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开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇肺间质纤维化，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
肺间质纤维化以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎性病变和损伤所致组织结构破坏为特征，是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。肺纤维化的发病率和病死率都在逐年增高，在治疗上，目前西医仍以糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主，但效果不理想，且长期大剂量使用副作用明显。肺纤维化是现代医学的概念，祖国医学无此名的记载，现代医家根据临床表现将其归为“肺痿”、“肺痹”、“肺胀”、“喘证”、“短气”、“咳嗽”、“痰饮”等疾病的范畴。近年来，中医药在防治肺间质纤维化方面取得了较好的效果，越来越多的单味中药或是有效单体和复方药被发现能改善患者的临床症状，缓解疾病的进程。本文就近年来中医药治疗肺间质纤维化研究进展综述如下：
1病因病机研究
本病的发病机制复杂，难以用单一的病因病机来阐释，综观近几年的论述，很多学者认为其病机多系本虚标实、虚实夹杂。杨超等[1]认为痰瘀交错是肺纤维化的基本病机。荆阳等[2]通过对肺间质纤维化的病因病机研究，提出了“毒邪致络病”学说，该学说认为，毒邪瘀阻络脉正是络脉病患病深，病情重，病势缠绵难愈的机缘所在。
2辨证分型论治研究
肺间质纤维化现无统一的中医辨证分型标准，众多学者见解各不相同：焦扬等[3] 根据临床观察,将本病分为五个证候:1、气虚肺痹证，治以补益肺气，活血宣痹；2、 阴虚肺痹证，治以补肺养阴，通络开痹；3、络阻肺痹证，治以益气活血，通络止痛；4、痰热肺痹证，治以清肺化痰，扶正祛邪；5、精亏肺痹证，治以益气补肺，固肾纳气。赵克明等[4] 将特发性肺间质纤维化分为五型辨证论治：1、肺燥津伤型，治宜滋阴清热，润肺生津；2、气阴两虚型，治宜补益肺气，化痰养阴；3、肺气虚冷型，治宜温益肺气，化饮止咳；4、肺肾气虚兼血瘀型，治宜补益肺肾，活血化瘀；5、肺肾气虚兼痰热型，治益补益肺肾，清热化痰。
3单味中药及有效单体的研究
3.1川芎嗪：
川芎嗪是从川芎中分离的四甲基吡嗪。李江等[6-7]认为降低肺纤维化大鼠转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，并抑制Ⅰ-型胶原(Col-Ⅰ)、Ⅲ-型胶原(Col-Ⅲ)及层粘连蛋白(LN)的表达，减少细胞外基质积聚，可能是川芎嗪注射液治疗肺纤维化的作用机理之一。江茵等[8]通过研究认为川芎嗪能通过抑制结缔组织生长因子的表达，从而抑制肺组织中胶原沉积，达到抑制肺纤维化作用。崔娜等[9]通过研究认为川芎嗪可通过调节肺纤维化大鼠体内的自由基水平，减轻自由基对肺组织结构的氧化损伤，从而起到防治肺纤维化作用。
3.2丹参
丹参总酚酸是从丹参中分离出来的水溶性部位，林军等[9]研究后认为丹参总酚酸对实验性大鼠肺纤维化有一定的治疗作用。丹参酮ⅡA是丹参的有效提取物，李广虎等[10]研究认为丹参酮ⅡA可能通过抑制TGF-β1的表达，从而增加肺组织对放射性损伤的耐受，使炎症及纤维化病变减轻。
3.3苦参碱
苦参碱是中药苦参的有效成分，戴友平等[11]通过以血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)诱导的人胚肺成纤维细胞（HFL-Ⅰ）为研究对象，进行不同浓度的苦参碱(Mat)作用48小时后，采用四氮唑盐(MTT)法检测Mat对HFL-Ⅰ增殖的影响，结果显示在一定范围内，苦参碱以浓度依赖方式抑制AngⅡ诱导的HFL增殖，从而发挥抗纤维化作用。
3.4其他
学者研究发现，当归、灯盏花素、虫草菌粉及龙血竭等均能抑制肺纤维化的形成[12-15]，其作用可能是通过抑制TGF-β1的表达，以减少胶原的合成。
4中药复方的研究
目前抗纤维化的复方研究，已从过去单纯的活血化瘀类方发展到扶正化瘀，解毒化瘀，补益肺脾肾虚，宣痹通络，清解郁热等多种治法方药的研究。
4.1活血化瘀类
复方鳖甲软肝方由鳖甲，当归，三七，冬虫夏草，黄芪，板蓝根，连翘等中药组成。段斐等[16]认为复方鳖甲软肝方能通过调节肺纤维化大鼠体内自由基水平，减轻自由基对肺组织结构的氧化损伤，调节肺组织蛋白中IκBa的表达，进而抑制NF-κB的表达，还能抑制肺泡细胞和间质细胞中的Bax（一种促进凋亡因子）蛋白的活性，上调Bcl-2（一种凋亡抑制因子）蛋白的活性，减少纤维积聚和纤维化形成，对特发性纤维化起到一定的防治作用。
4.2扶正化瘀类
陆雄等[17]试验发现，扶正化瘀方能显著减低大鼠肺系数和肺组织羟脯氨酸含量，改善肺组织纤维化程度，因此，他们认为扶正化瘀方具有明显的抗肺纤维化作用。郑洁等[18]拟定益气化纤汤，主要成分由古方补中益气汤合桂枝茯苓丸加味组成，该学者认为益气化纤汤可能通过抑制TGF-β表达发挥其抗纤维化的作用。
4.3补益肺脾肾虚类
张欣等[19]通过研究认为芪丹颗粒(黄芪、丹参、川芎嗪等)可明显减轻肺纤维化程度，其作用机制可能为降低肺组织转化生长因子-β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）蛋白的表达，从而减少胶原的合成及沉淀，臧金萍等[20]研究发现后期应用芪丹颗粒剂对FasL及Caspase-3的表达无减轻。
4.4宣痹通络类
李辉等[21]观察益气活血通络汤（生黄芪，莪术，党参，川芎，全蝎，杏仁等）随证加减治疗气虚血瘀肺纤维化患者30例，治疗结果见临床症状减轻，胸部CT等客观检查显示有一定的改善作用。宋建平等[22]经研究发现金匮肾气丸有减轻平阳霉素所致大鼠肺泡炎和纤维化程度的作用，金匮肾气丸组肺组织中TNF-α蛋白质的表达较模型对照组明显减少， 认为抑制TNF-α过度表达可能是该药减轻肺间质纤维化的作用机制之一。
5针灸治疗
李戎等[23]为探索针灸介入肺间质纤维化防治的有效途径，以中医“虚”“实”结合之治、“决”“扶”同济之法,参照古代针灸医家灸治“肺痿”、“肺胀”治验,选取“肺俞”、“膏肓俞”二穴进行艾灸；同时根据中医“血实宜决之”、“宛陈则除之”（指刺血）的理论,遵循“驱邪为第一要义”的原则,选取“少商”、“商阳”刺血,与糖皮质激素治疗相结合，试用于肺间质纤维化的治疗，临床疗效较为满意。他们发现，针灸配合激素联合治疗，均能够在一定程度上改善呼吸困难症状，对X线的表现改变也是如此,但针灸的优势不甚明显，若针灸联合激素治疗，改善肺功能则更为显著。
6评述与展望
诸多学者在肺间质肺纤维化的论治和实验研究方面做了许多探索，为肺间质纤维化的治疗提供了多种新思路和新方法，显示了中医药治疗肺间质纤维化的前景广阔。越来越多的单味中药或是有效单体和复方药被发现能改善患者的临床症状，缓解疾病的进程。但就整体而言，中医药治疗缺乏大规模临床试验证据支持，至今仍未有任何一种中医药能有效组织该疾病的发展。所以，需要更好的发挥中医的特长和优势，建立客观、准确的生存质量评估体系，并结合西医的有关检查结果对有效中药进行疗效机理研究，使有效中药的使用能具有一定的重复性；进一步加强对发病机理的研究，制定统一的辨证分型标准，更深入的揭示中医药治疗该病的本质，相信肺间质纤维化的中医药治疗终会取得突破性进展。
参考文献
[1]杨超，夏永良.从痰从瘀论治肺纤维化[J].中医药学刊，2006，24（6）：1061-1062.
[2]荆阳，付小燕.从毒论治肺间质纤维化[J].四川省卫生管理干部学院学报，2006，25（1）58-60.
[3]焦扬，周平安．肺间质纤维化的病机特点与辨病论治述要[J].中国中医基础医学杂志，2007,26(10)：651-652.
[4]赵克明，王宇宏，席瑞. 辨证分型治疗特发性肺间质纤维化浅识[J].实用中医内科杂志，2007，21(7)：30.
[5]李江，武芳，黄茂等.川芎嗪注射液对博来霉素致肺纤维化大鼠转化生长因子干预作用的研究[J].时珍国医国药，2007,18(6)：1288-1299.
[6]李江，黄茂，武芳等.川芎嗪对博来霉素致肺纤维化大鼠病理形态学及细胞外基质的干预作用[J].中华中医药杂志，2007,22(9)：613-615.
[7]江茵，李文，陈敏.川芎嗪对肺纤维化大鼠CTGF表达及胶原沉积的影响[J].中华全科医学，2008，6(12)：1215-1216.
[8]崔娜，王晶晶，孙晓芳等.川芎嗪防治肺纤维化大鼠自由基损伤作用的实验研究[J].医学研究与教育，2010，27，(6)：22-24.
[9]林军，冯一中，顾振伦等.丹参总酚酸对博来霉素致肺纤维化小鼠的治疗作用[J].中草药，2008，39(3)：400-403.
[10]李广虎，李志平，徐泳等.丹参酮Ⅱ对放射性肺纤维化防止作用的实验研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2006，15(1)：50-54.
[11]戴友平，李七一，孔俊虹等.苦参碱对血管紧张素-Ⅱ诱导的HFL-Ⅰ增殖和胶原合成的影响[J].中国新药杂志.2010，19(9)：805-812.
[12]蒋玉宇，曹世宏，孙子凯.当归抗大鼠肺间质纤维化的实验研究[J].中国微循环2006,10(5):326-328.
[13]杜刚军，张硕，林海红等.灯盏花素对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的保护作用[J].中国药理学通报2009；25(2)：160-163.
[14]杨礼腾，程德云，聂莉等.虫草菌粉对肺纤维化大鼠肺TGF及其信号通路分子mRNA表达的影响[J].四川中医，2006,24（2）23-25.
[15]聂莉，程德云，朱刚艳等.龙血竭对肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子β1mRNA及Ⅰ型胶原蛋白表达的影响[J].河北中医，2010,32(7)：1071-1073.
[16]段斐，耿德海，许文杰等.复方鳖甲软肝方防治肺纤维化细胞凋亡的实验研究[J].时珍国医国药2008；19(2)1054-1055.
[17]陆雄，叶伟成，刘平等.扶正化瘀方对博来霉素诱发大鼠肺间质纤维化的干预作用[J].中国药理通报，2008，24(1)：113-116.
[18]郑洁，刘良，姜瑞姣.益气化纤汤对博来霉素诱导的大鼠纤维化的影响[J].江西中医学院学报，2008，20(3)：71-74.
[19]臧金萍，辛洪涛，王建平等.芪丹颗粒对博来霉素致大鼠肺纤维化时FasL、Caspase-3表达的作用[J].现代诊断与治疗，2010,21(1)：5-8.
[20]李辉，李国勤等.益气活血通络汤治疗肺间质纤维化临床[J].中国中医药信息杂志，2009，16(2)：65-66.
1 病名归属
进行性呼吸困难是特发性肺纤维化最突出的症状，伴有干咳或咯痰、体力活动后气短。中医文献中有关本病症状的描述散见于“肺痿”、“喘证”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺胀”等疾病，目前尚未统一病名，有学者［1］提出肺纤维化属中医“肺痿”范畴。亦有学者［2］根据《素问·玉机真脏论》：“病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气”及《素问·痹论》：“皮痹之为病……气奔喘满”的论述，结合现代研究，认为肺间质纤维化属“肺痹”范围，肺间质纤维化病理过程中的肺泡壁增厚、渗出物机化、肺泡变形闭锁、间质中的纤维组织收缩、毛细血管数量减少等与古人所论肺痹经络壅闭、气血不行病机相合。我们认为本病多有外邪袭肺或体痹不已邪浊内舍于肺的发病过程，发时有“发咳上气”、“气奔喘满”的症状，当属中医“喘病”范畴，似乎特发性肺纤维化以“肺痹”命名、继发性肺纤维化以“肺痿”命名更为合适，并可参照“肺胀”、“咳嗽”辨证施治。
2 症候学研究
笔者统计了近年来报道的5篇治疗肺间质纤维化的论文［3～7］，共计病例122例，其中急性起病（自起病至死亡不及1年者）12例，表现为呼吸困难逐渐加重、高热、缺氧明显、呼吸衰竭。慢性起病110例，症候表现进行性呼吸困难108例（占88.5%）、干咳或咳嗽90例（占73.8%）、咯痰80例（占65.6%）、紫绀77例（占63.1%）、发热48例（占39.4%）、胸痛16例（占13.3%）、咯血10例（占8.2%）。在有辨证分型的4篇（7例）中，辨证属气阴两虚痰热瘀肺型者66例（占85.7%）。由此可见喘息气短、咳嗽咯痰、紫绀发热为本病主症，气阴两虚，痰热瘀肺型是本病最多见的证型。
3 病因病机
不少医家在继承前人经验的基础上，结合临床体会，对本病病因病机提出了很有见地的观点。如赵氏［8］指出：致病因素侵入人体，留滞肺内，损伤肺脏，继而累及于肾，造成肺肾俱虚，病初在气，久则及血，病机涉及气阴两虚、痰瘀互结、热毒浸等多方面，但总属本虚标实，本虚为肺肾气阴两虚，标实为痰、热、瘀蕴肺，而以本虚为主。张氏［9］等认为本病病机属本虚标实，本虚责之肺脾肾；标实责之痰、瘀、热（毒），病情演变主要为：肺脾肾心，肺气虚弱，不能主气；脾失健运，聚湿生痰；肾气亏乏，摄纳无力。本病的急性型与中医的“肺痿重证”、“肺痿沉疴”类似，临床表现多为肺肾气阴两竭及水气凌心的喘脱（心衰），终致肺肾暴脱，阳微欲绝，神明失用（休克）。我们［10］认为：本病病位在肺而与五脏相关，以肺脾肾虚或气虚或阴虚或气阴两虚为本虚一面，痰浊、瘀血、火热为邪实一方；正虚与邪实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。病机总以虚、瘀为关键。临床可见痰热壅肺、气滞血瘀、肺脾气虚、肺肾阴虚等多种证候，而以上盛下虚、本虚标实候为多见。各家的论述虽不尽一致，但大体可归纳以下几点共识：①病位在肺而与脾肾关系密切；②病性属本虚标实，肺脾肾气（阴）亏虚为本虚，外邪、痰浊、瘀血、热毒为标实，二者互相影响，互为因果，上盛（痰热瘀肺）下虚（肾精肾气虚损）候较多见；③病势：初期在肺，以邪实为主，中期影响及肝脾肾，本虚标实并见，晚期累及于心，五脏阴阳并损，转为喘脱、虚劳重症。
4 临床研究
4.1 分期分型施治
我们根据病程之长短及病情的轻重分早、中、晚三期，各期又有夹感发作与慢性迁延之别，夹感发作时可见风寒痰阻及风热痰壅等标实之候，治疗以解表化痰，宣肺降气为主，风寒痰阻候用麻杏二三汤加减，风热痰壅候用桑杏汤、清金化痰汤化裁。病程早期以肺脾气虚痰瘀阻肺候多见，治以益气活血，宣肺化痰，用麻黄连翘赤小豆汤合桂枝汤加减；中期分肺肾阴虚痰热瘀阻候和肺肾气阴两虚痰瘀阻络候，前者治以养阴清热，化痰活血，用百合固金汤合漏芦连翘散加减，后者治以补益肺肾，化痰通络，用保肺饮加丹参、地龙、漏芦等化瘀通络之品；晚期多见脾肾阳虚瘀血水犯候，治以温补脾肾，化瘀行水，用真武汤合桂枝茯苓丸加减。王氏［11］等将本病按其发生发展的进程分6型：①风热犯肺型，用桑菊 饮合竹叶石膏汤加减；②痰热壅肺型，以麻杏石甘汤合五味消毒饮加减；③心肺气虚血瘀型，八珍汤加减；④气阴两虚，血脉瘀阻型，生脉散合天王补心丹加减；⑤心脾肾阳虚，水泛血瘀型，真武汤合苓桂术甘汤加味；⑥阴阳俱虚型，参附汤合生脉散加味。共治疗45例，取得满意疗效，并体会心肺气虚血瘀型和气阴两虚血脉瘀阻型较多见，在益气养阴的同时加用活血化瘀药是控制病情的关键。曹氏［12］认为：特发性肺间质纤维化最常见的证型为肺肾两虚、痰瘀互结证和肺肾两虚、痰热蕴肺证，治疗分别采用益气养阴活血化瘀法（药如南沙参、黄芪、苍白术、桃杏仁、瓜蒌、郁金等）和益气养阴清热化痰法（药如太子参、南沙参、黄芩、瓜蒌、桑白皮、生蛤壳、葶苈子等）。许氏［13］将本病分为5型施治，配合静脉点滴川芎嗪注射液，取得满意疗效，①气滞血瘀，肺络失通：药用丹参、桃仁、红花、地龙、橘络、川贝、瓜蒌等。②热毒蕴肺，肺气壅塞：方用清金化痰汤加减。③阴虚痰火，肺失宣降：方用养阴清肺汤合沙参麦冬汤加减。④气虚挟瘀，肺气失降型：方用补肺汤加减。⑤肺肾虚衰，摄纳无权型：方用生脉散合参蛤散加减。以上各家分型方法不一，但均体现了病情由轻及重，病位由浅入深的病机特点，可资临床借鉴。
4.2 专方研究
针对疾病某一阶段的主要病机，确定治则，组成专方，随证加减治疗，也是中医辨证论治的重要方法。不少医家用此方法治疗肺间质纤维化取得一定成效。如唐氏［3］针对本病中晚期多见肺脾气阴两虚夹有痰浊瘀热蕴肺的病机，确定补肾益肺、化瘀清宣、标本兼治的治则，拟基本方：熟地24 g、山萸肉12 g、北沙参20 g、麦冬12 g、白果12 g、苏子12 g、三棱12 g，随证加减，治疗13例。结果：显效6例，有效6例，无效1例。张氏［5］等人根据特发性肺纤维化本虚（肺脾肾虚）标实（痰热瘀肺）的病机特点，拟定了益气润肺、化瘀解毒的肺痿方(炙黄芪、太子参、麦冬、三七粉、苏子等)，随证加减，治疗32例，结果：显效6例、有效18例、无效8例，总有效率为75%，在改善症状方面的疗效尤为突出，同时肺功能和血液流变学疗后较疗前亦有明显改善。仝氏［14］针对本病痰热瘀血阻滞肺络的病机，用基本方（当归、地龙、桃仁、枳壳、川芎、全蝎、土茯苓等）加减治疗弥漫性肺间质纤维化46例，痊愈28例，显效14例，无效4例。证明活血化瘀法是治疗本病的有效治法。我们认为本病病机的中心环节是气（或兼阴）虚、痰瘀阻络，故拟补益肺肾，化痰通络法，方用《丹台玉案》保肺饮加减（党参、麦冬、五味子、紫菀、海蛤壳、旋覆花、丹参等）共治疗30余例，取得较好疗效，我们体会：中药在改善喘咳气短等症状、提高生活质量、延长生存时间、提高免疫功能等方面有一定优势，值得深入进行药理毒理及临床研究，以期研制出有效的中药新药。
5 实验研究
5.1 造模研究
1978年Snider［15］等使用博来霉素A2复制弥漫性肺间质纤维化模型获得成功。1998年茹氏［16］等报道用Co60照射大鼠、小鼠博莱霉素腹腔注射、大鼠CCI4腹腔注射3种方法复制出肺间质纤维化模型，三种方法所需时间分别为90、53、35 d，3种方法所致肺纤维化的病理改变大致相同。以上方法复制的肺纤维化模型已被公认适用于对病的研究，但若研究中药对肺纤维化某一证型的作用，我们认为需复制病证一体的模型，这方面的研究尚未见报道。
5.2 药物研究
5.2.1 肺纤康：刘氏［17］等观察了肺纤康与对照组维生素E对小鼠肺纤维化模型肺组织脂质过氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）的影响，结果肺纤康降低LPO含量、提高SOD活性的作用均优于维生素E（P＜0.01）。证实肺纤康对肺纤维化有一定的治疗作用。
5.2.2 补气通肺饮：欧阳修河［18］等报道用补气通肺饮灌胃治疗肺纤维化模型大鼠，并设地塞米松对照组，结果两组均可提高肺组织超氧化物歧化酶活性，降低羟脯氨酸含量和脂质过氧化物水平，病理检查显示两组均可明显减轻肺泡炎和肺纤维化的程度，但补气通肺饮组疗效较为明显和持久。
5.2.3 肺康灵：牛艳艳［19］等通过测定肺纤维化模型大鼠的肺系数、肺组织过氧化脂质和羟脯氨酸含量，并观察肺组织形态学变化，认为肺康灵胶囊可显著降低大鼠肺 系数，减轻肺间质成纤维细胞增生及炎性细胞浸润，显著降低肺组织羟脯氨酸含量、血清过氧化脂质含量及单胺氧化酶活性，提示本药对肺纤维化有一定的防治作用。
5.2.4 丹参: 有人［20，21］报道丹参的有效单体IH 764—3对博莱霉素所致大鼠肺纤维化具有明显的预防和治疗作用，电镜观察证实治疗组肺胶原形成细胞数量、炎性细胞渗出、胶原纤维和弹力纤维都较模型组明显减少。进一步研究表明IH 764—3可抑制肺胞巨噬细胞分泌成纤维细胞生长因子（FGF），并对肺胞巨噬细胞刺激成纤维细胞增殖有阻断或抑制作用。
5.2.5 川芎、当归：戴氏等［22］对博莱霉素造模大鼠腹腔注射川芎嗪注射液、当归注射液，并设正常组及模型组，各组均于4周后处死，作组织病理学检查，并用电子计算机图像分析仪进行肺泡炎和肺间质纤维化定量分析，结果川芎嗪治疗后肺泡炎和肺间质纤维化明显减轻，当归次之。提示中药川芎嗪、当归治疗肺间质纤维化疗效满意，副作用小，为肺纤维化的中药治疗提供了依据。
5.2.6 雷公藤：钟氏等［23］观察雷公藤T4单体腹腔注射对肺纤维化模型大鼠肺组织病理及肺羟脯氨酸含量，结果表明雷公藤T4单体可使肺泡炎和肺纤维化程度有所减轻，并使肺羟脯氨酸含量下降，说明T4单体具有一定的抗肺纤维化的疗效。
6 问题及展望
综上所述，近年来中医对肺间质纤维化病因病机的认识渐趋统一，中医药治疗本病的疗效肯定，前景令人鼓舞，对个别复方、单味药及其单体的疗效机理已有深入研究，但就总体而言，本病的研究尚处在起步阶段，存在的问题有：①病名归属、诊断及辨证分型标准、疗效评定标准均不统一，不同资料间的可比性差；②对证型分布及辨证规范化缺乏大宗病例的研究；③临床研究缺乏严密的科研设计，宏观的症状体征指标多，微观多层次客观定量的指标少，回顾性研究多，前瞻性研究少，致使研究结果说服力不强，难以在国际学术界交流；④缺乏深入的机理研究，实验研究限于少数几种药，复方的研究较少，且大多限在器官及细胞水平，在分子水平的研究较少，更无基因和免疫遗传学研究；⑤动物模型未能体现中医证型，对常见的证型应研究病证结合的模型。今后应在全国范围内制定统一的诊断、分型及疗效评定标准，进行证候规范化的研究及中西药疗效优势比较的研究，对有效方药进行器官、细胞、分子、基因等多层次多靶点的研究，阐明其疗效机理，进而研制出治疗本病的有效新药，使中医药在疑难病症的治疗上发挥更大的作用。
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参 考 文 献
1，晁恩祥，张纾难.肺痿再辨识.北京中医药大学学报，1997，20(5):14～15
2，宋建平.肺痹古今论.中华医史杂志，1998，28(4):212～215
3，唐玲华，李春生.特发性弥漫性肺间质纤维化13例治疗报告.中医杂志， 1997，38(1):34～36
4，张天嵩，赵子贤，马，君，等.补气通肺汤治疗特发性肺纤维化12例. 浙江中医杂志， 1999，(2):54～55
5，张纾难，李兰群，张洪春，等.益气润肺化瘀解毒法治疗特发性肺纤维化临床研究. 北京中医药大学学报，1999，22(3):57～59
6，陶，凯，周晓圆.肺通口服液治疗间质性肺病20例.北京中医，1997，16(2):13～15
7，金，洪，张进川，黄玉蓓，等.老年人特发性肺间质纤维化45例临床分析.中华老年医学杂志， 1996，15(4):241
8，张天嵩，马，君，韩，镭，等. 赵子贤辨治弥漫性肺间质纤维化经验. 浙江中医杂志，1998，(3):102～103
9，张纾难，晁恩祥.对急性型特发性肺纤维化治疗难点的思考.中国中医急症， 1998，7(4):176～178
10，王海彤，武维屏.中医药治疗弥漫性肺间质纤维化信息讨论.中国中医药信息杂志，1996，3 (7):25～27
11，王书臣，崔天红，王，伟，等.弥漫性肺间质纤维化辨证心得.中医杂志 1998，39(9):532～533
12，万毅刚.曹世宏论治间质性肺病与特发性肺纤维化.江苏中医，1998，19(2):11～12
13，许振亚，陈景礼，徐振荣，等.特发性肺间质纤维化的辨证论治.浙江中医杂志，1997，(12):533
14，仝润芍.血府逐瘀汤加减治疗弥漫性间质性肺炎46例.河南中医，1996，(16):233
15，Snider GL， Celia BR， Goldstein RH， et al. chronic interstitial pulmonary fibrosis produced in hamster by endotracheal bleomycin. Am Rev Respire Ids， 1978，117(2): 289～294
16，茹永新，刘杰文.鼠肺纤维化模型与中药活血化瘀治疗.中国中医基础医学杂志，1998，4(增刊):206
17，刘晓滨，姜晓姝，周亚滨，等.活血化瘀、益气养阴法对实验性肺纤维化LPO和 SOD的影响.中国中西医结合杂志，1994，14(12):733～735
18，欧阳修河，韩荣庆，张天嵩，等.补气通肺饮对大鼠肺纤维化的作用.中药新药与临床药理， 1999，10(2):93～94
19，牛艳艳，顿，颖，武玉鹏，等.肺康灵对实验性大鼠肺纤维化的作用.中药药理与临床，1997，13(4):37～38
20，陈祥银，西品香，严仪昭，等. 764-3对大鼠实验性肺纤维化的保护作用. 中国医学科学院学报，1992，14(2):263～265
21，华国勋，崔衍贞，刘杰文，等. IH764-3抑制博莱霉素引起的成纤维细胞增殖.中国医学科学院学报，1994，16(5):390～393
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.028
中图分类号：R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）07-0108-03
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是原因不明、局限于肺并进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。治疗上，现代医学目前缺乏有效方法。近年来，笔者运用中医辨证论治联合运用龙血竭，取得一定疗效。兹略述如下，以飨同道。
1 现代医学对特发性肺纤维化的困境
目前，IPF发病机制尚不明确，发病率逐年增加，致残致死率高。有资料显示，1991-2003年，IPF发病率每年增长11%，中位生存期3～5年[1]，被称为“慢性肺癌”，已引起医学界的广泛关注。目前，现代医学治疗主要依靠激素和免疫抑制剂，但多局限在抗炎和抗氧自由基方面。激素虽然应用普遍，但无前瞻性、随机、双盲、对照研究来评价其效果。免疫抑制剂在临床应用中只有少部分患者对细胞毒药物有较好反应，且长期应用不良反应较大，其临床疗效尚有争议。
由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同颁布的《2011年IPF诊断和治疗循证新指南》[1]明确指出：强烈不推荐单用糖皮质激素及糖皮质激素联合应用免疫抑制剂，强烈推荐长期氧疗及肺移植（适合患者）。这说明现代医学对IPF暂无有效的对策。
2 中医治疗
肺间质纤维化主要表现为咳嗽及渐进加重的喘促，属中医学“肺痹”“肺痿”范畴。《素问・痹论篇》有：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”这与结缔组
基金项目：国家自然科学基金（81360581）；云南省应用基础研究计划（2013FZ251）；昆明市卫生科技计划（2012-15）
织病继发肺纤维化极为相似；《金匮要略・肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》描述为：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者……为肺痿之病。”并列有虚热及虚寒二证，立有麦门冬汤、甘草干姜汤等方剂。
2.1 厘清虚实先后，着力早期干预
2.1.1 宗气不足，肺肾亏虚为本；痰瘀胶结，肺络痹阻为标 根据本病临床表现，总属本虚标实之证。“肺痿”言肺之痿弱不用。从本虚而言，诚如《金匮要略心典》说：“痿，萎也。如草木之枯而不荣。”虚，乃宗气不足、肺肾亏虚。“肺痹”言肺为邪痹，肺络不通，气血失于流畅。从邪实而言，多责之痰（浊）瘀胶结、肺络痹阻。无论虚实如何，宗气不足则是贯穿始终的核心病机。《灵枢・邪客》所谓“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉而行呼吸焉”，与现代医学肺的通气和弥散功能密切相关。宗气受损，影响其走息道司呼吸功能，故咳嗽、气喘；无法下济于脐下丹田（下气海）以资助先天元气，致肾不纳气，故见喘促、短气不足以息；不能助心行血，导致血行瘀滞，《灵枢・刺节真邪》所谓“宗气不下，脉中之血，凝而留止”。肺为贮痰之器，痰瘀胶结，则肺络痹阻。日久肺之金气不固，肺叶挛缩，因痹成痿。
2.1.2 分期而论，早为肺痹，晚为肺痿 IPF进展迅速，但呈鲜明的动态演变过程。在早期，特异性炎性反应发生在肺泡及肺间质，成纤维细胞分化和胶原蛋白沉积导致纤维增殖，影像学以胸膜下磨玻璃样改变及部分网格、索条影为主，可归为“肺痹”；晚期，成纤维化后肺组织毁损，肺失去弹性，肺叶挛缩，影像学则多见蜂窝肺，或牵张性支气管/细支管扩张，可归为“肺痿”。
现代研究发现，在实验性IPF模型中，FIZZ1（found in inflammatory zone 1，特异表达于肺内，兼具炎症因子和生长因子的特性，与IPF形成极为密切）呈现明显的动态表达，在肺泡炎期（7 d）最强，纤维组织增生期（14～21 d）表达开始减弱，稳定的肺纤维化形成（28 d）后明显减弱，但仍高于正常水平[2]。这从另一角度佐证了本病内在病理机制的动态变化。
今人于此病论述颇多，证型亦繁杂。笔者建议删繁就简，依病期衍变分为二证：①早期（肺痹）为痰（浊）瘀互结，宗气不足，可见胸闷气短，动甚则喘，或干咳，或少痰而黏，乏力倦怠，口唇爪甲发绀，或有杵状指（趾），舌边黯、有瘀点斑，或舌下瘀络，苔腻，脉细或涩；②晚期（肺痿）乃肺肾亏虚，痰瘀胶结，可见吸不足以息，稍动即喘促，甚不动亦喘，或干咳，或少痰而黏，神疲乏力，腰膝酸软，畏寒肢冷或五心烦热，口唇爪甲紫绀，或有杵状指（趾），舌红少苔或舌黯、舌下有瘀点瘀络，苔白，脉沉细或涩。当然，二证在临床上多无截然清晰的界限，如既有磨玻璃影，又有蜂窝肺，即“痹”与“痿”同时并现。肺痿、肺痹均反映了该病病理变化的主要方面，并互为纠缠。
2.1.3 治法 早期祛邪兼以扶正，治以化痰（泄浊）活血为主，升补宗气为辅。可予二陈汤、丹参饮合升陷汤加减。药用法半夏、陈皮、土茯苓、丹参、檀香、砂仁、红景天、黄芪、柴胡、升麻、桔梗、知母、甘草等。晚期标本兼顾，治以补益肺肾、化痰通络散结，可予参蛤散合芪蛤化纤汤加减。药用人参、黄芪、蛤蚧、三七、地龙、红景天、浙贝母、海蛤壳、牡蛎、三棱、莪术、甘草等。其中黄芪宜重用30～200 g，红景天宜重用30～60 g，柴胡、升麻宜轻予3～6 g。然虚有阴阳之分，痰有寒热之别，故应以此为基础参详，灵活变通处之。该病晚期肺肾阳虚、寒痰瘀阻者常见，可予麻辛附合小青龙汤化裁，附子可酌情重用30～100 g（开水先煮4 h，忌生冷）。
另外，还须强调早期干预的重要意义，即中医“治未病”之“既病防变”。临床上，在IPF早期肺泡炎、间质炎阶段，影像学表现为磨玻璃样改变为主时，应用糖皮质激素和免疫抑制剂会有一定疗效，但对晚期蜂窝肺则基本无效，反会增加条件致病菌感染风险，使IPF患者继发感染终致死亡者甚多。因此，应尽早中医药干预，以防肺部大部分呈现蜂窝肺样改变。
2.2 关于龙血竭
龙血竭含有黄酮类、皂苷类、酚类、酯类等成分。现代研究表明，龙血竭具有显著的抗炎止痛、抗菌、促进表皮修复、活血/止血双相调节、调节血管新生、抗氧自由基等药理作用[3]。目前，龙血竭用于临床治疗冠心病、脑梗死、消化道出血和妇科血症等方面取得显著疗效。近年来有研究提示，龙血竭能有效减轻IPF大鼠的纤维化程度，其机制可能与抑制炎症性肺损伤及通过抑制大鼠肺组织转化生长因子-β1 mRNA的表达[4]有关。提示龙血竭治疗本病具有良好前景，值得进一步深入研究。
3 典型病例
患者，男，46岁，2013年11月25日初诊。诉咳嗽气喘3月余，无明显诱因，呈进行性加重，1个月前入住某院呼吸科，经高分辨CT检查符合UIP改变，排除结缔组织病及其他继发因素，经常规治疗无效。刻诊：胸闷气喘，稍动即喘促，略咳少痰，乏力倦怠，吸氧3 L/min，下唇、舌、肢端稍发绀，纳呆，口秽，腹胀，大便干秘，舌黯红稍胖、略有齿痕，舌下瘀络，苔腻、白中泛黄，脉沉细。患者为公交车司机，既往体健，吸烟史20年，20支/d。听诊双中下肺可闻及粗糙湿音。2013年11月11日CT示：双肺胸膜下磨玻璃影、纤维索条影及小蜂窝改变，以下肺为主（见图1）；2013年11月16日肺功能示：肺总量5.31 L（占预计值78.8%），用力肺活量3.2 L（占预计值70.6%），第1秒用力呼气量2.47 L（占预计值66.1%），弥散功能5.15 mmol/min・kPa-1（占预计值49.5%）。诊断：IPF早期（肺痹）。辨证：痰浊瘀互结，宗气不足。治法：化痰泄浊、活血通络、升补宗气。处方：法半夏10 g，陈皮10 g，土茯苓30 g，丹参30 g，檀香（后下）3 g，砂仁10 g，红景天30 g，黄芪60 g，柴胡6 g，升麻6 g，桔梗15 g，藿香10 g，佩兰10 g，全瓜蒌30 g，甘草6 g。每日1剂，水煎服，分3次饭后温服。服药7剂后，胸闷气喘缓减，纳增，口秽减，大便通仍欠畅，时鼻衄，口腔溃疡，四末欠温，苔腻化薄，脉沉细双尺尤甚。乃宗气略充，痰浊渐化，但有虚阳上浮之势。治拟引火归源，导龙入海。上方去瓜蒌，加附子颗粒30 g、龟甲（先下）30 g、焦黄柏10 g、熟大黄10 g。配合龙血竭片（0.4 g/片）口服，每次3片，每日3次。调理月余，患者胸闷气喘大减，可上四楼，能操持日常家务。2013年12月30日CT示：双肺胸膜下浅淡磨玻璃影及纤维索条影（见图2）。随访半年，病情稳定，已正常上班。2014年7月14日CT示：无明显异常（见图3）。2014年10月23日肺功能示：肺总量7.1 L（占预计值104.1%），用力肺活量4.47 L（占预计值98.4%），第1秒用力呼气量3.49 L（占预计值94%），弥散功能7.54 mmol/min・kPa-1（占预计值72.5%）。
参考文献：
[1] RAGHU G， COLLARD H R， EGAN J J， et al. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement： idiopathic pulmonary fibrosis： evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2011，183（6）：788-824.
[2] 马万里，叶红，陶晓南，等.实验性肺纤维化大鼠发病过程中肺组织FIZZ1蛋白和mRNA表达的动态变化[J].生理学报，2005，57（4）：493-497.
[3] 杨晓宇，姚琳.龙血竭的药理作用及临床应用[J].黑龙江医药，2011， 24（2）：265-266.
目的 探讨外周血转化生长因子β1(TGFβ1)浓度与特发性肺间质纤维化(IPF)发病机制的相关性，同时研究银杏达莫对IPF的治疗机制及治疗效果。方法 对78例正常健康人(对照组)、78例住院IPF患者检测外周血TGFβ1。IPF患者随机分为常规治疗组和加用银杏达莫治疗组，两组IPF患者用药前后分别采用酶联免疫吸附试验检测外周血TGFβ1进行对比分析。结果 IPF组外周血TGFβ1浓度[(276.090±45.784)pg/mL]明显高于对照组[(50.031±24.664)pg/mL](P
【关键词】 特发性肺间质纤维化 转化生长因子 β1 银杏达莫
特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)又称肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis， PIF)，是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱、最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。转化生长因子β1(transforming growth factorβ1， TGFβ1)是目前公认的重要的致纤维化介质。本文检测2005年1月至2007年1月78例IPF住院患者外周血TGFβ1含量，探讨外周血TGFβ1浓度与IPF发病机制的相关性，同时观察银杏达莫对支气管哮喘的治疗机制及治疗效果。
1 材料与方法
1.1 研究对象及分组
IPF组：78例IPF患者为2005年1月至2007年1月新乡医学院第一附属医院呼吸内科住院患者，其中男性43例，女性35例，年龄23～68岁，平均年龄(40.2±1.2)岁，符合2002年中华医学会呼吸病学分会的特发性肺(间质)纤维化诊断标准[1]，资料完整。随机分为常规治疗组和加用银杏达莫治疗组。对照组：为同期健康志愿者78例，均排除心、脑、肝、肾、肺等脏器的器质性及纤维化性疾病，其中男性42例，女性36例，年龄(13～75)岁，平均年龄(40.8±1.1)岁。各组年龄、性别经统计学处理无显著性差异，具有可比性。
1.2 治疗方法
常规治疗组每天采用地塞米松5mg加50g/L葡萄糖液250mL缓慢静滴，治疗组另予银杏达莫注射液(贵州益佰制药股份有限公司生产)20mL加50g/L葡萄糖注射液或9g/L氯化钠注射液500mL静滴(糖尿病患者不用葡萄糖液)，每日1次。两组均治疗15d。治疗15d后复检1次。治疗期间不服用免疫抑制剂、干扰素等其他药物。必要时可使用抗生素和液体支持疗法。
1.3 标本收集
对照组于入选当日、IPF组于确诊当日肘静脉抽血，IPF组病情评分后给予治疗。于治疗15d后再次抽血。每次抽取外周肘静脉血1mL，置于干净试管中，静置凝固后1h内1000r/min离心10min，取血清于-70℃冷冻冻存，供测定TGFβ1用。
1.4 测定方法
TGFβ1测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自武汉博士德公司，保存温度为2～8℃，测定前盒内所有试剂均自然恢复到室温(20～25℃)。检测前先酸化待检血清，使TGFβ1活化，然后根据试剂盒提供的方法进行酶联仪测450nm吸光度(A)，结果与标准曲线比较。
1.5 疗效判断
参照我国中华医学会呼吸病学分会2002年4月的特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)[1]。根据患者综合症状、Velcros罗音体征、胸部X片、高分辨CT、肺功能肺总量(TLC)、肺活量(VC)、肺弥散功能(Dlco)、动脉氧分压等积分进行综合比较，根据治疗前、治疗后积分，采用尼莫地平评分法(疗前积分减疗后积分再除以疗前积分)进行疗效判定。治愈：积分下降95%以上；显效：积分下降70%～95%；有效：积分下降30%～70%；无效：积分下降
1.6 统计学处理
数据均用±s表示，采用SPSS12.0统计软件处理，组间比较用成组设计资料两样本均数比较的t检验，组内比较用配对设计资料的t检验及Ridit分析，以P
2 结果
患者组外周血TGFβ1浓度明显高于正常组(P
3 讨 论
IPF开始的病理改变以肺泡炎为主，当肺泡巨噬细胞受到各种刺激物刺激活化后，分泌多种细胞因子，导致炎症反应并刺激成纤维细胞过度增生，分泌纤维结素，形成纤维化。
转化生长因子β1是各种内源性和外源性刺激引起正常组织纤维化发生的主要细胞因子，在组织器官的纤维化中发挥了十分重要的作用，被公认为纤维化形成与发展的启动枢纽，是关键性细胞因子[2]。TGFβ1不但能诱导其他因子的表达，更重要的是它可使成纤维细胞活化、增殖并转分化为肌成纤维细胞，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等细胞外基质分泌，减少蛋白酶和趋化因子分泌，提高蛋白酶抑制物水平，促进整合素受体表达，最终导致肺纤维化。目前已经应用TGFβ1诱导肺切片纤维化模型的建立[3]。但是关于外周血中TGFβ1与IPF的临床研究少见报道。本实验结果表明IPF患者外周血中TGFβ1水平较对照组明显升高，表示TGFβ1与IPF的发病机制有关。
IPF的治疗，目前缺乏肯定的或特异性的治疗，糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，临床应用较多的是泼尼松，可抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程，但它仅对20%的IPF患者有效，而且常常为一过性反应[4]。随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。
在各种实验模型和临床纤维化疾病中，TGFβ1持续上升，抑制它的生物活性会抑制基质生成和调节纤维化过程[5] 。因此，通过阻断TGFβ1的作用以治疗肺纤维化疾病已引起了人们的很大关注。实验观察中已证实用TGFβ抗体或抗血清可以明显减轻BLM 诱发的肺纤维化；在仓鼠气管内应用可溶性TGFβ受体后，可竞争性地与TGFβ结合，从而明显降低羟脯氨酸水平和脯氨酰羟化酶的活性，组织病理检查显示纤维化改变明显减轻[6]。动物实验提示，银杏叶可能通过抑制NF2κB的活性，减少TGFβ mRNA表达及蛋白产生，使炎症及纤维化病变减轻[6]。
常规治疗组与加用银杏达莫治疗组治疗后TGFβ1均值较治疗前明显下降，且加用银杏达莫治疗组TGFβ1下降更为显著，表明银杏达莫和糖皮质激素对肺间质纤维化均具有治疗作用。银杏达莫可能是通过抑制TGFβ1的表达抑制肺纤维化的进程而发挥治疗作用的，应用糖皮质激素的同时加用银杏达莫，可以更好地抗纤维化，因此是一类极具前途的治疗肺间质纤维化的药物，应进一步观察研究。
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会. 特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案) [J]. 中华结核和呼吸杂志， 2002， 25(4):369382.
[2]朱剑萍，姚宏伟，陈季强. TGFβ1诱导肺切片纤维化模型的建立 [J]. 中国药理学通报， 2006， 22(4):501504.
[3]SELMAN M， KING TE JR， PARDO A. Idiopat hic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy [J]. Ann Intern Med， 2001， 134(2):136151.
[4]ISAKA Y， TSUJIE M， ANDO Y， et al. Transforming growth factorbeta antisense oligodeoxynucleotides block interstitial fibrosis in unilateral ureteral obstruction [J]. Kidney Int， 2000， 58(5):18851892.
关键词：肺纤维化；红芪黄酮；微血管密度；大鼠
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）04-0043-03
对肺血管的变化与肺纤维化的形成研究较少。本实验在前期研究[1-3]的基础上，筛选红芪有效部位，探讨其在不同时间点对肺间质纤维化模型大鼠微血管密度（MVD）的影响，为其开发提供实验依据。
1 实验材料
1.1 动物
SPF级Wistar大鼠，雌雄各半，体质量（200±20）g，甘肃中医学院科研实验中心提供，动物质量合格证号：SCXK（甘）2011-0001-0000614；动物实验设施使用证编号：SCXK（甘）2011-0001-0000362。
1.2 药物
药材选用甘肃地道药材红芪，甘肃中医学院科研实验中心药物制剂室提取、分离、鉴定（纯度>50%）。注射用盐酸平阳霉素（哈尔滨博莱霉素有限公司，批号120727），醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，批号110810）。
1.3 主要试剂与仪器
羧甲基纤维素钠（天津市大茂化学试剂厂，批号110311），戊巴比妥钠（北京化学试剂公司，批号101021），浓缩型DAB试剂盒（中杉金桥生物技术有限公司，K1266071），一抗CD34检测试剂盒（南京巴傲得生物技术有限公司，BS6481），二抗SP-9001生物素标记山羊抗兔IgG检测试剂盒（中杉金桥生物技术有限公司，12122A11）。CX21型生物显微镜（日本OLYMPUS）， MiE图像处理系统（山东易创电子有限公司）；BI-2000医学图像分析系统（成都泰盟科技有限公司）。
2 实验方法
2.1 分组
144只大鼠适应性喂养3 d，按随机数字表分为空白组、模型组、强的松组和红芪黄酮高（22.5 mg/kg）、中（15.0 mg/kg）、低（7.5 mg/kg）剂量组，每组24只，分别于第14、28日取材，每个时点12只，SPF常规饲养。
2.2 造模
适应性饲养动物3 d后，参照文献[1-3]方法复制肺纤维化模型。3%戊巴比妥钠（40 mg/kg）腹腔注射，待大鼠夹尾无疼痛反应后，将其仰卧位固定于大鼠实验台上，剪去颈毛并常规碘伏消毒，切开颈部皮肤，逐层分离，暴露气管，用眼科弯剪经气管下方轻抬气管，用1 mL注射器经气管软骨环间隙向心端刺入，其他各组同法一次性气管内注入等体积博莱霉素生理盐水溶液5 mL/kg体质量，注入后立即将动物直立并左右旋转约1 min，使药物在肺内均匀分布。缝合切口，待动物自然清醒后，SPF常规饲养。
2.3 给药
造模后第2日起，每日上午灌胃1次，连续治疗14、28 d，持续到处死动物前1 d。红芪黄酮高、中、低剂量组分别给予22.5、15.0、7.5 mg/kg红芪黄酮，临用前用0.5%羧甲基纤维素钠溶液配制。强的松组给予醋酸泼尼松片，给药剂量为3 mg/kg，临用前以0.5%羧甲基纤维素钠溶液配制。模型组和空白组给予等体积0.5%羧甲基纤维素钠溶液1 mL/100 g灌胃。
2.4 标本采集
各组大鼠于给药14 d、28 d采集标本并进行相关指标检测。末次给药后，各组大鼠禁食不禁水24 h，腹腔注射麻醉，剪开大鼠胸腔，小心分离肺组织，剪取右肺中叶组织制备病理切片，免疫组化法检测CD34表达。
2.5 电镜观察
CD34阳性反应物为棕色颗粒，分布在血管内皮细胞。微血管计数按Weidner方法进行：首先在低倍视野下（4物镜和10倍目镜）扫描，寻找组织内染色清晰并且微血管数目最密集的区域。然后在高倍视野下计数所有毛细血管及其小静脉的数目，任何呈棕黄色的阳性内皮细胞/内皮细胞簇只要与邻近血管、结缔组织成分清楚分开，即为一个能够计数的血管/微血管。每例标本分别记录5个400倍视野内的微血管数，最后取5个视野的平均值为MVD值。
3 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析。数据用―x±s表示，组间比较采用方差分析。P
4 结果
与空白组比较，模型组14、28 d的MVD显著升高（P0.05）；与模型组比较，红芪黄酮高剂量组14、28 d的MVD明显降低，差异有统计学意义（P
5 讨论
肺纤维化在其形成过程中，必然伴有肺组织的损伤和修复，而在其修复过程中，微血管的新生和修复扮演着重要角色。早在Turner-warwickp对肺纤维化的研究报告中就已提出肺纤维化的形成过程中肺组织内新生微血管增多[4]。随后的研究显示，在肺纤维化过程中肺组织MVD呈动态分布，纤维化早期肺组织有明显微血管新生，随着时间推移，肺部纤维化的加重，MVD又进行性减少[5]。再次提示微血管新生在肺纤维化过程中有重要作用。
本实验采用免疫组化法测定肺纤维化MVD发现，模型组大鼠肺组织MVD与同期空白组大鼠比较显著升高（P
参考文献：
[1] 刘永琦，李金田，李娟，等.黄芪对肺纤维化大鼠Th1/Th2型细胞因子平衡及自由基代谢的影响[J].免疫学杂志，2009，25（3）：290-292.
[2] 李金田，魏舒畅，刘永琦，等.黄芪多糖对肺纤维化大鼠肺上皮细胞超微结构及自由基代谢的影响[J].中华中医药杂志，2011，26（10）：2360- 2362.
[3] 李娟，张毅，刘永琦，等.黄芪多糖对肺纤维化大鼠细胞因子及肺组织病理结构的影响[J].时珍国医国药，2011，22（07）：1684-1685.
[4] 徐佳波，李燕芹.肺纤维化和新生血管[J].国外医学：内科学分册， 2006，33（3）：102-104.
[关键词] 补肾；通痹；化纤；肺间质；纤维化
[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）14-0161-04
[Abstract] Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis is a complicated disease in the department of respiratory and currently no drugs have been proved to be effective with sufficient evidence. In this essay， the Bushen Tongbi Huaxian Fang was prepared based on the clinical manifestation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis， respiratory physiology and pathology as well as the traditional Chinese medicine theory and the progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was investigated， the mechanism of Bushen， Tongbi and Huaxian in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was analyzed and the effectiveness was proved through traditional Chinese medicine discussions and modern clinical reports. Conclusion： Bushen Tongbi Huaxian Fang can be applied in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine.
[Key words] Bushen； Tongbi； Huaxian； Pulmonary interstitium； Fibrosis
特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指原因不明并以普通型间质性肺炎（UIP） 为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。危害严重，致死率高。该病发病隐匿，多有干咳及逐渐加重的胸闷、气短、呼吸困难等表现，病程多缓慢进展，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。在临床治疗中，最新指南指出根据目前发表的文献证据，还不能证明任何药物对IPF的治疗有确切疗效。目前面临无药可用的窘境。从中医角度认识IPF，我们仍是要通过患者症状、体征、舌苔、脉象入手，进而得出患者的证型。辨证论治始终是中医治疗现代疾病的主要手段。目前认为以IPF为代表的间质性肺疾病当属于中医“肺痿”、“肺痹”的范畴。“肺痿”一词首见于《金匮要略》，但其描述症状与间质性肺疾病不完全相同，从症状入手辨证论治是中医的核心，因此不应当机械地将间质性肺疾病与“肺痿”完全对应，可参考中医“咳嗽”、“喘证”甚至“胸痹”的论述。
1 补肾通痹化纤方治疗进展
IPF的突出症状为进行性的气短，尤其是活动后更为明显。部分患者有不同程度的咳嗽，主要为干咳或有少许白色黏痰。并常伴随食欲减退、体重减轻、消瘦、乏力等。除此之外，杵状指（趾）是IPF常见的体征。通过以上症状的深入分析及多年的临床总结认为，IPF的病机归纳为肺肾亏虚，肺络痹阻，内生积聚。其中肺为标，肾为本；瘀血、积聚为标，肺肾亏虚为本。我们通过多年的临床探索，自拟补肾通痹化纤方，本方以补肾纳气、活血化瘀、软坚散结为治疗大法，调补肺肾贯穿始终，组成为党参15 g，黄芪15 g，五味子6 g，熟地18 g，紫菀12 g，桑白皮12 g，陈皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹参12 g，当归15 g，蝉蜕12 g，牡蛎15 g，地龙9 g，红景天9 g，炙甘草6 g，虚寒者加干姜9 g、附子9 g；虚热者加沙参12 g、麦冬15 g、玉竹12 g。本方以补肺汤化裁而来，紧紧围绕肺虚为标、肾虚为本的基本病机，方中党参、黄芪平补肺气为君，熟地、五味子敛肺补肾，共为臣药，丹参、当归、红景天活血通痹药物组及牡蛎、蝉蜕、陈皮、半夏软坚散结理气化痰组共为佐药，炙甘草调和诸药为使。我们通过补肾益气、活血通痹、软坚散结的方法可以提高患者生活质量，改善肺功能，降低急性加重次数及住院费用，可以作为IPF的辅助治疗。对于近些年相关方法治疗IPF的研究进展整理如下。
2 补肾法治疗IPF进展
IPF的突出症状为进行性的气短，尤其是活动后更为明显。这是因为IPF肺间质、肺泡、肺小血管和末梢气道都存在不同程度的炎症细胞浸润、组织破坏和纤维化，进而导致肺容积减少、变硬导致的肺弹性回缩力显著增加和肺顺应性的显著下降。具体表现为呼吸短促、浅快、吸气困难。
中医学认为上述症状表现属于气虚、肾虚的范畴。肺主呼吸，肾主纳气，人体的呼吸运动，虽然由肺所主，但需要肾的纳气作用来协助。只有肾气充盛，吸入之气才能经过肺之肃降，而下纳于肾。肺肾相互配合，共同完成呼吸的生理活动。所谓：“肺为气之主，肾为气之根”。刘良碌[1]认为IPF多由于患者长期久咳，损及肺脏生机，导致肺脏阳气温养无能，肺病及脾，脾阳不足，运化不健，损及肾气，气化不力，津液凝聚生湿化痰。痰饮久停则更耗伤肺脾肾之气，平素多见易外感、畏寒肢冷、四肢不温等症状。因此在治疗IPF时我们选用专于补肺肾、助纳气的方剂补肺汤（熟地、桑白皮、人参、紫菀、黄芪、五味子）为底方，肺肾并补，补肾纳气。方中熟地大补肾阴，人参大补元气，黄芪大补肺脾之气，佐之以桑白皮肃降之气、五味子酸收之性，使肾气充、元气盛，使呼吸有根。
IPF的发生发展过程中，早期围绕呼吸运动，晚期可以合并肺心病、体循环淤血等水液代谢的问题。这也是肺肾关系的另一个体现，即“肺为水之上源，肾为水之下源”。彼时可应用茯苓、泽泻、白术、麸炒薏苡仁利水化湿，改善体循环淤血水液代谢问题。
目前临床中常用的防治肺间质纤维化的中成药物百令胶囊（其主要成分为发酵冬虫夏草菌粉），就具有补肺肾、益精气的作用。现代药理证实其能增强免疫功能、抗氧化、抗纤维化、保护肾功能、抗肿瘤、抗炎等作用，杨晶[2]等用冬虫夏草治疗肺纤维化大鼠， 通过负重游泳耐力测试、血气分析及组织学观测等方法评价肺纤维化的程度，发现冬虫夏草可以通过改善大鼠肺气体交换功能，减轻炎症细胞浸润等抑制和预防肺纤维化的发生。曹志飞等[3]探讨虫草提取物对小鼠肺纤维化过程中脂质过氧化的影响，发现虫草提取物能明显减轻肺纤维化，降低肺纤维化小鼠肺系数和肺组织HYP的含量，提高血清和肺组织中SOD的活性， 降低血清和肺组织中MDA的含量，其机制可能与抗脂质过氧化有关。申春悌教授[4]在治疗间质性肺疾病时发现，病发展至中后期，患者出现肺气虚冷、津液不行、反成涎沫，治疗时则注重温阳散寒以助活血，佐以健脾及温肾，药用肉桂、紫河车、羊藿、干姜等，以温肾助阳，温中散寒，温肺化饮，祛痰行瘀。赵阳[5]对间质性肺疾病后期出现阳虚水泛血瘀证者，治以温阳利水，活血化瘀，方用真武汤合苓桂术甘汤加味。崔青荣等[6]采取督灸疗法治疗间质肺肺肾阳虚患者，以肉桂、川芎药粉隔姜艾灸督脉穴位，温阳固本、补益肺肾、祛寒除湿、豁痰破瘀，标本兼治，从而改善症状，缓解病情。疏欣杨[7]观察了肺痿冲剂（西洋参、山茱萸、麦冬、三七粉、白果、五味子、紫菀等组成）对肺功能、症状、生活质量及活动耐力的影响，结果发现，肺痿冲剂能提高弥散功能、提高生活质量、改善活动耐力。
3 通痹法治疗IPF进展
现代医学发现IPF早期可见肺部毛细血管增生、血栓形成及血管壁增厚，到后期出现肺动脉高压。IPF患者往往出现口唇、舌质紫绀，杵状指，爪甲紫暗，这属于中医学瘀血证的范畴，即IPF的发生发展过程中存在肺络痹阻的因素。肺朝百脉，若肺络痹阻必然影响其朝百脉的作用，所谓“瘀血不去，新血不生”。吴银根[8]教授亦认为肺纤维化病位在肺络，肺络包含了肺内的血管、淋巴管、气管支气管，并认为肺络痹阻是肺纤维化的基本病机。
应用活血药物治疗肺间质纤维化由来已久，从川芎嗪、丹红注射液、三棱、莪术、龙血竭、血府逐瘀汤，到旋复花汤、虫类药物、藤类药物，再到软坚散结的大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸，从瘀血认识肺纤维化不断深入，认为其类似于西药抗凝药，又有抗氧化的作用[9]。
在单味药中，龙血竭，性温平，味甘咸，可活血化瘀、止痛消肿、软坚散结。聂莉[10]通过实验发现，肺间质纤维化模型大鼠予龙血竭灌胃治疗28 d后，大鼠肺组织肺泡间隔增厚较模型组明显减轻。红景天为藏药，当地人常口服改善高原缺氧引起的高原反应，具有抗缺氧作用，而IPF正是以低氧血症为主要表现的，现代药理证实红景天可能通过提高机体组织氧的利用率，增加有氧氧化酶的活性， 提高机体的带氧和供氧能力；并可能通过降低耗氧量、耗氧速度，清除自由基或减少自由基对血管内皮的损伤来实现抗缺氧作用[11]。孙晓芳[12]通过博来霉素制作大鼠肺纤维化模型，三七总皂苷组可降低肺纤维化小鼠血清中Ⅳ-C、HA的含量。认为其可保护肺泡上皮细胞，减小炎症反应，抑制成纤维细胞的活化、增殖，减少胶原纤维及非胶原糖蛋白的合成、分泌， 阻抑肺纤维化的进展。
对于普通草木活血化瘀药物难以奏效者，则选用逐瘀效果更强的虫类药物，如水蛭、蜈蚣之属。盛丽等[13]通过观察肺纤维化对照组及水蛭试验组肺部的病理组织形态表明，水蛭可减轻肺泡炎症及纤维化改变，尤其是在晚期肺纤维化形成阶段明显好于模型对照组；水蛭组对早期及晚期的 HYP均有降低作用， 间接反映了水蛭可降低肺组织胶原的含量，起到减轻肺纤维化的作用。
藤类药物如威灵仙、丝瓜络、海风藤、青风藤、虎杖等可用于肺纤维化的治疗。《本草便读》云：“凡藤蔓之属，皆可通经入络。”王书臣[14]教授提出通痹活血、益气养阴法，并最早应用疏风通络之品临床取得很好的疗效，研制肺纤平（威灵仙、络石藤、川芎、沙参、黄芪、五味子、紫菀、甘草等）能抑制TNF-α水平，通过调节MMP-1/TIMP-1，抑制Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原增生，改善大鼠低氧血症，在此基础上，研制肺纤通[15]（旋复花、海浮石、威灵仙、鳖甲、三棱、莪术、黄芪等），此方能明显改善肺纤维化患者咳嗽、喘息、气短、气急的症状，提高患者生活质量，增加活动耐力。
王丽新[16]以活血药物为主组成肺纤煎（吴银根经验方：党参、黄芪、沙参、麦冬、制半夏、黄芩、三棱、莪术、蜈蚣、全蝎）可明显改善患者咳嗽、喘息症状，延长患者6分钟步行距离。谭捷等[17]临床应用水蛭通络胶囊（ 水蛭、炙穿山甲、黄芪、血竭、党参、三棱、莪术、蜈蚣等） 治疗31例IPF 患者，与口服强的松治疗的31例患者比较，前者疗效显著优于强的松组。
4 化纤法治疗IPF进展
由于肺间质、肺泡、肺小血管和末梢气道都存在不同程度的炎症细胞浸润、组织破坏和纤维化，通过弥散功能减退、通气血流比值降低和动静脉分流三方面的影响，尤其是肺泡表面弥散膜面积减少、厚度增加，导致肺换气功能降低。对于纤维化，应当属于中医痰湿、积聚范畴。考希良[18]认为，IPF的痰的显性表现为部分患者存在着不同程度的痰湿见证，见呼吸困难、胸闷气短、咳吐少量白黏痰等症状；痰的隐性表现痰湿体质者有红细胞压积、血沉、血小板聚集功能、纤维蛋白原增加及红细胞电泳减慢等表现，血液流变学指标可作为痰证尤其是无形之痰的观察指标血液流变学方面，尤其IPF患者往往接受糖皮质激素治疗，容易出现高脂血症。
在治疗方面，《素问・至真要大论》提出的“坚者削之”、“结者散之，留者攻之“、“咸以软坚”等原则，应当选用软坚散结及化痰药物。如牡蛎、鳖甲、地龙、蝉蜕、半夏等，配合前面活血化瘀的药物，共同起到化纤通痹的作用。北京中医药大学东直门医院姜良铎教授[19]自拟肺纤方治疗特发性肺间质纤维化，取得了较为满意的疗效，肺纤方中就用到了海蛤壳这种软坚散结的药物。毛峪泉等[20]认为肺脏位于半表半里，肺经属三焦少阳，肺纤维化患者肺气虚损，气虚则水液代谢失调，则水湿、津液聚而成痰饮，自拟柴胡渗湿汤（柴胡、黄芩、姜半夏、党参、石苇、杏仁、冬瓜仁、薏苡仁、茯苓、车前草、鱼腥草、生石膏、炙甘草）干预非间质纤维化大鼠，结果发现柴胡渗湿汤能通过抑制大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1蛋白的表达来治疗肺纤维化。张伟等[21]发现清金益肺汤（蜜麻黄、炒杏仁、炒白果、川贝、浙贝、川芎、桑白皮等组成）能减轻痰热壅肺证肺纤维化大鼠的肺泡炎症、纤维化程度，明显增加肺内 SOD、GSH 的含量，抑制肺组织TNF-α水平，使其在抗氧化机制中发挥重要作用，从而延缓了肺纤维化的进展。李志君[22]研究发现，口服强的松配合宣肺止嗽合剂（陈皮、百部、紫菀、桔梗、鱼腥草、前胡、荆芥、罂粟壳、薄荷等组成）与单用强的松比能改善IPF患者症状及肺功能。陈B[23]研究祛痰散瘀软坚中药（苏木、皂角刺、鬼见羽等）对肺纤维化大鼠肺组织病理形态学及 HYP 含量的影响，发现其能有效抑制博来霉素引起的肺间质纤维化的形成。
5 总结
以IPF为代表的弥漫性间质性肺疾病是呼吸系统疾病中的难点，尤其是IPF，目前尚无确切循证医学证据证实何种药物对其有效[24-26]，作为中医学我们应该如何寻找应对IPF的对策，补肾通痹化纤方提供了一种可行的思路，但IPF治疗之路任重而道远，值得我们广大医务工作者进一步探索。
[参考文献]
[1] 刘良拢闻海菊，李少峰. 温肺化纤汤治疗肺间质纤维化6例分析[J]. 中医药通报，2011，10（6）：55-58.
[2] 杨晶，刘忠英，郭家松，等. 冬虫夏草预防肺纤维化的实验研究[J]. 实用医学杂志，2008，24（8）：1310-1312.
[3] 曹志飞，蒋小岗，彭蕾，等. 虫草提取物对肺纤维化小鼠的抗氧化作用研究[J]. 中国野生植物资源，2009，（3）：52.
[4] 陆炜青，申春悌. 从痰瘀论治特发性肺纤维化[J]. 辽宁中医杂志，2007，34（11）：1518-1520.
[5] 赵阳. 肺间质纤维化中医辨证分型[J]. 中医学报，2010， 25（2）：376-377.
[6] 崔青荣，周庆伟. 周庆伟教授治疗肺间质纤维化经验[J]. 河南中医，2009，29（12）：1167-1168.
[7] 疏欣杨，黄振国，李勇，等. 肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化前后高分辨率CT比较研究[J]. 中华中医药杂志，2013，（28）：1896-1898.
[8] 吴银根，张天嵩. 络病理论指导肺纤维化中医证治探析[J].中医药学刊，2005，23（1）：16.
[9] 王立娟，贾新华，张心月，等. 活血化瘀药在肺间质纤维化治疗中的应用[J]. 吉林中医药，2012，32（3）：285-287.
[10] 聂莉. 龙血竭对肺纤维化大鼠肺组织TGF-β/Smads信号通路分子mRNA表达的影响[J]. 四川大学学报，2007，38（5）：802-805.
[11] 陈玉满. 高山红景天的耐缺氧作用实验研究[J]. 中国卫生检验杂志，2007，8（17）：1494-1495.
[12] 孙晓芳. 三七总皂苷对肺纤维化小鼠血清中Ⅳ-C型胶原透明质酸的干预作用[J]. 现代生物医学进展，2010， 10（14）：2609-2614.
[13] 盛丽. 水蛭、地龙抗实验性小鼠肺纤维化作用的研究[J].中医研究，2006，19（2）：15-17.
[14] 张燕萍，樊茂蓉，王书臣，等. 肺纤平对博莱霉素所致肺纤维化大鼠Ⅰ、Ⅲ型胶原的影响[J]. 中国中西医结合杂志，2007，（27）：1013-1015.
[15] 张燕萍，林琳，王书臣，等. 肺纤通及其拆方对肺间质纤维化模型大鼠Th1/Th2细胞因子的影响[J]. 江苏中医药，2008，（40）：78-80.
[16] 王丽新，彭飞乔，黄海燕，等. 肺纤煎治疗肺间质纤维化临床观察[J]. 上海中医药大学学报，2014，（28）：47-50.
[17] 谭捷，陆继梅. 水蛭通络胶囊对特发性肺纤维化患者生活质量的影响[J]. 陕西中医，2011，32（4）：399-400.
[18] 考希良，张伟. 从痰探讨肺间质纤维化的中医病因病机[J]. 世界中西医结合杂志，2012，7（6）：523-525.
[19] 姜良铎，张晓梅，肖培新. 特发性肺间质纤维化的病因病机探讨[J]. 中华中医药杂志（原中国医药学报），2008， （23）：984-986.
[20] 毛峪泉，胡海波，陈燕华，等. 柴胡渗湿汤对肺纤维化大鼠肺组织MMP-9及TIMP-1表达的影响[J]. 上海中医药杂志，2014，（48）：109-111.
[21] 张伟，张雪玲，朱雪. 清金益肺汤对痰热蕴肺型特发性肺纤维化大鼠发挥抗氧化作用的实验研究[J]. 辽宁中医杂志，2014，41（8）：1556-1559.
[22] 李志君，高淑杰. 中西医结合治疗特发性肺纤维化疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2014，23（28）：3134-3136.
[23] 陈B，汤军，徐志瑛. 祛痰散瘀软坚中药对肺纤维化大鼠肺组织病理形态学及HYP含量的影响[J]. 浙江中医药大学学报，2009，33（1）：33-37.
[24] 吕明慧，杨光辉，何奕坤，等. 中医药治疗结缔组织病继发肺间质病[J]. 吉林中医药，2014，34（12）：1229-1232.
[25] 苗青，崔云，宋雪萍，等. 王书臣从“肺痹”论治肺间质疾病经验[J]. 中医杂志，2015，56（4）：286-288.
【关键词】 吡菲尼酮；骨髓间充质干细胞；大鼠；肺间质纤维化；转化生长因子
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.01.213
特发性肺纤维化（IPF）是由于肺泡上皮的损伤及纤维细胞增殖， 最终形成成纤维细胞灶， 是一种严重的弥漫性肺间质疾病， 发病率和死亡率均较高， 对患者家庭及社会造成严重影响。IPF发病机理不明， 临床症状不明显， 无特效药物治疗， 不能治愈与逆转[1]。传统糖皮质激素等药物治疗作用有限， 寻找一种安全有效、新型低毒抗肺纤维化药物已经迫在眉睫。随着医学科技的发展， 以MSCs移植治疗肺纤维化中有积极的效果， 同时吡啶酮类化合物也能够预防和逆转细胞外基质的产生， 防治纤维化效果良好。本实验就PFD联合MSCs移植对大鼠肺纤维化模型进行干预， 为防治肺纤维化提供实验依据。现报告如下。
1 材料与方法
1. 1 材料
1. 1. 1 动物 选取36只健康清洁级体重200 g雄性SD大鼠， 室温 27℃， 湿度70%， 垫料干燥， 由北京维通利华动物公司提供[动物合格证号：scxk（京）2007-0001]。随机分为6组， A组为阴性对照组、B组阳性对照组、C组单纯激素治疗组、D组单纯MSCs移植组、E组单纯PFD治疗组、F组PFD联合MSCs移植组， 各6只。
1. 1. 2 试剂与仪器 低糖DMEM培养基购自Gibco， 免疫组化试剂盒购自南昌长城生物工程公司， 转化生长因子购自武汉博士德生物工程有限公司。
1. 2 方法
1. 2. 1 大鼠MSCs的分离、培养及标记 SD大鼠断颈处死， 无菌分离股骨和胫骨， 暴露骨髓腔， 低糖DMEM培养基冲洗， 收集混浊液即骨髓细胞， 低温离心后弃去上清液， 制成细胞悬液， 计数后接种于培养瓶， 消化传代， 收集第四代细胞用于实验。
1. 2. 2 体内细胞移植 A组， 第1天气管内注射生理盐水2 ml/kg 0.3 ml；B组， 第1天气管内注射0.3 ml BLM 5 mg/kg；C组， 第1天同B组， 第2天， 给予地塞米松 0.5 mg/kg， 连续3 d；D组， 第1天注射BLM 5 mg/kg， MSCs （5×105/200 μl PBS）移植；E组， 第1天注射BLM 5 mg/kg， 0.3 ml， 第2天， 给予吡菲尼酮 0.5 mg/kg， 共7 d；F组：第1天注射BLM 5 mg/kg， MSCs移植， 第2天， 给予吡菲尼酮 0.5 mg/kg， 共7 d。
1. 2. 3 肺纤维化模型制备 使用BLM诱导建立模型， 腹腔麻醉后， 取出肺组织， 称肺湿重， 加入固定液使肺复张， 脱水、透明、固定、包埋， 4 μm厚连续切片， 分为组织诊断学和免疫组化染色使用。
1. 2. 4 肺组织形态学检测 HE染色， 封片， 显微镜下观察肺纤维化修复效果。
1. 2. 5 免疫组织化学法检测 TGF-βl呈颗粒状分布于胞浆中， 以棕色为阳性表达， 颜色越深表达越强。每只大鼠采用3张切片， 15个视野， 测定阳性细胞数。
1. 3 观察指标及评价标准
1. 3. 1 观察指标 观察大鼠的体重、肺湿重， 计算肺系数（肺湿重 mg/体重g）。
1. 3. 2 评价标准 肺纤维化程度采用Szapiel评分法：无肺泡炎计0分；轻度肺间质纤维化， 面积30% 计2分；重度纤维化， 面积>50% 计3分。
1. 4 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验；计量资料采用等级计数资料， 1级计1分。P
2 结果
2. 1 病理学表现 A组肺泡结构清晰， 气道上皮光滑， 气道周围无炎性细胞浸润， B、C、D、E、F组肺间质浸润， 肺泡间隔增宽。B组第7天病变程度明显加重， 大量炎症细胞渗出， 肺泡壁结构破坏严重， 第14天炎症细胞渗出减轻， 纤维化程度较轻， 第21天成纤维细胞大量聚集， 肺纤维化广泛出现。C、D、E、F组较B组炎症相对减轻， 第7天出现肺泡壁结构破坏， 炎症细胞渗出， 部分肺泡不张， 第14天多数肺泡复张， 第21天成纤维细胞聚集， 出现轻度肺纤维化。F组较C、D、E组的病理改变更轻， 肺泡基本复张， 肺纤维化不明显。
2. 2 肺系数变化 B、C、D、E、F组体重比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。与A组比较， B组肺系数第7天后均明显下降， 差异有统计学意义（P0.05）。见表1。
2. 3 肺纤维化程度 B、C、D、E、F组第7天开始高于A组（P
2. 4 免疫组化检测结果 TGF-βl表达在B、C、D、E、F组显著高于A组， 差异有统计学意义（P
3 讨论
特发性肺间质纤维化中最常见的是IPF， 预后差， 死亡率高， 至今尚无明确有效的治疗方法[2]。通过建立肺纤维化动物模型， 通过观察肺纤维化发生、发展和转归等规律， 有效诊断肺间质性疾病。SD大鼠种系纯， 体形小、适应性强， 成本低， 易于操作， 是理想的造模选择[3]。IPF主要机制由于肺泡I型细胞广泛损伤， 炎症细胞释放大量细胞因子包括转化生长因子相互作用， 造成成纤维细胞大量聚集， 肺泡Ⅱ型细胞不能及时分化， 修复正常肺组织结构， 最终形成肺纤维化。TGF-βl作用于胶原的转录和翻译过程， 促进胶原蛋白的形成沉积， 增加抗蛋白酶活性， 致ECM在肺内积聚， 肺泡壁增厚， 最终引起肺纤维化和呼吸功能障碍。
成体干细胞在组织受到损伤后， 被激活并分化为所需的细胞， 实现组织修复和再生功能。来自骨髓的间充质干细胞， 可感知损伤信号， 发挥修复和再生的能力；免疫调节功能强大， 能够避免排斥反应；可生成多种细胞因子， 促进血管再生及损伤修复， 分化为心肌细胞、骨骼肌细胞、神经细胞和上皮细胞等 [4]， 抗心肌纤维化， 降低肝纤维化等。MSCs能够减轻胶原沉积， 防治靶器官纤维化， 修复器官损伤上具有较高的应用价值。PFD是一种新型抗纤维化药物， 抑制脂质过氧化， 不良反应较低， 毒性小， 减少生长因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子的生成， 促进炎症反应降低， 抑制纤维化靶基因转录， 为治疗纤维化疾病意义深远 [5]。
本研究注入生理盐水后， 大鼠气道上皮光滑， 无炎性细胞浸润， 表明建模成功[6]。B组病变程度加重， 出现广泛的肺纤维化；C、D、E、F组炎症及肺纤维化结果较B组减轻， 出现轻度纤维化；F组较C、D、E组的病理改变更轻， 肺纤维化不明显。说明吡菲尼酮联合骨髓间充质干细胞移植可减缓肺纤维化的病理进程， 推测骨髓间充质干细胞移植向Ⅱ型肺泡上皮细胞分化， 恢复和重建肺泡上皮细胞， 不断替代已破坏的细胞， 抑制炎症细胞的增殖、活化和分泌功能， 具有抗炎作用、免疫抑制作用， 抑制肺纤维化。
免疫组化检测TGF-βl的表达， B、C、D、E、F组阳性表达显著高于A组， 差异有统计学意义（P
在肺纤维化评分中， B、C、D、E、F组高于A组（P
综上所述， 通过使用PFD联合MSCs移植治疗特发性纤维化的试验， 证实了PFD联合MSCs移植能够抑制胶原沉积， 逆转肺部分纤维化病理状态， 抑制发生拮抗纤维化， 缓解炎症反应， 促进肺组织修复重建。为饱受恶性肺病困扰的患者带来福音， 具有十分广阔的应用前景， 对有效预防及治疗肺纤维化具有重要的经济和社会意义。
参考文献
[1] 夏诚诚， 宋宇哲， 唐凤娇.骨髓间充质干细胞在放射性肺损伤中的应用前景.中国老年学杂志， 2014， 7（34）：4103-4105.
[2] 黄慧， 李红杰， 徐作军.特发性肺纤维化的药物治疗.临床药物治疗杂志， 2011， 9（6）：40-43.
[3] 宋小莲.骨髓间充质干细胞移植对慢性阻塞性肺病气道及肺实质损伤的修复作用. 第二军医大学， 2009.
[4] 都凌杰， 李冉， 赵曼曼， 等.骨髓间充质干细胞对大鼠硅沉着病纤维化形成的影响.解剖学报， 2013， 44（1）：62-65.
[5] 李萍， 杨秋辉， 王俊岭， 等.吡菲尼酮对牛血清蛋白诱导的肝纤维化大鼠肝损害的保护作用.观察实用肝脏病杂志， 2015， 18（1）：63-66.
[6] 曾省都.骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠肺纤维化及相关机制的实验. 南昌大学医学院， 2008.
【关键词】肺间质纤维化；类风湿关节炎；肺功能；血气分析
肺间质纤维化（interstitial pulmonary fibrosis，IPF）与类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是两种截然不同的疾病种类，两者在临床特征，疾病类型，病理改变上均互为独立且不能共存的疾病。肺间质纤维化好发年龄通常大于50岁，70-80岁的患者占肺间质纤维化患者的比例最大；类风湿性关节炎是一种主要以多关节炎症为临床症状，可使全身多种器官受损的免疫系统疾病，其中也会导致肺脏的受损[1]。有报道称：类风湿关节炎继发肺间质纤维化的发病率可达3%左右[2]；同时肺间质纤维化的出现往往会导致类风湿关节炎的病死率增加。IPF-RA的肺功能表现主要为：弥散功能降低与限制性通气障碍、混合型通气障碍，IPF-RA的血气分析结果主要表现为：低氧血症。现报道如下：
1资料与方法
1.1临床资料随机选取我院2010年3月到2013年3月的类风湿关节炎继发肺间质纤维化患者182例（观察组）与仅患有类风湿性关节炎的患者184例（对照组）。全部入选患者均确诊为类风湿关节炎继发肺间质纤维化，排除患者有精神系统性疾病，呼吸衰竭，心力衰竭等疾病史。观察组：男60例，女：122例，年龄：52-85岁，平均年龄：（65.3±10.7）岁，病程7周-36年，平均病程（8.9±1.2）年。对照组：男63例，女：121例，年龄：50-84岁，平均年龄：（64.8±11.3）岁，病程9周-35年，平均病程（9.1±1.8）年。入院后完善患者三大常规检查、ESR、RF、CRP、自身抗体、左右手X线、胸片、高分辨率胸部CT、肺功能、血气分析等检查。两组患者在性别、年龄、病程等情况上之间的差异无统计学意义（P
3讨论
类风湿关节炎继发的肺间质纤维化（IPF-RA）属于继发性肺间质纤维化，许多全身性疾病（多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）均会导致肺脏的病变[3-4]。类风湿关节炎继发肺间质纤维化的分型可按特发性间质性肺炎的分型标准中确定[5]，类风湿关节炎继发肺间质纤维化的发病率高，且类风湿关节炎在继发肺间质纤维化时导致肺部感染，甚至可发生呼吸衰竭[6]，增加类风湿性关节炎的病死率。类风湿关节炎继发肺间质纤维化在肺功能与血气分析方面的特点及与单纯性的类风湿性关节炎的异同点已经引起临床上科研界与医务人员的关注[7-8]。因此，研究肺功能与血气分析在继发性肺间质纤维化中的诊断价值，使继发性肺间质纤维化达到早诊断，早治疗的效果，增强继发性肺纤维化的诊疗质量。
IPF-RA的发病机制尚不明确，有研究表明高度怀疑与肺部血管的炎症病变有关，类风湿性关节炎导致肺部血管的炎症后发生肺部间质的纤维化[9]。肺间质发生纤维化时，肺泡壁层变厚、呼吸膜变厚、毛细血管弹性降低、弥散的距离变宽、弥散的面积变少、肺组织的逐渐收缩等因素使患者的肺弥散功能降低，肺功能指标DLCO下降程度明显[10]。肺组织的纤维化破坏了肺内正常气血屏障的解剖结构，肺内组织动脉血管的舒张功能受限，外膜的纤维性变厚导致患者的低氧化血症的症状加重。
本研究表明：观察组RV、FVC（%prep）、FEV1（%prep）、FEV1/FVC%、DLCO/VA（%prep）明显小于对照组且比正常范围小，表明IPF-RA的肺部表现主要表现为限制性的通气障碍、混合型通气障碍与肺弥散功能的降低。观察组的PaO2、SaO2、PAO2-PaO2明显少于对照组且不在正常范围内，表明：IPF-RA的血气分析结果主要表现为低氧血症。仅患有类风湿性关节炎的患者的肺功能指标与血气分析指标均在正常范围内，表明了肺功能检查与血气分析检查在类风湿关节炎继发肺间质纤维化患者中具有一定的特异性，为临床诊断肺间质纤维化提供理论基础。
综上所述，类风湿关节炎可继发肺间质纤维化，IPF-RA具有肺功能指标的变化与血气分析结果的变化，为提高肺间质纤维化的临床诊疗提供了重要的理论依据。
参考文献
[1]Wolfe F，Michaud K.Severe rheumatoid arthritis（RA），worse outcomes，comorbid illness，and sociodemographic disadvantage char-acterize ra patients with fibromyalgia.J Rheumato，2008，31（4）：695-700.
[2]GarciaRodriguezLA，Tolosa LB，RuigomezA，et a.l Rheumatoid arthritis in UK primary care：incidence and priormorbidity.Scand JRheumato，2008，31：1-5.
[3]Mori M，Kawai A，Takasugi T，et al.Inhomogeneities of vent-ilation and the diffusing capacity to perfusion in various chroniclung disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，156（1）：83.
[4]季蓉，何权瀛.肺气肿合并肺间质纤维化的临床研究[J].中华结核和呼吸杂志，2009，22（11）：666.
[5]Veerarhavans，NiebolsonAG，WellsAU，eral.Lung6brosis：newlassifieationsandtherapy.CurrOPinRheumatol，2009，13：500-504.
[6]蒋明，DavidYU，林孝义，等.中华风湿病学.北京：华夏出版社.2（X抖：602-737）.
[7]王伟，董亮，李玉，等.类风湿关节炎患者早期肺损害诊断的临床研究[J].山东医科大学学报，2010，38（30）：273-274.
[8]BilgiciA，UlusoyH，Kuru O，et a.l Pulmonary involvement inrheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2008，25（6）：429-435.
【关键词】 肺间质纤维化；特发性肺纤维化；转化生长因子-β1；小鼠；动物模型
肺间质纤维化是不同病因引起的肺间质疾病（ILD）的共同结局。但是其发病机制仍不清楚。近年来，肺间质纤维化发病率有增高趋势。肺泡的持续性损伤、成纤维细胞的活化增殖和细胞外基质（ECM）的过度沉积是其病理特征。肌成纤维细胞是活化的成纤维细胞的亚型，ECM成份的主要来源，是致纤维化的主要效应细胞。成纤维细胞逐渐成为了治疗的标靶[1]。
1 材料与方法
1.1 试剂 平阳霉素购自哈尔滨博莱霉素制药公司；兔抗鼠TGF-β1单克隆抗体购自abcam公司；即用型SP试剂盒购自北京中杉生物制剂有限公司。
1.2 动物模型 健康清级雄性ICR小鼠80只，随机分为对照组和模型组各40只。模型制备按参照文献进行[2]。模型组和对照组都在第1w、2w、3w和4w各随机处死9只。右肺进行固定，脱水透明，常规包埋。
1.3 实验方法
1.3.1 免疫组织化学 切片脱蜡至水，在室温下经3%H2O2封闭内源性过氧化物酶30min；一抗TGF-β1室温孵育1小时；过氧化物酶标记二抗，室温孵育20min后，DAB显色，苏木素复染，脱水透明，中性树胶封固。
1.4 结果的判定
1.4.1 肺间质纤维化程度的判定，按参考文献进行[3]，分为：0级，I级轻度纤维化，Ⅱ级中度纤维化，Ⅲ级重度纤维化。
1.4.2 免疫组织化学结果的判定，按文献进行[4]，免疫反应性：在高倍镜下观察0=0%阳性细胞；1=50%阳性细胞。染色强度：0=无；1=仅仅在×400下染色明显；2=×100而不在×40染色明显；3=×40染色明显。免疫反应性和染色强度相加得到染色指数（0=无；1-2=低；3-4=中；5-6=高）。
1.4.3 统计分析 数据资料，应用SSPS15.0版本统计软件包进行spearman秩相关分析，P
2 结 果
TGF-β1在肺间质纤维化中表达及其与肺间质纤维化相关性：TGF-β1除了表达在支气管粘膜细胞，血管内皮细胞和巨噬细胞外，表达在细支气管和大的血管周围的成纤维细胞、成纤维细胞灶和间质散在间质细胞。阳性细胞呈黄色、棕褐色。并且TGF-β1与纤维化的分级呈正相关关系（spearman相关rs=0.628，P
3 讨 论
肺间质纤维化涉及多种细胞和细胞因子的复杂网络，以成纤维细胞/肌成纤维细胞的活化、胶原代谢紊乱和ECM的重塑为其病理特征。其中成纤维细胞灶（由主要肌成纤维细胞组成）在肺间质纤维化过程中起到重要的作用。因此有效抑制肌成纤维细胞募集和肌成纤维细胞持续性的增殖分化，促进其凋亡也可能成为有效的治疗肺间质纤维化的目标。但是缺乏特异性的载体。
大量的研究结果证明TGF-β1是肺间质纤维化形成过程中的关键致纤维化细胞因子，在诱导成纤维细胞的分化增值过程中起到重要的作用[5]。由于在肺间质纤维化中，巨噬细胞，内皮细胞、粘膜细胞和成纤维细胞可通过自分泌或旁分泌TGF-β1作用于成纤维细胞，合成ECM成分。因此抑制TGF-β1的分泌或者阻断其传导通路将会为肺间质纤维化的治疗提供新的治疗方法和途径。
参考文献
[1] SJ Flavell，TZ Hou，S Lax，AD Filer，M Salmon and CD Buckley.Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation[J].British Journal of Pharmacology，2008，（153）：S241-S246.
[2] Thall RS，Barton RW，Damato DA，et al.Differential cellular analysis of bronchoalveolar lavage fluid obtained at various stages during the development of bleomycin2 induced pulmonary fibrosis in the rat[J].Am Rev Respir Dis，1982，126 （3）：4882-492.
[3] Szapiel SV，El son NA.Bleomycin2induced interstitial pulmonary disease in t he nude，at hymic mouse[J].Am Rev Respir Dis，1979，120 （4）：893.
关键词：间质性费疾病；肺功能；临床特征
间质性肺疾病（ILD）是以弥漫性肺实质，肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影，限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病为发生于近期或以往吸烟者的一种不同的临床综合征。为了提高对慢性肺间质性疾病的认识，现将我院2010年2月至2012年2月，收治并临床诊断40例慢性肺间质疾病患者的临床特点和肺功能情况总结如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
40例慢性肺间质疾病患者，男23例，女17例，平均年龄65岁。其发性肺间质纤维化18例，男性11例，女性7例。其临床诊断参考的主要标准：已知原因的ILD；肺功能异常包括限制性通气障碍和换气障碍；HRCT示两肺底部、周边部网状影；支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗液（BAL）的组织学或细胞学特征不支持已知原因的ILD。次要标准：年龄>50岁；隐匿发生的不明原因的活动后呼吸困难；起病时间>3个月；两肺基底部可闻及吸气期爆裂音。符合主要标准和3/4的次要标准即可诊断。类风湿关节炎9例，继发于混合性结缔组织病7例，系统性红斑狼疮、干燥综合征4例，系统性硬化症1例，肺泡出血综合征1例。临床表现24例发病较隐匿，16例发病急骤。所有病例均有不同程度咳嗽、活动后呼吸困难、气短，伴有或不伴有胸痛。IPF患者均有爆裂音、杵状指。结缔组织病伴发的肺间质纤维化的患者多数有发热、关节痛、眼干、口干、雷诺症。
1.2 胸部CT及x线表现特点
患者的诊断主要依据CT/HRCT的表现。IPF主要表现为两肺基底部、外带的网状阴影或蜂窝样阴影和片状阴影，可有磨玻璃影，追踪检查可发现，肺呈进行性破坏，出现不同程度的支扩，肺大泡形成；结缔组织病伴发的网状阴影少于IPF，主要为磨玻璃阴影，少量网状和蜂窝影，而且缺乏主要分布于两肺底和外带的特点。
2 治疗方法
间质性肺疾病诊断依据病史、临床症状、体征、肺功能检查、动脉血气分析、纤维支气管镜、胸CT及HRCT检查为主要诊断条件。其中15例患者用甲强龙0.5～1克/d冲击治疗3天后，改为口服强的松3O～45 mg/d，另有16例未使用冲击量而直接口服强的松，剂量也为30～45 mg/d，一个月后逐渐减量为25～40 mg/d，一个月后再减量20～35 mg/d，以后每次减2.5～5 mg/d，最后维持量为5～10 mg/d，疗程6～9个月，并间断口服大环内酯抗生素。余9例患者未行激素治疗。服用激素者，自觉症状均有改善，复查胸片病灶有所吸收，Velcro哕减少。所有患者并发感染时根据痰培养及药敏试验选择抗生素治疗辅以吸氧活血化瘀，改善微循环，合并呼吸衰竭时使用BIPAP呼吸机辅助通气以及呼吸兴奋剂。
3 讨论
问质性肺疾病约有200多种不同的原因 ，病因明确的约占1/3，目前较明确的病因大多与粉尘吸入，尤其是无机粉尘为多，其次某些药物如可达龙、安坦、某些抗癌药等，大多数病因未明。间质性肺疾病是以特发性肺间质纤维化IPF为最多，其次是结缔组织病所致，如类风湿关节炎，进行性全身硬化等。以急性暴发发病的AIP死亡率最高，常于6个月内死亡。亚急性者可于1年内死亡。肺问质纤维化治疗的理论是基于炎症导致损伤和纤维化，起初炎症细胞和免疫效应细胞在肺泡间质聚集并持续存在，接者肺泡壁、血管和气道损伤，以后不适当的修复，纤维形成，最后肺实质不可逆的重建，气体交换功能受损。
弥漫性问质性肺疾病是具有相似临床表现、x线胸片改变及肺功能损害的异质性疾病的总称，以弥漫性肺泡单位慢性炎症和问质纤维化为主要病理特征的一大组疾病。慢性肺间质病中以IPF、结节病、结缔组织病的肺表现较为多见，IPF是其常见类型。Ham—man和Rich分别于1935年和1944年首先报道数例，均属急性型，在6周至半年内死亡。临床上更多见的则是亚急性和慢性，本组观察病例中急性发病的男性多于女性，绝大多数为慢性型，发病年龄越高，病程越长，急性者越罕见。结缔组织病伴发的临床表现多种多样，如胸腔积液、肺实质浸润、气管支气管病变、肺血管炎、肺内肉芽肿性病变以及肺问质纤维化等。本组患者肺部病变主要表现为肺间质纤维化，其中以类风湿关节炎为多见，还有干燥综合征、系统性硬化、系统性红斑狼疮等。近年来也有学者认为该病系自身免疫系统疾病，可能与遗传因素有关，迄今为止尚无特效治疗。临床上的难点是确定肺间质病的类型以及疾病的活动性，因为它决定治疗方案及预后的判断。所有抗炎和细胞毒性药物对IPF均缺乏较好的疗效，至今没有一种药物可以改变或逆转IPF的炎症过程，糖皮质激素对肺间质病和结缔组织病合并的肺间质改变都还存在着许多不清楚的问题。激素的治疗反应通常是部分的、短暂的，极少数达到长期完全的缓解。
总之，积极治疗可以使早期病例防止减慢终末肺的发生，即使晚期病例也应适时的治疗，以减少病人的痛苦，延长生存期，而胸部影像学动态观察为疗效预后提供了有用的信息。
参考文献
[1] 赵素省. 间质性肺疾病合并呼吸衰竭的临床治疗分析[J]. 医药论坛杂志. 2011（05）
间质性肺疾病(ild)又称弥漫性实质性肺疾病(dpld),是一组异源性疾病的统称。病变涉及肺泡壁和肺泡周围组织,主要发生在肺间质,常伴有肺实质受累,肺间质纤维化多是各种不同病因间质性肺疾病的共同结局。临床表现以活动后呼吸困难并逐渐加重、干咳、喘憋为主要特征,此病往往因为反复感染导致病情进行性加重,呼吸衰竭或心衰而死亡。目前,中西医治疗均在探索阶段,属呼吸系统疾病中的疑难重症。笔者现将本病的中医辨证治疗要点浅述如下。
1 病名归属多元化
中医古籍中无ild的病名。有关本病症状的描述散见于“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”、“短气”、“肺痿”、“肺痹”等疾病的相关文献中。有学者认为,由阴伤而及气血,由肺热津亏而及肺气虚冷的必然结果,提出肺纤维化属中医“肺痿”范畴[1]；亦有学者根据《素问?玉机真脏论》“病入舍于肺,名曰肺痹,发咳上气”的论述,结合现代研究,认为肺间质纤维化病理过程中的肺泡壁增厚、渗出物机化、间质中的纤维组织增生、肺通气血流比例失调等与古人所论肺痹经络壅闭、气血不行病机相合,因此将本病列入“肺痹”范围[2]。以上两种观点各有千秋。在临床中,很多ild的患者因“咳嗽”、“气短”或“喘促”而就诊,依据其症状将其归属于“咳嗽”或“喘证”范畴当不为过。而肺气肿合并肺间质性改变及具有咳嗽、咯痰、喘促、胸部膨满表现者,也符合“肺胀”诊断标准。因此,规范本病的病名,是对于本病进一步临床研究的趋势,也是开展大规模临床试验研究以及制定本病中医诊治行业标准的前提。
2 病机演变多趋势
ild是一类致纤维化疾病的统称,其病因繁多,发生、发展机制复杂,发展趋势变化多端,难以用单一病机来阐释,不同患者以及同一患者的不同发展阶段病机虚实交结,证候纷繁多变。经过长期的临床实践,笔者认为,虚、痰、瘀是本病发生的病理关键,气阴不足,气血不充,络虚不荣为“虚”的一方,痰瘀阻络,络气不通为“实”的一面。无论络虚不荣,还是痰瘀阻络,均可致肺络血行不畅,络气痹阻,津血失布,肺失濡润,痿弱不用。使虚者更虚,实者更实,交互错杂,恶性循环,从而形成肺间质纤维化渐进加重。疾病进展过程中既可有痰浊壅盛、痰瘀内结、痰热内蕴、气滞血瘀等以痰瘀为主的里实证,也可见在此基础上又感风寒、风热、风燥等六邪气的兼表证,更可见以气、血、阴阳为纲,五脏为目的各类虚证,以及更多见到的上盛下虚、虚实兼夹证。
3 治法治则多变化
ild病机演变多种趋势,决定了针对其治疗的多种变化。
针对本病的治疗大法,以本虚为主者,当以“补虚”为主；以标实为主者,当以“祛实”为法,而总以“益肺肾、化痰瘀、通肺络”为其治疗总则,再针对每一个患者的具体情况,实施个体化治疗。在益肺肾、化痰瘀、通肺络原则指导下,坚持辨证论治,辨证要点为：先析诱因；再辨病期；注意病邪特点；分析邪正主次；证之寒热及其转化。笔者将本病分为以下三期。
3.1 急性加重期
首先找病情加重诱因,一般多因外感诱发,也有因饮食、情志、劳倦者,凡有外邪者,均当解表祛邪为先,如益气解表、滋阴解表、化痰解表、和解表里等。表证不明显者,当注意痰(寒痰、热痰、风痰、水饮)、气(气滞、气逆及其脏腑病位)、瘀(寒热、轻重)、虚(气、血、阴、阳及脏腑病位)、火(虚、实及脏腑病位)孰轻孰重及寒热转化。就临床所见,急性加重期常见证候有痰热壅肺候、痰瘀阻肺候、气虚风寒犯肺候和阴虚燥热伤肺候。治疗上,痰热壅肺候治宜清肺化痰,方以千金苇茎汤合漏芦连翘散化裁；痰瘀阻肺候治宜理气化痰行瘀,方选四逆散合苏子降气汤化裁；气虚风寒犯肺候治宜疏风散寒、宣肺平喘,方用止嗽散合玉屏风散加减；阴虚燥热伤肺候治宜清肺化痰、疏风润燥,方用清燥救肺汤或桑杏汤加减。
3.2 慢性迁延期
病机为本虚标实,但以本虚为主,临床常见证候有气阴两虚痰喘候和气阴两虚瘀喘候。气阴两虚痰喘候治宜补肺益肾、化痰平喘,方用金水六君煎加减；气阴两虚瘀喘候治宜益气养阴、化痰活血,方用《丹台玉案》保肺汤加减。
3.3 重证多变期
患者不仅喘促气短,动则尤甚,病位从肺、肾渐进累及脾、心、肝,多伴见心悸、水肿、咳血、发热、筋惕肉瞤,甚或抽搐,最后或阴竭或阳脱而亡。临床常见证候为阳虚水泛候和阴阳两虚候。阳虚水泛候治以温补阳气、化瘀利水,方用真武汤合补肺汤化裁；阴阳两虚候治宜大补阴阳,佐以活血化痰,方以参蛤散合右归饮加减。
此外,ild的发生发展以及诊治过程中可能出现繁杂多变的证候,临证须四诊合参,认真揣摩,抓住重点,才能事半功倍。
4 治疗手段多样性
ild是一组疾病的统称,临床治疗中有必要结合辨病论治。除一些已知原因的ild外,未明确原因的ild主要包括特发性肺间质纤维化/普通型间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎。一些明确病因的肺间质纤维化(如药物急性诱发、环境因素等),在去除病因后可能得到缓解,或需要针对其病因进行对症治疗。不明原因的ild中,脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎对糖皮质激素可能敏感,而特发性肺间质纤维化、急性间质性肺炎至今为止无可靠治疗用药。因此,立法选方用药的同时,还要特别注意结合本病特点,注意其西药使用情况,考虑到当前用药可能对辨证造成的影响,制定出针对性治疗方案。
笔者在治疗肺间质纤维化时,常在辨证论治的同时选择现代药理中具有明确逆转肺纤维化及具有调节免疫功能的药物。如现代药理学研究证实,益气养阴药物(生脉散、黄芪等)有增强机体抗氧化防御系统(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)的作用,能改善患者心肺功能[3-4]；化瘀药物(当归、川芎、丹参等)能够改善肺循环,增加机体抗氧化防御系统作用及抗炎作用[5-6]；苦参有逆转肺、肝纤维化的作用；生地黄能减轻肺纤维化细胞外基质的重建[7]。
同时,在临床中还应当注意患者体征,并且参考理化检查等结合微观辨证用药。如出现进行性呼吸困难、呼吸浅表,血氧分压、血氧饱和度下降,有肺气阴不足表现,应重用补肺阴益肺气的药物,酌情选用西洋参、人参、党参、黄芪、沙参、冬虫夏草、百合、白术、茯苓、阿胶等；如肺部听诊有velcro罗音、胸片双肺磨玻璃影,是痰阻肺络之征象,宜用化痰通络之法,可选用杏仁、炒紫苏子、瓜蒌、半夏、天竺黄、浙贝母、旋覆花等；如出现发绀、杵状指、蜂窝肺,为痰瘀阻络,可分别选用益气活血、活血化瘀、化痰通络之品,选用当归、桃仁、红花、鸡血藤、水蛭、三棱、莪术等药物治疗。
早期间质性肺病患者可以做呼吸操,锻炼缩唇呼吸、腹式呼吸,锻炼呼吸肌耐力,延缓呼吸肌的疲劳。通过中频治疗仪进行穴位中药导入,选用肺俞、膈俞、脾俞、肾俞等进行活血化瘀药物导入,对于延缓肺间质纤维化患者发展有一定效果。在辨证的基础上进行中药针剂静脉治疗,如活血、化痰等药物,以增强疗效。平素饮食可根据舌质舌苔进行食疗辅助,如舌红多服百合地黄粥等,苔腻多服苡仁山楂粥等。药物治疗的同时,可配合针灸、离子导入、体育疗法、心理干预等多种方法。
5 结语
随着高分辨ct以及微创检查措施的普及应用, ild的诊断率逐年上升。肺间质纤维化在病理上一旦形成,则难以逆转,目前西医没有疗效确切的治疗药物,且不良反应大,对老年人的治疗尤其棘手。中医药治疗本病,以其不良反应小、作用持久、不易产生耐药性和药物依赖性、患者依从性好,因而显示出明显的优势。但中医药界对于本病的研究工作也总体上处于起步阶段,因此,规范本病的中医病名归属、制定本病中医诊疗的规范化行业标准、制定本病的生活质量评估体系、进行大样本多中心临床试验研究势在必行。
【参考文献】
[1] 晁恩祥,张纾难.肺痿再辨识[j].北京中医药大学学报,1997,20(5)：14－15.
[2] 宋建平.肺痹古今论[j].中华医史杂志,1998,28(4)：212－215.
[3] 田更存,王爱香.生脉散的制剂、药理与临床应用[j].中成药,2000, 22(2)：162－165.
[4] 孙成文,钟国赣,江 岩,等.黄芪多糖抗氧化损伤作用的研究[j].中国药理学通报,1996,12(2)：161－163.
[5] 戴令娟,侯 杰,蔡后荣,等.川芎嗪、当归治疗肺间质纤维化的实验研究[j].中华结核和呼吸杂志,1996,19(1)：26－28.
资料和方法
1.一般资料185例肺弥漫性疾病患者，男112例，女73例。平均年龄53岁(11～70岁)。病程15天至20年。主要症状和体征:呼吸困难128例(69%)，咳嗽95例(51%)，咳痰70例(37%)，胸痛30例(16%),杵状指65例(35%),健康体检发现胸部X线异常阴影42例(22%)0。X线胸片显不为两肺弥漫性分布的病灶，包括斑点状、粟粒状、小结节、网结节、蜂窝状病灶。
2方法纤支镜检查前查出凝血时间，血小板计数，心电图。麻醉采用2%利多卡因表而麻醉，吗啡、阿托品术前半小时肌注，然后在X线透视下，用活检钳伸出，取材部位在病灶相对密集处的肺段，每例取肺组织5块以上，钳检完毕后做刷检。活检组织用10%福尔马林固定，常规脱水，石蜡包理，切片HE染色，部分病例做特殊染色。刷检标本做涂片染色查找抗酸杆菌和病理细胞。
结果
结果见附表。(见附表)
讨论
肺部弥漫性疾病的发牛率有增高的趋势，肺部弥漫性疾病按病因学分为九个人类:(1)感染包括持异性感染和非特异性感染;(2)吸入性(有机或无机);(3)肿瘤性(原发性和转移性);(4)结缔组织病肺损害;(5)药物性;(6)全身性疾病的肺部表现;(7)气管细支气管疾病;(8)放射性肺炎;(9)原因不明的肺弥漫性疾病。诊断较困难，肺活体组织病理学检查具有较大价值。Levin等1974年曾在开胸肺活检证实的9例肺部弥漫性疾病病人，做了经纤支镜肺活检，结果7例的组织病理学检查一致。Anderson等1978年报告939例经纤支镜肺活检，阳性率为79.4%。而肺部弥漫性疾病中慢性肺间质纤维化365例(38.9%)，各种肉芽肿121例(12.9%)，转移性肺癌47例(5.0%)，全身性疾病的肺部表现45例(4.8%)。本组主要由:(1)特发性肺纤维化41%;(2)继发性肺纤维化7%;(3)肺癌11%;(4)肺结核5%;(5)肺结节病4%组成。肺部弥漫性疾病病种分布与文献报适类似，肺活体组织病理学检查具有一定的可靠性，国内外报适诊断符合率在36%～84%。本组肺弥漫性肺病经纤支镜肺活检肺组织病理学检查诊断率77%，特别是肺癌、肺结核、肺结节病的经纤支镜肺活检肺组织病理学检查，具有特异病理改变，对肺部弥漫性疾病的诊断有可靠的诊断价值。
本组病例诊断为特发性肺纤维化共76例(41%),对于特发性肺纤维化的诊断，一般诊断程序:(1)临床表现有呼吸困难，咳嗽、咳痰;(2)杵状指和Velcro罗R;(3)胸片不小结节，网状一蜂窝状阴影;(4)肺功能检查呈限制性通气功能障碍;(5)动脉血气检查PaO2下降或正常;(6)肺活体组织检查，主要是经纤支镜肺活检和BALF。另外从临床X线表现和实验室检查进行综合判断。单纯依靠病理学，如因引起的临床表现不是患者主要的症状时更易引起误诊。因为各种病因引起肺纤维化病理上的表现相似，本组继发性肺纤维化患者在病理上均表现为肺泡且型细胞增牛，肺泡壁增厚，肺间质胶原沉积，与特发性肺纤维化病理上的表现相似，有3例干燥综合征，2例药物引起的继发型肺纤维化，均是依靠病史细致询问，结合其它检查方得已诊断，而单纯依靠肺组织活检亦不能最后确诊。
肺活检常是肺弥漫性疾病的最后诊断程序，如果对肺弥漫性疾病，经临床综合分析，包括病史，X线影象学，肺功能，BALF,痰细胞学等检查得不出临床诊断时，要进行肺活检以期达到诊断目的。各种活检方法中开胸肺活检最有确诊价值，但是国内不易被患者接受，现在多采用经纤支镜肺活检(TBLB)，取得肺组织进行病理检查，肺活体组织病理学检查具有一定的可靠性，国内外报适诊断符合在36%～80%，本组诊断率77%,与已往报适相仿。但是，(l)由于TBLB取得肺组织过少(<2mm}，难于见到病理学的全貌;或取得肺组织但病理学为非特异性慢性炎症或肺间质纤维化，非特异性肺间质纤维化是各种肺间质疾病的发展后果，其诊断价值受到一定的限制;(2)部分患者TBLB取的标本为支气管粘膜，本组病例有32例取材一次为气管粘膜组织，其中12例经第二或第三次TBLB取材，4例取得肺组织标本，得出特异性病理诊断，有3例患者经3次纤支镜肺活检(TBLB)不能明确诊断，其中2例经开胸肺活检，病理诊断为肾癌肺转移和肺泡蛋自沉积症。
综上所述，我们认为经纤支镜肺活检技术对肺弥漫性疾病中的人部分疾病如原发性肺癌和转移性肺癌、肺结核、肺结节病等，可以获得特异性的病理诊断，对特发性肺间质纤维化的诊断需综合判断，并需除外易与特发性肺纤维化混淆的继发性肺纤维化疾病。
参考文献
1.LevinDC,etal,TransbronchiallungbiopsyviathefibropLicbronchoscopeAmRevRespirDis,1974,110:4