们研究了一定条件下输入为线性可分问题，期望响应与计算响应的误差可能搜索到全局最小值，网络经过训练抵消通信中的回波和噪声，它还可应用在天气预报方面。这是第一个对实际问题起作用的神经网络。可以说，他们对分段线性网络的训练有一定作用，是自适应控制的理论基础。Widrow等人在70年代，以此为基础扩充了ADALINE的学习能力，80年代他们得到了一种多层学习算法。
Holland于1960年在基因遗传算法及选择问题的数学方法分析和基本理论的研究中，建立了遗传算法理论。遗传算法是一种借鉴生物界自然选择和自然遗传机制的高度并行、随机、自适应搜索算法，从而开拓了神经网络理论的一个新的研究方向。1976年Grossberg提出自适应共振理论(ART)，这是感知器较完善的模型，即superrised学习方式。本质上说，仍是一种unsuperrised学习方式。随后，他与Carpenter一起研究ART网络，它有两种结构ART1和ART2，能够识别或分类任意多个复杂的二元输入图像，其学习过程有自组织和自稳定的特征，一般认为它是一种先进的学习模型。另外还有Werbos提出的BP理论以及提出的反向传播原理；Fukushima 提出了视觉图象识别的Neocognitron模型这些研究成果坚定的神经网络理论的继续研究。
2.3 第二次研究的阶段
Hopfield于1982年至1986年提出了神经网络集体运算功能的理论框架，随后，引起许多学者研究Hopfield 网络的热潮，对它作改进、提高、补充、变形等，至今仍在进行，推动了神经网络的发展。1983年Kirkpatrick等人先认识到模拟退火算法可应用于NP完全组合优化问题的求解。这种思想最早是由Metropolis等人在1953年提出的，即固体热平衡问题，通过模拟高温物体退火过程的方法，来找全局最优或近似全局最优，并给出了算法的接受准则。这是一种很有效的近似算法。1984年Hinton等人提出了Boltzmann机模型，借用统计物理学中的概念和方法，引入了模拟退火方法，可用于设计分类和学习算法方面，并首次表明多层网络是可训练的。Sejnowski于1986年对它进行了改进，提出了高阶Boltzmann机和快速退火等。
1986年Rumelhart和McClelland 合著的Parallel Distributed Processing: Exploratio n in the Microstructures of Cognition两卷书出版，对神经网络的进展起了极大的推动作用。它展示了PDP研究集团的最高水平，包括了物理学、数学、分子生物学、神经科学、心理学和计算机科学等许多相关学科的著名学者从不同研究方向或领域取得的成果。他们建立了并行分布处理理论，主要致力于认知的微观研究。尤其是，Rumelhart提出了多层网络Back-Propagation法或称Error Propagation法，这就是后来著名的BP算法。
2.4 新发展阶段
90年代以来，人们较多地关注非线性系统的控制问题，通过神经网络方法来解决这类问题已取得了突出的成果，它是一个重要的研究领域。1990年Narendra和Parthasarathy提出了一种推广的动态神经网络系统及其连接权的学习算法，它可表示非线性特性，增强了鲁棒性。他们给出了一种新的辨识与控制方案，以multilayer网络与recarrent网络统一的模型描述非线性动态系统，并提出了动态BP 参数在线调节方法。尤其是进化计算的概念在1992年形成，促进了这一理论的发展。1993年诞生了国际性杂志Evolutionary Computation。近几年它成为一个热点研究领域。1993年Yip和Pao提出了一种带区域指引的进化模拟退火算法，他们将进化策略引入区域指引，它经过选优过程，最终达到求解问题的目的。
从上述各个阶段发展轨迹来看，神经网络理论有更强的数学性质和生物学特征，尤其是神经科学、心理学和认识科学等方面提出一些重大问题，是向神经网络理论研究的新挑战，因而也是它发展的最大机会。90年代神经网络理论日益变得更加外向，注视着自身与科学技术之间的相互作用，不断产生具有重要意义的概念和方法，并形成良好的工具。
3 神经网络的发展趋势
3.1 神经网络VC维计算
神经计算技术已经在很多领域得到了成功的应用，但由于缺少一个统一的理论框架，经验性成分相当高。最近十年里，很多研究者都力图在一个统一的框架下来考虑学习与泛化的问题 。PAC(Probably Approximately Correct)学习模型就是这样一个框架。作为PAC学习的核心以及学习系统学习能力的度量，VC维(Vapnik-Chervonenkis dimension)在确定神经网络的容量(capacity)、泛化能力(generalization)、训练集规模等的关系上有重要作用。如果可以计算出神经网络的VC维，则我们可以估计出要训练该网络所需的训练集规模；反之，在给定一个训练集以及最大近似误差时，可以确定所需要的网络结构。
Anthony将VC维定义为：设F为一个从n维向量集X到{0, 1}的函数族，则F的VC维为X的子集E的最大元素数，其中E满足：对于任意S?哿E，总存在函数fs ∈F，使得当x ∈ S时fs(x) =1，x?埸S但x∈E时fs(x) =0。
VC维可作为函数族F复杂度的度量，它是一个自然数，其值有可能为无穷大，它表示无论以何种组合方式出现均可被函数族F正确划分为两类的向量个数的最大值。对于实函数族，可定义相应的指示函数族，该指示函数族的VC维即为原实函数族的VC维。
3.2 基于神经网络的数据挖掘
1996年，Fayyad、Piatetsky-Shapiro和Smyth对KDD(Knowledge Discovery from Databases)和数据挖掘的关系进行了阐述。但是，随着该领域研究的发展，研究者们目前趋向于认为KDD和数据挖掘具有相同的含义，即认为数据挖掘就是从大型数据库的数据中提取人们感兴趣的知识。
数据挖掘的困难主要存在于三个方面：首先，巨量数据集的性质往往非常复杂，非线性、时序性与噪音普遍存在；其次，数据分析的目标具有多样性，而复杂目标无论在表述还是在处理上均与领域知识有关；第三，在复杂目标下，对巨量数据集的分析，目前还没有现成的且满足可计算条件的一般性理论与方法。在早期工作中，研究者们主要是将符号型机器学习方法与数据库技术相结合，但由于真实世界的数据关系相当复杂，非线性程度相当高，而且普遍存在着噪音数据，因此这些方法在很多场合都不适用。如果能将神经计算技术用于数据挖掘，将可望借助神经网络的非线性处理能力和容噪能力，较好地解决这一问题。
4 结束语
经过半个多世纪的研究，神经计算目前已成为一门日趋成熟，应用面日趋广泛的学科。本文对神经计算的研究现状和发展趋势进行了综述，主要介绍了神经网络VC维计算、基于神经网络的数据挖掘领域的相关研究成果。需要指出的是，除了上述内容之外，神经计算中还有很多值得深入研究的重要领域，例如：与符号学习相结合的混合学习方法的研究；脉冲神经网络(Pulsed Neural Networks)的研究;循环神经网络(Recurrent Neural Networks)的研究等；神经网络与遗传算法、人工生命的结合；支持向量机(Support Vector Machine)的研究；神经网络的并行、硬件实现；容错神经网络的研究。
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【关键词】 杏仁核;SPS;凋亡;溶酶体;tmp酶;Bax Bcl-2
创伤后应激障碍(Posttaumatic stress disorder,PTSD)是对严重应激因素的一种异常精神反应。PTSD的表现主要为反复重现的创伤性体验、持续的警觉性增高和持续回避。而杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢[1],作为大脑中一个关键的区域,来调节这些消极应激。有研究发现在PTSD时杏仁核体积减小[2],可能的解释是在应激状态下,杏仁核神经元细胞发生了凋亡从而导致了杏仁核的体积减小。本文将从形态和机制上对杏仁核体积减小的原因做一综述。
1 神经元和突触的超微结构研究
大鼠连续刺激(singleprolongedstress,SPS)模型[3]是最常应用于PTSD研究的模型,在SPS刺激下的PTSD样大鼠的试验[4]中,观察到SPS-ld、SPS-7 d和SPS-14 d杏仁核神经元的细胞质内线粒体、高尔基复合体、粗面内质网等细胞器及突触结构均有不同程度的改变。表现为杏仁核突触结构,大小、形态不一,突触扣内可见数量不等的清亮囊泡,多数为突触小泡稀疏,突触后膜附着斑不完整、断裂或不规则增厚,突触前后膜间隙宽窄不一等。杏仁核神经元的细胞质内线粒体嵴的减少甚至空泡化,直接影响到线粒体三羧酸循环、呼吸链电子传递和氧化磷酸化的进行,ATP合成障碍,致使神经细胞能量代谢障碍。这些不同程度的改变,直接影响到了杏仁核的功能。突触结构的变化从超微结构水平证实了PTSD杏仁核突触传递功能受到了一定的影响。PTSD于严重创伤应急期,在中枢神经系统皮质边缘区是中枢神经系统应激应答敏感区,特别是下丘脑、海马和杏仁核等处短期内的神经可塑性改变,会最终导致学习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应异常[5]。
2 杏仁核神经元凋亡与三偏磷酸酶活性的变化
溶酶体是细胞内起消化功能的细胞器,Sheen等的实验[6]表明,凋亡时溶酶体膜通透性增大,蛋白水解酶和蛋白激酶从中释放。TMP酶(三偏磷酸酶)作为溶酶体标志性酶,是溶酶体的蛋白水解酶,其活性变化直接体现溶酶体的功能状态。在受到凋亡刺激时,溶酶体膜变为不稳定[7],逐渐改变其渗透性,底物可以渗入,酶活力被显示。光学显微镜下能看到酸性磷酸酶与底物反应后形成的棕黑色沉淀,以示溶酶体的分布。有实验检测了PTSD大鼠杏仁核神经元细胞凋亡率[8],表明SPS后凋亡率明显升高,通过透射电镜观察到杏仁核出现细胞凋亡的特征性形态改变,尤其4 d时最为明显。检测PTSD大鼠杏仁核内TMP酶活性,明显增高,4 d时TMP酶活性最强。凋亡增加的同时TMP酶活性相应增强,说明TMP酶参与PTSD杏仁核神经无细胞凋亡产物的降解与处理。由此证明TMP酶活性增强是杏仁核神经元处理凋亡产物的代偿,应激增加杏仁核神经元的凋亡,引起杏仁核结构和功能的变化,参与PTSD的发病。
3 基因调控杏仁核神经元细胞凋亡的机制
目前已知凋亡过程中伴随着一系列凋亡相关基因的表达,其中Bcl-2基因蛋白家族在细胞凋亡的调控中发挥着重要的作用,并被认为是细胞凋亡调控的最后通路之一。Bcl-2表达水平较高时,形成Bcl-2/Bcl-2同源二聚体,抑制细胞凋亡,而Bax作为Bcl-2的同源体,是Bcl-2家族中最具有促进凋亡特征的基因。Bax被表达并转位于线粒体是对各种细胞死亡信号的反应,Bax能诱导各种蛋白分解,抑制Bcl-2的作用,从而有促进凋亡作用[9]。近年的研究[10]提示BcI-2与Bax调节细胞凋亡,也与Bax/Bcl-2比值有关[11],Bax/Bcl-2比值增大时,细胞趋于凋亡。总结前人的实验结果,可知Bax/Bcl-2比值在SPS后明显上调,提示凋亡相关基因Bax和Bcl-2调控PTSD杏仁核神经元细胞的凋亡。PTSD大鼠杏仁核神经元细胞凋亡中,凋亡相关基因Bax、Bcl-2各自发挥促进凋亡和抑制凋亡的作用,Bax/Bcl-2比值升高促进细胞发生凋亡,表明与杏仁核调节的PTSD恐惧异常的发病机制相关。
4 结论与展望
通过对杏仁核神经元和突触的超微结构、三偏磷酸酶活性变化、凋亡相关基因的研究,我们可以推断PTSD大鼠杏仁核神经元细胞发生凋亡,导致杏仁核结构改变,可能与PTSD发病机制相关。目前,PTSD的全部发病机制机制尚未完全清楚,PTSD可能引起脑一系列神经生化、生理的异常,并导致杏仁核结构与功能损伤。因此其详细发病机制还需进一步探讨。
参 考 文 献
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目前，我国正处于社会转型期，各种社会矛盾增多、竞争压力加大、人口和家庭结构变化明显，严重精神疾病患病率呈上升趋势，精神卫生已成为重大的公共卫生问题和突出的社会问题。与此同时，儿童和青少年心理行为问题也日益突出。随着儿童精神病学迅猛发展，我国儿童精神健康问题检出率高达7.03%～14.89%。虽然多数研究者认为，儿童精神分裂症（COS）发病率是很低的，但是据Burd等的调查，2 ～ 12 岁儿童中精神分裂症的发生率小于1 /10 000，但在住院儿童中精神分裂占绝大多数，且当儿童进入13岁以后精神分裂症的发病率呈显著性的增长。杨家义、杨坚等对121例儿童精神障碍分析也发现，儿童精神疾病诊断分布中儿童精神分裂症人数（为30.58%）最多。儿童精神分裂症不容忽视。本文以对儿童精神分裂症的相关研究文献为基础，从以下三个方面对其研究进行综述，以期能从总体上把握该研究脉络并进行反思。
一 何谓“儿童精神分裂症”？
1、 “儿童精神分裂症”的概念。
精神分裂症可发生于成人和儿童，起病年龄在儿童期（一般来说14岁以下）的精神分裂症成为儿童精神分裂症（COS）。它是儿童精神科较为常见的一种精神病。据国外报道15岁以下精神分裂症的患病率约0.14%～0.34‰。国内文献报道儿童精神分裂症患病率为0.05%～0.08‰，男女比率相差不多。起病于10岁以前者较少；10岁以后起病者显著增多。起病年龄最小者为3岁，一般以12～14岁少年占多数。
2 诊断标准
2.1 症状标准
具有精神分裂症的基本症状，以思维联想障碍、情感障碍为主要特征，并与相应年龄行为的活动表现有明显异常和不协调，同时至少有下列症状之一：
（1）思维贫乏，联想散漫或破裂，思维内容离奇，有病理性幻想和妄想。
（2）情感淡漠，孤独退缩，兴趣减少，自绪波动，无故哭笑或焦虑恐惧。
（3）意识清晰情况下，出现有感知障碍、行为紊乱、精神运动兴奋、作态、违拗或迟钝少动。
2.2 严重标准
适应能力明显受损，与大多数同龄正常儿童相比明显异常，包括在家庭、学校各种场合下的人际关系、学习表现、劳动和自助能力的变化和缺陷。
2.3 时间标准
病程至少持续1个月。
2.4 排除脑器质性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、情感性精神障碍和发育障碍。
3.1 起病形式
缓慢起病为多，随年龄增长，急性起病逐渐增多。
3.2 早期症状
儿童精神分裂症早期症状主要为情绪、行为改变、睡眠障碍、注意不集中、学习困难等，部分病例早期出现强迫观念和强迫行为。
3.3 基本症状特征
（1）临床症状与年龄因素密切相关，年龄小者症状不典型，单调贫乏；青少年患者基本症状逐渐与成人相近似。
（2）情感障碍：大多表现孤僻、退缩、冷淡，与亲人及小伙伴疏远或无故滋长敌对情绪。无故恐惧、焦虑紧张、自绪波动等症状。
（3）言语和思维障碍：年小的病例常表现言语减少、缄默、刻板重复、言语含糊不清、思维内容贫乏。年长患儿可有病理性幻想，内容离奇故怪的妄想内容，并常有被害、罪恶、疑病和非血统妄想。
（4）感知障碍：儿童精神分裂症感知障碍多较生动鲜明，恐怖性和形象性为特征，可有幻视、幻听（言语性或非言语性）、幻想性幻觉以及感知综合障碍（如认为自己变形、变丑等），尤以少年患儿为常见。
（5）运动和行为异常：常表现兴奋不安、行为紊乱、无目的跑动，或呈懒散、无力迟钝、呆板少动，或出现奇特的动作或姿势，常有模仿动作或仪式性刻板动作。少数患儿表现紧张性木僵和兴奋，冲动、伤人和破坏行为。
（6）智能活动障碍：主要见于早年起病的患儿。大多病例一般无明显智能障碍。
4 预后
随访观察结果表明，儿童发病的年龄、病程、治疗早晚、性格等均对儿童精神分裂症的预后有影响。James等人研究表明：儿童精神分裂症发病年龄越早， 预后就越差。另外病程逐渐进展并无间歇缓解、治疗晚、病前具有病态性格者，预后不佳。因此，早期诊断，及时采取积极治疗，对儿童精神分裂症的预后具有重要影响。
二 目前国内儿童精神分裂症研究的主要内容
通过对近年来对儿童精神分裂症相关研究文献的阅读不难发现，目前我国研究者对儿童精神分裂症的研究主要集中在三个方面：
1、影响儿童精神分裂症因素的研究，特别是神经生物学因素与儿童精神分裂症的关系研究。我国学者在这方面做了许多研究，例如：脑源性神经营养因子基因C270T多态性、神经发育异常、神经营养素-3基因甘氨酸、神经营养素-3基因谷氨酸多态性等与儿童精神分裂症的关系的研究。
2、儿童精神分裂症基本心理过程的研究。精神分裂症以思维联想障碍、情感障碍为主要特征，近年来许多研究者研究了儿童精神分裂症认知功能、记忆障碍、注意功能缺陷等具体心理过程，表明认知障碍、记忆障碍、注意功能缺陷等障碍是精神分裂症的独立症状。
3、对儿童精神分裂症的治疗，特别是抗精神药物治疗与儿童精神分裂症对照研究。目前对儿童精神分裂症的主要治疗方法是采用抗精神病药物治疗、心理治疗和教育训练相结合，近年来对于治疗特别是在关于儿童精神分裂症的抗精神药物治疗上做了很多研究。除了传统的抗精神药物氯丙嗪、氯哌啶醇、奋乃静、舒必利和氯氮平，大量关于其他药物：阿立哌唑、奥氮平、齐拉西酮、利培酮与舒必利、利培酮与奋乃静等药物与儿童精神分裂症的关系、对儿童精神分裂症的治疗效果等方面的研究都进行了。另外，由于儿童精神分裂症是一种患病率、复发率、致残率很高的疾病，绝大部分患着有明显的复发倾向，且目前无根治的有效措施，控制症状和减少复发仍是工作的重点和难点，且随着现代医学模式的转变，也进行了许多非药物性治疗方法的研究，例如：李春芳、刘松柏、李珏对家庭干预治疗儿童精神分裂症疗效的对照研究表明通过定期干预患儿在家用药，可使复发控制在萌芽状态；黎丽燕等关于综合康复功能训练对青少年精神分裂症患者康复的影响研究证实药物治疗配合康复技能培训能较好的改善患者的阴性症状及提高日常生活能力， 帮助患者尽早的适应生活，对预防社会功能衰退起到积极的作用；另外，心理护理等方法都被证明能促进儿童精神分裂症的治疗。
环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)是一种重要的细胞核内转录因子，调节启动子中具有环磷酸腺苷反应元件(cAMP response element，CRE)的基因转录。环磷酸腺苷(cAMP)或钙浓度升高等多种信号转导通路可启动CREB的磷酸化并使其活化。CREB具有调节包括学习记忆在内的广泛的生物学功能。现就CREB的活性调控机制及其在血管性痴呆(VD)病理生理机制中的研究进展进行综述。
1 CREB结构特点和活化调节机制
1.1 CREB结构特点 CREB与cAMP反应元件调节蛋白(cAMP response element modulator，CREM) 、转录活化因子1同为含亮氨酸拉链碱性域(basic regional leucine zipper，bZIP)模体的bZIP超家族成员，具有相似的蛋白质单体结构，均可与CREB靶基因启动子中的CRE位点结合。CREB蛋白单体由341个氨基酸组成，主要含有N端碱性区域、C端激酶诱导区域( kinase induced domain，KID)和亮氨酸拉链模体。N端碱性区域富含正电荷氨基酸，负责CREB与下游作用元件CRE的结合;KID含有多个蛋白激酶的磷酸化识别位点，例如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和钙调节蛋白激酶(calmodulin kinase，CaMK)磷酸化识别位点为Ser133。KID磷酸化是CREB活化的关键条件，活化后的CREB通过一系列机制启动靶基因发生转录。
1.2 CREB活化调节机制 磷酸化的CREB激活相关基因的转录，调节某些蛋白质的表达，发挥抑制细胞凋亡和细胞分化再生、细胞损伤后的修复作用。CREB活化的中心环节是Ser133位点的磷酸化，其活化受多种蛋白激酶的磷酸化调节。CREB的经典活化调节通路是G蛋白偶联受体的活化导致细胞内cAMP升高，依赖cAMP的PKA激活，PKA 催化亚基转位入细胞核使CREB磷酸化，CREB磷酸化后暴露出两侧富集谷氨酰胺的Q1、Q2区，促使与其辅助激活因子CREB结合蛋白(CREB binding protein，CBP)上的KIX结构域结合，C端激酶诱导区域与KIX 之间的作用决定了CREB促进其靶基因转录水平。CREB以二聚体的形式结合于基因启动子上游CRE的DNA序列，通过共激活蛋白和P300介导调节多种基因的转录。CREB的转录活性除因脱磷酸作用而失活外，亦可被其家族成员的抑制性异构体阻断，CREM异构体可与活化的CREB竞争CRE位点，但这些抑制性异构体缺乏富含谷氨酸盐的Q域，不能与转录机构相互作用，故只能使CRE启动子保持静止状态。
2 CREB磷酸化参与学习记忆过程的机制
CREB活化后与真核生物靶基因CRE序列结合并调节其转录，发挥多种生物学效应。CREB磷酸化调控的基因转录涉及包括在代谢、转录、学习记忆、细胞周期调控、细胞信号、生长繁殖发育等多种生物功能中相关的蛋白、因子、受体的大量的功能性基因，其中包括多种重要的神经肽、神经递质及受体或生长因子、信号分子，如:脑啡肽、神经递质受体亚基GluR1、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、脑源性神经生长因子(BDNF)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、N乙酞转移酶、囊泡单胺转运体等。CREB磷酸化正是通过改变靶基因的表达影响学习记忆功能。在中枢神经系统，CREB调节神经元生长发育，参与神经元突触可塑性、长时程记忆(longterm memory，LTM)的形成过程〔1〕。
2.1 CREB磷酸化与LTP、双向突触可塑性 突触传递的长时程增强(longterm potentiation，LTP)是哺乳动物中枢神经系统贮存信息的主要机制，是学习记忆的细胞基础，已成为神经元可塑性的一种有效模型。晚期LTP(late phase LTP，LLTP)可持续数小时到数天，需要基因转录及新的蛋白合成，是LTM的重要机制。越来越多动物实验证明CREB在介导LLTP及记忆过程中的不可替代作用。
重组表达活性形式的CREB(constitutively active form of CREB，CREBCA)可降低诱导持续性的LLTP的阈值〔2〕。在成年大鼠的培养脑片中，CREB在LTP诱导后的维持期内呈持续的活化状态达4 h，提示CREB磷酸化对LLTP维持也起非常重要作用，特异性地阻断核内活化CREB的重要激酶PKA后CREB磷酸化水平下降，而且出现海马CAI区LLTP障碍〔3〕。另外，新近的证据也支持CREB依赖的转录除增加NMDA受体介导的突触传导外，CREBCA表达还显著增加LTP的幅度与维持时间〔4〕。不同的蛋白激酶，包括胞外信号调节激酶2(extracellular signalregulated kinase 2，ERK2)、PKA、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV (calcium/calmodulindependent protein kinaselV，CaMKIV)等，均可通过磷酸化CREB诱导或促进LLTP，并改善动物的学习记忆功能〔5～7〕。在表达持续活化的CREB转基因小鼠(VP16CREB小鼠)中还发现，活化的CREB可能是通过增加BDNF的表达促进或利于海马LLTP的诱导〔8〕。
纹状体已被广泛证实在程序性学习记忆中发挥重要作用。应用CREB缺陷的转基因小鼠，在背侧纹状体中可逆地表达无活性的CREB变异体，发现在皮质纹状体相应部位的LTP及长时程抑制(longterm depression，LTD)均被抑制，并出现多种形式的纹状体相关的学习记忆功能障碍，提示CREB对皮质纹状体的突触双向可塑性也是必不可少的〔9〕。
2.2 增加沉默突触数量、新的突触连接生成 有一类突触由于突触后膜只表达NMDA受体而缺乏(或未检测到)AMPA受体，即只有突触结构而没有信息传递功能的突触，即为沉默突触。沉默突触是提供实践依赖型神经元联络的良好物质基础，更多的沉默突触可增加NMDA受体介导的突触反应并增强LTP幅度，对长时程突触可塑性与记忆的巩固可能异常重要。这种沉默突触在静息膜电位下处于功能性静止，在LTP期间突触胞浆膜中插入AMPA受体而转化为有功能的突触，这种转化可能是突触成熟及学习和记忆的基础。
在体内重组表达活性形式的CaMKIV与CREB，使NMDA受体介导的突触反应及LTP(幅度与持续时间)增强，应用激光共聚焦对神经元二级树突尖部进行三维重建，还发现每单位树突长度上树突棘数量显著增加;电生理、形态学技术均一致地显示新的沉默突触的产生，因此CREB活化的重要结果之一可能就是突触结构的可塑性〔4〕。
应用培养的单一的双向海兔感觉神经元与2个空间上独立或分离的运动神经元形成突触，在突触上预灌注5羟色胺使其到达运动神经元上，发现单一轴突分支可形成长时间分支特异性的易化，后者依赖于CREB磷酸化介导的转录，促使新的突触链接的生成〔10〕。
2.3 CREB磷酸化与神经元竞争、选择 竞争是许多生物系统的基本属性，在个体间产生选择性压力。在发育过程中，神经元之间的竞争是必不可少的，CREB参与发育中的脑组织神经元之间的竞争〔11〕;在某种记忆过程中，只有部分合适的神经元参与其中〔12〕，提示神经元之间的竞争可能也是成年脑组织可塑性的机制，即对成年脑组织，选择神经元参与编码记忆也是学习记忆的重要机制。
外侧杏仁核(lateral amygdala，LA)神经元可塑性是听觉相关性恐惧记忆的必要条件。虽然约70%LA神经元得到传入信息，但只有1/4 神经元存在听觉条件诱导的可塑性，同时，相同比例的LA神经元出现CREB活化，即CREB促使那些神经元被选择参与学习记忆过程。CREB功能缺陷的转基因小鼠表现为发育中及成年脑组织的神经元可塑性障碍，出现包括听觉相关的恐惧记忆功能明显减退，给予内源性CREB(功能正常的CREB)微注射于LA后，相应的记忆障碍得到恢复，证明CREB可以增加神经元的兴奋性，使神经元被选择进入记忆过程〔13〕。
2.4 CREB磷酸化与神经元发育、分化、存活 在海马前体细胞瘤株H197细胞的体外实验中证实，CREB磷酸化后，促使CREB介导的下游基因转录而介导了中枢神经系统海马前体细胞的神经元分化〔14〕。动物实验表明CREB磷酸化与神经元分化平行，表现为在小鼠神经元切线方向迁移的晚期阶段增高并在树突伸长及棘突形成后下降;在体外抑制CREB功能可引起神经元形态学分化障碍;而缺乏CREB的转基因小鼠出现新生神经元存活下降〔15〕。即使在成年动物，CREB磷酸化对哺乳动物脑组织神经元的存活也是必不可少的〔16〕。其他多个重要实验也证实CREB对神经元存活的异常重要的作用:脑内CREB功能减退将导致成熟神经元出现显著凋亡，海马及背外侧纹状体神经元退行性变、轴突生长与投射障碍〔17，18〕。
3 CREB在VD病理生理变化过程中的作用
VD是脑血管病引起的获得性智能损害综合征，学习和记忆障碍是其主要表现。脑的学习记忆功能是一个相当复杂的生理过程，目前认为其中枢主要在海马。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性，研究显示，VD所表现的学习记忆损伤与突触功能的改变密切相关〔19〕，但目前对本病的病因、病理机制研究尚无完整而统一的认识。在中枢神经系统，CREB调节着神经细胞生长发育，参与神经细胞突触可塑性、LTM过程的形成。CREB的异常表达及活性变化参与了VD的病理生理过程。
海马内尤其是CA1区神经元丧失是VD的显著病理特征之一。海马部位神经元包含突触和非突触的NMDA受体，两者对神经元作用相反。突触NMDA受体引起CREB的磷酸化，为神经元提供保护作用;相反，非突触的NMDA受体与CREB磷酸化的关闭通路相耦联，其受体激活后启动CREB的关闭机制，使细胞线粒体膜电位缺失和细胞坏死。谷氨酸NMDA受体兴奋毒性和氧化应激是神经变性的主要机制，这与CREBDNA结合减少、核因子κB (NFκB)DNA结合增加有关〔20〕。CREB对成熟和未成熟神经元的存活不可缺少，具有重要的神经元保护作用〔21〕。通过同源重组敲除CREB基因证实了CREB及其相关因子在哺乳动物神经发育中的作用，CREB和CREM基因敲除小鼠多死于围生期，与CNS神经元大量缺失有关，这种神经元的缺失由妊娠中期多种神经元发生凋亡引起，缺乏CREB和CREM的小鼠在出生后前脑中出现随年龄相关性的神经变性病变〔17〕。Ao等〔16〕研究发现，在成年小鼠前脑中过度表达的CREB突变体能诱导神经元变性，表明CREB磷酸化活性对哺乳动物脑神经元存活有重要作用。研究还发现，VD患者海马组织cAMP水平下降，CREB、磷酸化的CREB 表达量也相应下降;伴随凋亡蛋白诱导因子表达升高，从而诱导神经元的凋亡过程。Nagakura、Takeo等〔22，23〕在注射微球造成大鼠多发性脑梗死性痴呆研究中发现，海马区磷酸化的CREB水平降低及CREDNA结合能力的下降是导致大鼠空间学习记忆能力损害的主要机制。由于CREBCBP信号在记忆形成和神经元成活中的重要性以及CBP在神经变性疾病中的作用，推测CREBCBP活性下降可能构成VD的发病机制。
脑缺血和反复缺血再灌注损伤是导致VD的主要病理基础。近年来发现，CREB不仅参与了脑缺血损伤过程，而且CREB介导的转录调节也是参与脑缺血后学习记忆功能改变的主要机制之一。在大鼠脑缺血及再灌注损伤模型，PCREB的表达在很大程度上减少了海马CA1区神经元的丢失，且与CREB的磷酸化水平呈正相关〔24〕。Jin等〔25〕研究发现，脑组织缺血损伤后，海马CA1区磷酸化的CREB及CBP的表达显著增加依赖于CREB的转录调节，介导了脑缺血损伤过程中神经元的保护机制。
脑缺血后再灌注产生缺血耐受，能减轻随后较长时间的脑缺血损伤，缺血预适应可诱导脑缺血耐受形成而发挥神经保护作用，但保护机制至今尚不明确。Hara等〔26〕在研究沙土鼠急性全脑缺血预适应模型及体外培养的NG10815缺氧预适应模型中发现，依赖于CREB的转录调节过程介导了脑缺血预适应保护机制的产生;加入CRE诱饵寡核苷酸(decoy oligonucleotide)后CRE与其靶基因的结合活性降低了38%;海马CA1区神经元的生长率降低了21%。在大脑中动脉栓塞致急性局灶性脑缺血损伤过程(MCAO)，30 min预适应处理后，bcl2蛋白的表达增加抑制了神经元凋亡，利于神经元生长存活，发挥神经保护作用。该机制中bcl2基因的转录依赖于CREB磷酸化水平，应用CRE诱饵寡核苷酸后bcl2的表达被阻断，无法发挥缺血预适应保护作用〔27〕。
4 CREBCBP信号可能成为治疗VD的靶目标
增加CREBCBP通路活性可能成为治疗VD的有效方法。目前以CREBCBP通路为靶目标的药物主要有磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂(phosphodiesterase inhibitors Ⅳ，PDE4)和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
4.1 PDE4 PDE4水解cAMP转化为AMP，因此抑制PDE4是增加cAMP 依赖性CREBCBP信号的一种途径。近年来许多研究认为PDE4抑制剂可通过抑制磷酸二酯酶的活性，降低cAMP的水解，从而参与调控哺乳类动物的记忆与学习等生理过程。PDE4抑制剂咯利普兰(rolipram)能减弱由局灶性脑缺血所致的学习记忆功能障碍，药物效应部分与激活cAMP/PKA/CREB信号转导系统有关〔28〕。洛利普兰能增加CREBDNA结合能力，降低谷氨酸兴奋毒性〔20〕。研究显示洛利普兰能改善淀粉样前体蛋白( amyloid precusor protein，APP)和早老素1(presenilin1，PS1)转基因小鼠CREB磷酸化、LTP及多种形式记忆的损害〔29〕，PDE4抑制剂能逆转CBP+/-或CBP-/-小鼠LTM或LTP 缺损〔30〕。上述研究结果提示PDE4抑制剂可能成为治疗包括VD在内的与记忆丧失有关的神经病变的药物。
4.2 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 这类药物能增强CBP的组蛋白乙酰转移酶活性效应，而CBP的组蛋白乙酰转移酶对LTM形成有重要作用。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能增加野生型小鼠LTP，改善CBP/小鼠L TP 和记忆障碍〔30〕。在AD转基因小鼠模型中，给予组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能改善脑形态学特征，提高生存率，增加体重和改善运动功能〔31〕。
综上，分子遗传学和分子生物学实验证实了CREB在神经元生长发育、神经突触形成及学习记忆功能方面的作用。近年来，其活性调控机制得到进一步的研究，许多因素刺激了CREB的活化，多种信号通路参与了CREB的活性调控，而且各调节因子之间、通路之间存在着交叉联系和相互作用，共同维持着CREB活性的平衡。在中枢神经系统，CREB调节着神经细胞生长发育，参与神经细胞突触可塑性、长时程记忆过程的形成过程。CREB的异常表达及活性变化参与了VD的病理生理过程。尽管目前尚缺乏治疗VD的有效方法，但通过对动物模型构建研究分析，在其治疗方法研究中已取得重要进展，针对CREBCBP通路为靶目标的药理学方法在动物模型中的结果显示CREB可能用于VD治疗。对记忆形成机制、突触可塑性和神经元分子机制水平以及CREB通路作用机制进一步深入研究可找到更好的治疗VD的方法。
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1基础医学研究生课程改革的思路
宁夏医科大学基础医学院现有6个硕士学位点,涵盖10个基础医学学科,这些学科也是学校研究生教育的公共平台。为提高研究生教学质量,经过与广大导师论证,学院大胆地进行了研究生课程的改革,实施模块式教学。可供研究生选择的模块有:①平台课程模块,包括公共医学基础课程和学科课程;②进展课程模块,主要进行学科前沿进展介绍;③实践课程模块,主要进行技术方法操作训练;④学术活动模块,开展名师讲坛、博士论坛和研究生创新论坛活动。与先前的研究生课程相比,新课改中增加了基础医学研究进展、学术活动类课程模块。根据医学科学研究技术的进步,完善了技术方法类课程模块的内容,通过打破成规、精选教学内容和丰富课程内涵,达到加强课程的基础化和综合化建设,构建科学合理的课程体系,完善研究生知识结构的目的。
2课程改革的实施措施
完善课程改革组织机构。成立了基础医学研究生课程改革领导小组,组长由基础医学院院长担任,主管研究生教育的副院长担任副组长,成员则由各学位点负责人担任。主要职责是对新课程的实施提供各方面的保障,并及时解决实施过程的问题。课程改革实施方法。组织各学科专家进行平台课程和模块课程内容的整合,确定该专业该水平导师开展新进展讲座。课程结束时,要求结合课程内容及自身专业研究方向进行文献综述。课程教师和参与课程学习的体系共同参与内容的讨论。学术活动类课程模块。2007年开设组织实施博士论坛和院士教授讲坛,以营造青年教师、研究生与博士、教授面对面交流的学术环境,解决目前普遍存在的研究生很少接触其他专业导师的问题[3]。校内共有20名博士和10名教授,校外邀请到4位院士和40位着名学者通过专题讲座和报告的形式参与到研究生模块式教学改革中。此外,以研究专题的方式,实施多学科联合的学术沙龙,如神经生物学研究沙龙、血管发生和生成研究学术沙龙、群体遗传学研究沙龙、宁夏地道中草药有效成分研究学术沙龙等。通过不同学科就同一问题的研究思路的展示和讨论,师生的视角得到了延伸、方法获得启示、思路更加明确。为了提高研究生科技创新的热情,举办了神经科学基础与临床研究进展研究生创新论坛,组织基础医学院和临床学院从事神经科学研究的研究生站在讲台上,展示研究思路和结果。技术方法类课程模块。技术方法的选择直接关系到医学研究目标的实现和结果的可行度。为此,开设了细胞培养技术、分子生物学实验、电子显微镜技术、形态学技术与方法、高级生物化学技术、免疫学实验技术、病理学技术与诊断病理学、分子病理学、生理学实验技术。由具有丰富研究经验的教师和技术室的技术人员担任指导教师,提供学生自己动手操作的机会。考试除了相关的理论测试外,主要是以学生的实验结果作为评分标准。为了上好实验技术课程,组织多学科导师及实验室技术人员,编写了两部针对研究生的技术教材,即《女性生育力保存技术》和《形态学实用技术》。这两套教材对课程的有效实施及研究生理论和实践的有效结合发挥了重要的作用。建立和完善各课程的质量监督和管理。实施年终学位点考核,听取学位点对研究生课程实施的效果评价,并收集教师和学生的反馈意义,对授课内容和方法进行及时必要的调整。
3结果
使用问卷调查的方式评估研究生课程改革的效果。问卷调查针对2007级、2008级研究生,调查人数为100人,回收有效问卷80份。问卷涉及课程设置,课程教学,课程选择和意见反馈四方面内容。同时,对20名调查人进行了此项目的定性访谈,主要内容包括上课的主动性,总体感受和需要进一步改进之处。课程设置。对课程设置的调查包括课程门数,必修课与选修课比例,知识量和课程质量四个方面,调查结果显示,研究生对模块式教学改革的课程设置总体认可程度为76.96%。课程教学。对课程教学的调查包括课程授课的知识量,授课内容的深度,与本科课程的区别,授课效率,专题讲座的次数和跨学科课程讲授六个方面,调查结果表明,研究生对模块式教学改革的课程教学总体认可程度为72.15%。课程选择。在所设置的两个课程平台和三个课程模块共35门课程中,研究生对各课程均有选择,其中选择生命科学研究进展的人数最多,占被调查人数的89.78%。实践类课程中分子生物学实验位居第二,为61.76%。细胞培养技术(60.23%),医学研究方法学(52.87%)和博士论坛(43.57%)分列第三、四和五位。定性访谈。分析定性访谈资料发现,课程改革后吸引力增强,多数研究生自述其上课的积极性有所提高,总体感觉良好。同时,部分研究生认为,改革后的课程安排需进一步完善,如课时偏长,时间不固定,小组人数太多,增加互动时间等。
4讨论
本课程的改革是本着建立富有先进性、有利于交叉学科研究生培养的宽口径课程体系的原则,妥善处理好经典内容和最新进展的关系,优化学科资源,构建具有创新性的交叉学科培养平台,去掉低层次课程,整合内容相近的课程;鼓励开设跨学科、实践性强的课程和多样性、高容量、短周期的科技前沿专题讲座。从培养研究型的优秀人才角度出发,制定各学科的学位课[4]。其特点在于:①在公共课模块基础上加上了学科研究进展,强调了在学科发展的大背景下全面地介绍课程的基本概念后,引导学生尽快进入学科的前沿。②学术沙龙的开展力求使各门课程在加深和拓宽研究生基础理论、学科知识面和专业能力的培养等方面既有所分工,又相互补充,共享有限的研究生培养资源。③学术活动模块通过引入院士讲座提供给学生相关领域的国际前沿信息,院士的风采和对科学问题的引出和解决思路深深影响了学生的科学生涯。④研究生创新论坛和读书报告会锻炼学生在课堂教学之外,提出问题以及分析和解决问题的能力,积极提升研究生课程的教学目标。⑤技术课程模块不但使学生了解了各种技术解决科学问题的正确方法,且对学生技术操作进行了规范,最主要的是,学生通过技术课程的学习,与教师和实验技术人员建立了良好的关系,熟知了不同科研平台拥有的技术优势和大型共享设备,为以后课题研究过程中技术问题的及时解决奠定了良好的基础。研究生课程改革实施3年后,对参与课程改革的2007级研究生问卷调查显示,对改革后课程设置和教学的总体认可度均达到了70%以上,有效地解决了以往研究生课程分科过细,知识结构狭窄,教学手段方法单一等问题。在问卷的意见反馈中,研究生对课程改革持支持态度,并认为应进一步深化改革,加强进展类和实践类模块课程的建设,合理制定课时,增加互动性,增加研究生动手的机会和时间,使研究生课程更具吸引力。
总之,通过学科平台课程的搭建和技术方法类课程模块的建设及学科进展和学术活动的展开,使学生具备尽可能宽厚的知识面,进一步提高了学生解决问题和分析问题的能力,从而使其科研能力得到有效的提升,并为今后进一步改善研究生课程的设置提供了参考。
中图分类号：R741文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0088-03
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。AD 的临床症状主要为认知功能障碍。认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。
据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。有调查显示，目前AD已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。
1阿尔茨海默病的发病机制
11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约 6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约 15 年以上。患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。
AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。其中大部分研究都着围绕着Aβ展开，Aβ是构成老年斑的重要组成成分，目前已有大量证据显示该蛋白可能是AD重要的发病因子。1992年Hardy提出“淀粉蛋白级联假说（amyloid β-protein，Aβ）”，将Aβ正式定位在AD发病过程的中心和关键位置上。湘雅医学院人体解剖学系与神经生物学系蔡艳研究认为：（1）AD时过量产生的Aβ最初可能来源于失营养神经突起中的轴突成分；（2）β-位点APP剪切酶-1（β-siteAPP cleavage enzyme-1，BACE-1）可能参与调节失营养性轴突产生过量Aβ；（3）神经元的代谢功能降低可能是引起BACE-1上调进而形成老年斑的上游机制之一[9]。此外，转基因技术已证实脑内Aβ的沉积能够诱导以磷酸化的tau蛋白为主要成分的NFT的形成[10]。基于以上研究成果，目前较多学者认为Aβ沉积是AD发病的中心环节。
12阿尔茨海默病的中医病因病机
121古代医家对AD病因病机的认识本病最早记载见于《内经》，如《素问・王常政大论》云“太阳司天，寒气下临，心气上从……善忘。”《灵枢・大惑论》阐述了健忘的病因病机：“上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下，久之不以时上，故善忘也。”盖心肺虚而胃肠实，营卫留于下，则肾中之精气，不能时时上交于心，故健忘。隋代以巢元方《诸病源候论》为代表，认为健忘属虚劳范畴，五劳六极均可出现健忘，在脏为心肾虚衰，在气血精津液为精血亏虚。唐・孙思邀认为虚劳可致健忘，“六极”之血极和精极，以及七伤为健忘发病之因，后者为其首倡。两宋时期对健忘病因病机的认识体现在两个方面：以《太平圣惠方》、《太平惠民和剂局方》、《圣济总录》为代表，认为心虚、肾虚、心劳、精极、血极、脉极皆令人健忘，而心虚（心阳虚及心气血亏虚）为最主要因素，且详细阐明健忘归因于心的机理。金元时期对健忘论述较少，承隋唐之说，多认为健忘常由精血亏耗所致。然该时期创痰浊致忘新说，对健忘病因病机进行了补充。危亦林认为痰迷心包，清窍被蒙，可致健忘，加味猪苓汤专为“痰迷心包，健忘失事，言语如凝”设，开健忘从痰论治之先河。朱丹溪亦云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”。明清时期对健忘病因病机的认识出现了2种不同的趋势：一为对历代认识的阐发、丰富和总结，如认为健忘与遗传因素有关，智慧生于心肾之交，对心肾之交的进一步分析等。一为接受西方医学脑主记忆的观点，结合中医对肾精和脑髓、心和神明、心和肾之间关系的认识，逐渐发展成一种新的发病学说―肾精髓脑学说。此学说再经后世发展，成为现代医家论述老年性痴呆发病机理的主要学说之一。
122现代中医对AD病因病机的认识现代医家参照古人对健忘等病证的认识，结合自身经验，发展了老年性痴呆病因理论。主要包括以下几个方面：①因虚致呆；②因痰致呆；③七情致呆；④其它：如禀赋不足、中毒、外伤、酗酒等。本病病机错综复杂，许多学者对此各抒己见，以颜德馨等为代表的一些学者结合现代医学研究成果，认为痰癖阻窍是发病的关键，西医之“淀粉样蛋白沉积”“老年斑”“神经纤维缠结”是痰癖的微观体现；周超凡、陈桂铭等学者则从中医理论出发，发展对健忘的认识，认为肾精亏虚是健忘发生的根本原因。更多学者将二者结合起来，形成虚实夹杂的病机认识。
2阿尔茨海默病的治疗
21西医治疗由于 AD 目前确切的发病机制尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗方法有：①增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物，如他克林，安理申，艾斯能，加兰他敏等；②改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物（脑复康、都可喜、喜得镇）；③抗氧化剂，如司来吉兰、维生素 E、褪黑素、银杏提取物；④免疫治疗[11]，分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，通过延缓和清除脑组织中的 Aβ沉积，改善 AD 的临床症状；⑤雌激素替代治疗[12～13]，研究显示其对绝经期女性治疗更为有效；⑥防止微管相关蛋白（tau蛋白）过度磷酸化的药物；⑦其他治疗，包括针灸治疗[14]、心理治疗、社会干预等。但这些方法对 AD 的治疗非常有限，均不能阻止和逆转疾病的发展。因此，找出新的治疗方法成为目前研究的重点和难点。
22中医治疗
221单味中药研究山东中医药大学周霞从中医经典古籍入手，对历代重要医籍有关健忘文献进行整理研究，经统计学处理，共得方剂296首，涉及药物217味，其中隋唐前32首，两宋时期121首，金元时期25首，明清时期118首。药物出现总频次为3767味次。分析高频药类分布规律及高频药物选用规律得：总3767味次中，补益药为2595味次，为6889%，非补益药1172味次，为3111%。补益药中补阴药为1298味次，为5008%，超过半数，益气药紧随其后。提示补益是其重中之重，兼以益气温阳补血。非补益药中安神、清热、开窍药位居前三，且累积频率为5444%，其中清热药主要为清虚热之品。故补益之外，安神、清虚热、开窍为主要治疗手段。活血药和理气药居第四第五。按出现频次由高到低总排列，高频药物为远志、人参、茯苓、石菖蒲、山药、茯神、熟地、肉桂、炙甘草、麦门冬、五味子、牛膝、白术、生地、柏子仁、肉从蓉、天门冬。
222中药复方研究日本对古代名方如黄连解毒汤、当归芍药散、钩藤散、抑肝散、八味地黄丸、济生肾气丸等古方均有研究，其中当归芍药散、钩藤散研究最多。国内对开心散进行研究者较多，主要集中在开心散的作用机制和有效成目前临床上分上。黑龙江张博、黄树明总结了开心散的主要作用机制：①改善行为学表现，提高记忆力；②影响 Aβ产生和分解；③增强神经突触可塑性；④保护神经元；⑤抗氧化；⑥抑制乙酰胆碱酯酶活性；⑦调节脑内 NO 含量。中国医学科学院尚伟芬等用药理研究指导植化分离，寻找中药复方开心散有效部位（KXS），并说明KXS是开心散方剂中主要的有效成分之一，其益智作用可能是通过直接作用于中枢学习记忆的生理过程。
223针灸治疗研究针灸治疗AD具有肯定的疗效[15～16]，上海中医药大学基础医学院解剖教研室朱晶，国海东，邵水金对针灸治疗AD的作用机制进行总结，主要为以下方面：①调节神经递质的释放；②保护神经元；③提高神经营养因子含量；④调节海马蛋白激酶活性，改善细胞内信号通路；⑤抑制脑组织炎性反应；⑥调节异常蛋白质的水平；⑦上调自噬活性水平。但是针灸治疗AD中取穴不一，治疗方法多样，在临床治疗中针灸虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不能与动物实验疗效一样显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。
3阿尔茨海默病的中医药治疗的研究展望
随着老年化社会的到来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease AD）的发病率逐年升高，AD已是继心血管疾病和肿瘤之后的老年人死亡的第三大病因。由于AD的病理机制尚不清楚，所以目前仍缺乏理想的药物。目前，临床治疗药物大多是针对AD某一特定病理环节进行干预，只能尽量减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展，对AD的治疗很难取得满意效果，且有不良反应大、费用昂贵、社会经济负担大等不足。
中医药治疗AD已经积累了丰富的经验，具有整体调理、综合施治的优点，且毒副作用少，适宜长期服用，同时在保健预防及调畅情志等方面有许多独到之处，形成了较为系统的理论。中医药通过提高记忆力、影响 Aβ产生和分解、增强神经突触可塑性、保护神经元、抗氧化等多途径达到治疗AD的作用，相信随着对中医药治疗AD机制的深入研究，中医药通过多种途径改善AD临床症状和病理变的机制将会更加清晰，并能为临床治疗AD等神经退行性变疾病提供新的思路。
但目前中医药治疗还存在许多不足，如辨证分型还不够全面，不能客观地反映本病的证治规律，并且剂型种类较单一，阻碍了临床广泛应用等。在这些方面，尚有待于今后进一步研究。另外由于AD病理机制复杂，目前AD模型的设计尚不能完全模拟其症状和病理改变，且在临床治疗中中医药虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。参考文献：
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