时间：2023-06-08 11:00:30
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇临床药理学综述，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
左旋布比卡因是新型、长效酰胺类局麻药，理化性质和麻醉效能与布比卡因相似，但心血管系统和中枢神经系统毒性比布比卡因低。本文就左旋布比卡因的临床药理学特点和临床应用作简要综述。
1临床药理学特点
1.1药效学 左旋布比卡因为酰胺类局部，通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，提高神经电刺激阈值，减慢神经冲动的传播，减少动作电位的升高率，阻滞神经冲动的产生和传导。Kopacz等[1]在56例择期下腹部手术中，随机双盲比较左旋布比卡因（0.75%，20mL，150mg）和等量布比卡因的麻醉效果，左旋布比卡因组感觉阻滞达T10和T5的时间分别为（13.6±5.6）和（24.3±9.4）min，而布比卡因组感觉阻滞分别为（14.0±9.9）和（26.5±13.2）min，二者较为相似，但左旋布比卡因组持续时间（550.6±87.6）min长于布比卡因组（505.9±71.1）min，二者肌肉松弛效果无明显差异。左旋布比卡因在离体的几内亚猪心肌标本上的实验发现，左旋布比卡因对心肌钠通道的亲和力和心肌最大去极化率的影响都弱于右旋布比卡因。
1.2毒理学 左旋布比卡因的不良反应发生率为78%，主要发生在心血管系统 、中枢神经系统 、内分泌系统、呼吸系统、肌肉骨骼系统、肝脏 、胃肠道、血液、皮肤等部位。Van等对两组实验对象分别静脉滴定法给予左旋布比卡因（平均剂量67.7 mg）和布比卡因（平均剂量65.5 mg），结果左旋布比卡因组出现中枢或外周神经紊乱的比例为36%，明显低于布比卡因组64%的比例，耳鸣的发生率也明显低于布比卡因组（9%比36%）[2]。由此可见，左旋布比卡因在安全性和毒性上相对于布比卡因具有优越性。
1.3药动学 左旋布比卡因药代动力学曲线符合二室开放式模型。硬膜外给左旋布比卡因 30 min后可达血药峰值，在肝脏经CYP3A4、IA2酶广泛代谢，代谢产物经尿和粪便排出。左旋比右旋血浆蛋白结合率和血浆清除率高，半衰期短，左旋比右旋毒性低的原因是左旋对脑和心肌组织的亲和力较低。
2临床应用
2.1神经阻滞 刘淑娟等[3]通过观察肱中法臂丛麻醉患者感觉、运动阻滞、生命体征变化及并发症，评价左旋布比卡因用于肱中法臂丛神经阻滞的可行性。研究证明，0.375%左旋布比卡因具有镇痛完善、维持时间长及毒性反应低等优点，用于肱中法臂丛神经阻滞是安全有效的。另有研究将择期行甲状腺手术患者60例随机分为L组和B组两组，L组局麻药为0.25%左旋布比卡因，B组为0.25%布比卡因，全程观察两组患者BP、HR、SpO2及ECG，记录两组阻滞起效时间，持续时间和术后满意程度。结果表明L组起效时间短于B组，且持续时间长于B组，可明确左旋布比卡因用于颈丛神经阻滞效果确切安全，且具有阻滞起效快、麻醉作用持续时间长的优点[4]。
2.2硬膜外麻醉 敖兴等[5]选择拟行整形手术女性患者78例，随机分为A、B、C 3组，A组给予0.5%盐酸左旋布比卡因注射液，B组给予0.5%盐酸罗哌卡因注射液，C组给予0.5%盐酸布比卡因注射液，首剂量均为8～10mL，分次硬膜外腔注入。术中常规监测血压、中心静脉压、心电图、脉搏血氧饱和度。结果显示，0.5%罗哌卡因和左旋布比卡因的镇痛起效快，镇痛持续时间比0.5%布比卡因长，3组患者的心动过缓、低血压、头晕等中枢神经系统毒性反应都较少，心电图也未监测到异常。由此可见，左旋布比卡因用于胸段硬膜外麻醉的临床效能与罗哌卡因、布比卡因类似，安全性更优于布比卡因。
2.3蛛网膜下麻醉 随机选择择期行下腹部或下肢手术的10例患者，均分为左旋布比卡因组（观察组）和布比卡因组（对照组）。观察两组患者的感觉阻滞起效时间、感觉阻滞范围、运动阻滞起效时间和Bromage评分。评定麻醉效果，观察围手术期的不良反应。结果显示，左旋布比卡因与布比卡因麻醉效果相似，但对心血管和神经系统的毒性小，可以比较安全有效地应用于蛛网膜下腔阻滞。
2.4产科麻醉和镇痛 李冰等[6]通过对60例腰麻下行剖宫产的患者分别采用布比卡因（0.5%，2mL）和盐酸左旋布比卡因（0.75%，1.33mL）进行麻醉的试验对比，得出两组麻醉效果及麻醉维持时间等方面无显著性差异。说明左旋布比卡因可以为剖官产患者提供安全可靠的麻醉，且毒性更低。吴晓等[7]选择拟在腰麻下行剖宫产手术患者90 例，随机分为3 组，即布比卡因组（B组）、罗哌卡因组（R组）和左旋布比卡因组（LB组）。所有患者腰麻均接受0. 5%重比重相应局麻药2. 4 mL（12 mg ） 。观察各组感觉和运动神经阻滞的起效时间和维持时间、药物不良反应。3 组患者的感觉阻滞起效时间、维持时间、最高阻滞平面差异无显著性（P > 0.05） ；LB组的运动阻滞起效时间比R组快、比B组慢，而运动阻滞维持时间比R组长、比B组短（P< 0.05） ；最大Bromage 评分B组> LB组> R组（P< 0.05） ；主要的药物不良反应为低血压、恶心、呕吐等。结果提示，左旋布比卡因腰麻用于剖宫产手术是安全的，并能达到较为完善的麻醉效果。
2.5术后镇痛 高莲红等[8]将80例行择期下肢手术患者随机分为左旋布比卡因术后镇痛组与布比卡因术后镇痛组（对照组），每组40例。手术结束均采用持续硬膜外静注镇痛，观察术后48 h内的VAS疼痛评分、患者镇痛治疗总体印象评分、术后活动能力、不良反应的发生情况，结果两组患者术后5个时段VAS疼痛评分、镇痛结束时对疼痛的总体评估、及不良反应发生情况，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），说明左旋布比卡因用于矫形外科术后硬膜外镇痛，可获得满意的镇痛效果。
3 展望
综上所述，左旋布比卡因是一种新型、长效酰胺类局麻药，具有麻醉效能强、作用时间长、心脏和中枢神经系统毒性小的特点，低浓度时对感觉、运动神经阻滞分离明显，可安全用于临床麻醉及疼痛治疗，并在硬膜外麻醉、脊髓麻醉、浸润麻醉等临床实践中取得了较好的效果，具有良好的应用前景。
参考文献：
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[3] 刘淑娟，李恩有，崔英华等.左旋布比卡因用于肱中法臂丛神经阻滞[J].临床麻醉学杂志，2007，23：425-426.
[4] 李海中.低浓度左旋布比卡因用于颈丛阻滞的临床观察[J].现代预防医学，2007，34（14）：2785.
[5] 敖兴，黄凤莲，程建保. 左旋布比卡因用于胸段硬膜外麻醉的镇痛与安全性研究[J]. 中国药业， 2011，20（14）：28-29.
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【文章编号】1004-7484（2014）06-3974-02
中药栀子是茜草科植物山栀子的干燥成熟果实，其具有清热、泄火、除烦、利尿、凉血、解毒之功效[1]。随着现代中药提纯技术的进步，医药界的学者对栀子的药理学研究逐渐增多，研究发现，超过 40种生物活性物质在栀子中提取出来[2]。其中含量最高的栀子苷，又称为京尼平苷，其苷元为京尼平，被国内外公认为栀子中的主要成分[3]。近年来，有关栀子苷在缺血性心、脑血管疾病方面药理活性和作用机制的研究多有报道，报道栀子苷具有抗炎、抗氧化、抗损伤、清除自由基、抑制血小板聚集，防止动脉粥样硬化等药理作用[4]。本文就栀子苷的对缺血性脑血管病的药理活性和作用机制研究作一综述，为栀子苷作为缺血性脑血管病治疗的药物进行开发提供依据。
1 抗炎作用
缺血性无复流现象是脑缺血后脑组织进一步损伤的重要环节，而机制是一方面中性粒细胞的趋化、边集后阻塞脑部微循环，阻碍再灌注的脑血流的完全恢复。另一方面缺血及再灌注早期白细胞在黏附因子、致炎因子、趋化因子的作用下，透过血管壁进入到脑组织，释放放氧自由基和蛋白分解酶，导致脑部微循环细胞的损害，又发水肿和出血[5]。白细胞介素-6是炎症和免疫反应的重要介质，具有广泛生物学活性，主要通过促进白细胞和内皮细胞粘附而激发炎症反应。而在细胞因子、炎症介质以及其他因素的作用下，细胞表面黏附分子表达的水平和构型可以发生改变，导致细胞黏附能力的变化。
栀子苷具有一定的抗炎作用可以阻抑脑缺血损伤后致炎因子TNF-a和IL-1B及血浆vWF的表达[6]。高永红[7]研究了清开灵有效组分对大鼠脑微血管内皮细胞缺血再灌注损伤炎症反应的影响，结果显示，栀子苷对正常内皮细胞无明显作用，对缺血再灌注损伤的血管内皮细胞有明显的降低细胞死亡率的作用，可降低培养上清液 NO 含量，降低黏附分子的表达。栀子中环烯醚萜类成分具有神经系统作用，经深入实验研究，发现栀子苷可阻抑脑缺血损伤后致炎因子TNF-a和IL-1B及血浆vWF的表达，显示出其抗缺血后血管内皮细胞损伤，在炎症病理环节具有阻抑脑缺血损伤级联反应的作用[8]。
2 抗损伤、抗凋亡
细胞凋亡，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而引起细胞死亡的方式，是一种不同于细胞坏死的生理性或者病理性的细胞死亡过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等。有研究报道，栀子苷在灶性脑缺血过程中对不同时间脑组织MCP-1含量的影响，推测栀子苷的脑保护作用可能与降低脑缺血部位脑组织中MCP-1的表达，进而减少小胶质细胞活化和抑制单核巨噬细胞在损伤部位积聚等有关[9]。杨奎等[10]报道，栀子苷可以预防血管紧张素（ AGEs） 诱导的牛脉管内皮细胞（ EC） 凋亡。
3 抗氧化和清除氧自由基
自由基具有高度的化学活性，是人体代谢过程的重要环节―氧化作用中产生，其为人体防御系统中不可缺少的部分，但过犹不及，多时产生攻击人体内的糖蛋白脂肪酸和核酸，使人体产生衰老、诱发癌症、动脉硬化、糖尿病等一系列病变。。氧化应激反应即自由基生成与抗氧化保护作用之间的失衡，可能是心血管疾病的一个重要发病机制。栀子苷具有较强的抗氧化能力[11]，可以上调细胞内氧化防御系统的活性，清除自由基，促进内源性NO生成和释放，从而保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤。王红敏等[12]认为，栀子苷剂量依赖性的抑制高糖诱导的 细胞凋亡，具有很强的抗氧化活性。栀子苷有助于防治糖尿病血管并发症的发生，这为栀子苷在临床中的应用提供了重要的理论根据。丁嵩涛等[13]报道，栀子苷具有较强的抗氧化能力及内皮细胞保护作用，可减轻血管内皮细胞的氧化损伤，能明显提高内皮细胞的存活率，提高细胞内超氧化物药化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、一氧化氮合酶活性，使培养液中NO含量增加，恢复血管内皮细胞增殖。
4 小结
栀子有效成分对心脑血管系统作用广泛，具有良好的抗炎、抗氧化、抗血管内皮损伤的作用。其确切作用机制尚未完全清楚，不同机制之间也可能存在着相互协同的作用。今后有必要引入细胞联合培养技术深入研究；综合运用体内外评价方法，互相印证药效。通过栀子的多重药理作用分析认为，栀子通过调节抗血小板聚集、抗炎、抗氧化等多种途径发挥脑血管保护作用，提示含栀子有效成分的天然抗血栓、抗动脉粥样硬化药物具有较高的研究开发价值。
参考文献：
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“昔神农，尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十毒“。药理学的发展，直接关系着人类的健康和长寿，古往今来，有多少人都在为了药物的研究而终生不辍，无怨无悔，李长龄教授就是其中的一位。将近古稀之年的他，依旧忙碌于药学的教学和研究事业，飞行于北京与新疆的上空，只为了他的梦想与承诺，正如他的名字：使国人都得以健康、高寿、长龄。
情感决定人生
他是一个恋旧的人，从几次的人生选择，不难看得出来。
李长龄是土生土长的北京人，生于1946年的春末夏初，正是国内战火纷飞的年代。1965年，他考入北京医学院药学系，1970年毕业并留校任教。虽然如此，他却感到了沉重的压力，因为，在那个特殊的年代里，在校期间能够学习到的专业理论知识其实是很少的，因此在工作期间，他又自学了大学课程。在国家恢复研究生教育制度后的1979年，他考取了中国医学科学院协和医科大学药物所研究生，在读研期间，师从药理学领域非常知名的韩锐老师、籍秀娟老师等，受到了全面的、系统的科研训练。学成毕业时，面对老师的挽留，他选择了回到北医，因为他的情感，他的恋旧。
回到北医，他开始做抗肿瘤药的研究，后因课题组和美国方面的合作，他作为访问学者到美国默克(Merck)研究所交流学习。再回到北医时，李长龄建立了自己的药理研究室，又成立了自己的实验室，慢慢地教研工作越来越多，发展越来越大，这就是后来北京大学医学部药学院的前身。
几年后，他作为访问学者又一次到美国访问学习，当时他的夫人也在美国访问学习，很多美国的朋友都劝他留在美国工作，毕竟实验条件和生活环境都优于国内很多。毫无犹豫，他又一次选择了回国。只因为，舍不得他的实验室，放不下他的学生和那些年轻的研究人员。
正如李长龄教授说的一句话“假如一个地方，地下到处都埋着金子，但是大家都没有发现或者说懒于发掘，总想捡现成的。吧怎么可以呢?一个事业的发展，一个国家的发展，都离不开一些创造性的工作，都需要一些取舍的。这对我来讲，没有什么需要考虑的，因为，我的根在这里，我的土壤也在这里。”
在自己的土壤上，他迅速成长起来。1994年，他身兼数职，任北京医科大学药学院副院长，北京大学药学院细胞和分子药理系主任，中国药学会老年药学专业委员会副主任委员，国家食品药品监督管理局新药审评委员，国家药典委员会(第八届)委员，中国药理学会心血管专业委员会委员，中国药学会教育与科普工作委员会副主任委员，中国医药教育协会高等药学教育委员会副主任，《中国药理通讯》副主编，《生理科学进展》，《药物不良反应》杂志编委等。
他说，他的恋旧决定了他的生命轨迹，也决定他的快乐与辛苦。从此，在药学的研究步伐上，他一发而不止。
奋战于药物研究实验室
李长龄教授与实验室研究人员一起，长期从事药理学研究。其研究领域主要集中于心血管药物的研究，在上世纪80年代初，就将受体理论及相关技术与新药研究结合，建立微量样品筛选系统，率先在国内建立血小板活化因子受体，腺苷受体、钙拮抗剂受体、血管紧张素受体等研究方法。李长龄教授还承担和参与了多项国家级、省部级科研课题，主持了多项新药研发项目，在国内外学术期刊发表科研论文约80篇。
在新药研究方面，李长龄教授有着深厚的兴趣。他认为药物研究是一个特别联系实际的学科，是一个应用的学科，对新药的评价更应该偏重于实际效果，而不是论文的发表数量，”因为药是为病人服务的，而不是为了研究药的人而服务”。
新药的研发是一个系统工程，需要许多专业学科的联合工作，包括化学的、药剂学的，药理学的等等。李长龄教授主要是做药理学研究，即证明某种物质、某个化合物对生物机体有什么活性，它为什么有这种活性，它的活性在临床上可能有什么用途，在临床上用的时候可能会出现什么不良反应，会有什么毒性等。他主持或参与的药物研发项目包括中、西药物10余项，其中的一些已申报新药成功，并取得了很好的社会效益和经济效益。
耕耘于药学教育第一线
近40年来，李长龄教授一直承担大学本科生、研究生的教学课程，并积极参与国家级继续医学、药学教育培训课程工作。为研究生开设的课程有高等药理学，分子药理学，心血管药理学等，为本科学生开设的课程有药理学、新药研究，临床药理学等课程，自毕业至今从事药学教育事业39年。青年教师们在药理学教学和实验中遇到疑难问题，都可从李长龄教授那里得到解答，因此他被称为是所在药理学系的“活字典”。李长龄教授在近40年的从教时间里，教过的学生不计其数，现在这些学生已经分布在全国各地乃至世界各地，但无论走到哪里或是已经过去了多少年，只要提起李教授的课，大家都记忆犹新，都有这样的感觉：“听李老师的课是一种享受。”在内容复杂繁多的药理课上，无论是面对研究生，还是面对本科生，甚至是其他专业的继续教育的学员，李长龄教授总是能准确把握听课对象的接受水平，将复杂的药理知识讲解得浅显易懂，将枯燥的药理学原理阐述得津津有味。
除了在教学中注重选用国际上公认的优秀教材外，李长龄教授还经常为学生介绍药学方面的新进展，新概念、新技术、新方法，并花费大量心血和时间主编或参编供不同层次学生使用的多种药理学教材、相关辅导材料及药学专著，为药学专业的本科生、研究生及继续教育人员提供了很好的教学用书。这些教材中，有的被评为卫生部优秀教材，有的被评为北京市精品教材。
李长龄教授多年来一直关心药学教育改革，尤其在他任北京医科大学药学院副院长期间(1994年～1999年)，积极配合时任院长的张礼和院士，根据国际药学教育的发展趋势和国内药学教育的现状，积极推动大药学的概念，注重对学生的基础知识和拓展知识面的培养，并加强药学教育中的生物学学科比重，使药学教育的“药味”更浓。
对研究生教育则强调创新意识，特别是与新药研究有关的知识和手段的培养与训练。李长龄教授在研究生教育中，不但传授给学生们扎实严谨的药理学科研工作的基本功，和
开展科研工作的基本思路，更让学生们耳濡目染地学习做人的道理，培养了数量众多的硕士生、博士生、博士后等。他们毕业后或在国内外继续深造，或在一些著名大学，研究所从事药学教育与研究，成为教学科研的骨干力量。在研究生教育中，李长龄教授定期深入实验室指导学生工作，定期听取学生的文献综述，定期与学生一起讨论研究课题，定期组织教员和研究生的学术研讨会，定期翻看学生的实验记录和阶段小结，对研究生的学位论文和科研论文则逐段。逐句地审阅。他一丝不苟，认真求实的科研作风，深深地影响着学生们。
飞越于西部边陲
本世纪之初，教育部启动了一对口支援西部地区高等教育计划。指定北京大学对口支援石河子大学。2003年，为响应学校的号召，作为北京大学药学院第一位对口支援西部的教员，李长龄教授第一个报名，远赴新疆石河子大学支教讲学。而当时，他担任着药学院药理系主任的职务，又是博士生导师，行政和教学工作都非常繁重。作为领导的他，本可以自己留在北京，可是一贯严于律己的李长龄教授，以身作则率先来到石河子大学。
2005年，李长龄教授受聘挂职石河子大学药学院院长之职。当时，石河子大学药学院刚刚独立建院不久，基础差，力量弱，人员也很少，很多人对于药学院的发展都没有信心。李长龄教授的到来，实际上就是把北京大学药学院和石河子大学药学院紧密联系起来，架起了石河子和北京的教育共通的桥梁。北京大学药学院基础较好，实力雄厚，李长龄教授背靠着北京大学，又得到了石河子大学党政领导的大力支持，经过几年的建设，学院发生了巨大的变化。
变化之――之前，石河子大学药学院没有一个博士，他以自己在学术界的影响，从北京、山东、西安、兰州等地高校或研究所引进博士以上高层次专业人才，改变了石河子大学教师中没有博士的状况。最早引进的就是李长龄教授在北京大学的一名博士后，现在是石河子大学的“绿洲学者”，另有一名“绿洲学者”引自国内一家著名的药科大学，这些引进的人才现在都对学院的建设和发展起着非常重要的作用。另一方面，他注重培养学院内的人才，以前，学院里没有人敢于考博，特别是重点院校的博士，李长龄教授鼓励他们报考，现在多位年轻教员在北京读博。目前，在北京大学药学院、北京大学医学院、医科院药物所这些国内药学教育的最高学府，都有来自石河子大学药学院的博士生。通过这样的有效措施，对改善药学院的师资力量是很有帮助的，对师资队伍结构的改变也有很大帮助。
变化之二――在学校领导的支持下，药学院在2005年申报了教育部和兵团共建的实验室”新疆特种植物药资源重点实验室”，经过三年的建设期，在2008年底通过了教育部的验收，这样级别的实验室在石河子大学是难得的，而在药学院这样一个基础比较薄弱的学院更是非常难得。
变化之三――目前，药学院承担了国家级，教育部，国家自然基金，兵团等多项科研课题，在之前完全没有国家级的课题。李长龄教授2005年到石河子大学药学院挂职以后，第二年学院拿到了第一项自然基金项目，而当时就是以他在北京大学的一个博士生的研究资料作为基础申请的。从此，各种课题的申请、研发渐渐多了起来，原本对于石河子大学来说高不可攀的课题，现在做得从容而自信。“我们见在还有科技部的一些新药研究的专项基金，比起名校来说当然还差得很远，但对于基础薄弱，地区偏远的石河子大学药学院来说，进步是巨大的。”这也是石河子大学的师生有目共睹的。
变化之四―在新疆支教期间，李长龄教授全面指导药学院教学、科研、学科建设和实验室建设工作，各方面都取得了明显成效，使学院的各项工作取得了跨越式发展。他亲自为本科生和研究生讲授了《高级药理学》、《临床药理学》等多门课程，授课内容丰富、先进，联系国际国内药学学科的新进展，教学方式灵活多样，学术造诣深，使师生们开阔了视野，了解了国家一流大学先进的教学和学术成果，受到了师生们的热烈欢迎。
变化之五―― SCI论文的从无到有，从开始的“零”的突破，到现在一年就能有多篇在国际知名杂志发表。
变化之六――组织召开了兵团规模最大。层次最高的药学学术年会。李长龄教授还邀请北京10余位药学专家，教授先后到石河子大学讲课，做学术报告，同时组织石河子大学药学院多位教师到北京大学药学院进修培训和读研，对提高学院教师教学和学术水平起了很大的促进作用。
变化七、变化八……
天山记载了这种种变化，师生们沉浸在这种变化之中。也变得自信而奋发。无论对于个人还是团队来说，自信都是发展的最重要的动力，催生着石河子大学药学院的新生与蓬勃。
永恒于戈壁明珠
中国，美在新疆；新疆，美在石河子。石河子市是联合国“人居环境改善良好城市”，她位于天山北麓中段，准噶尔盆地的南缘，独具西部风情的“丝绸之路”上：她由军人选址，军人设计，军人建造；她创造了“人进沙退”的世界奇迹，她是中国“屯垦戍边”的成功典范，她以优美的环境、独特的文化、璀璨的文明被世人誉为“戈壁明珠”。深受到军垦文化感染的李长龄，为了美丽的天山，他执手雪莲，以心相许。
在石河子大学药学院工作期间，李长龄教授从不以北大教授和院长自居，与学院内外教师、学生打成一片，和蔼可亲，平易近人，教师学生都喜欢与他交流，他也在工作、学习和生活上指导帮助年轻教师，热心捐助困难学生。李长龄教授说过：“我要以孟二冬老师为榜样，全心全意地为边疆药学教育服务，在平凡的教育工作中贡献自己的力量。“2006年，李长龄教授以他的奉献精神和业绩被评为“教育部对口支援工作先进个人”和“石河子大学优秀教育工作者”。
李长龄教授的“院长”一职，并非挂名，而是一笔一划的心血镌刻。每个学期，他把北京的工作都集中起来攻关，做完后就到石河子去，60多岁的他，每周的课表大概有20个学时，而这些课时他都是尽力压缩，集中完成。即使是在北京的时间，他也心系石河子，对于各项工作也都了握于心，从不懈怠。
2008年，他的三年合同到期，本应回到北京，结束这种“空中飞人”的忙碌生活。可是，为了帮助换届后新领导更好适应，也为了给他亲自引进的新进人才一个缓冲巩固期，经不住石河子大学领导和师生的挽留，他答应再延一年。而这时，身在北京的老母亲因身体不好，处在住院阶段，一刻也不能离开子女的照顾，”身为人子，我欠他们的太多，父母都已80多岁，我真的怕以后想尽孝都没机会”。他这样的选择，是为了避免“子欲养而亲不待”的悲剧发生，是为了他刚满两岁的小孙子的娇语呼唤，更是为了年轻力量的成长和发展。
离别，是一定会到来的，而心底的依恋，却可以永恒。
“我的对口支援总归是阶段性的，甭管三年四年五年，我总还是会离开，我希望这个工作在我走了以后，还能持续发展，所以我一直在为能留下一支永不撤离的对口支援队伍努力。”他做到了，他引进的不是一个人才，因为一个人在群体中很容易被稀释，而人才梯队的作用则是巨大的，不同专业的人才，不仅可以大大提高药学院的科研和教育力量，更重要的是人才的吸引和带动作用，可以有力地促进一个单位，或者说一个事业未来的发展。
我们相信，有李长龄教授坚实的基垫，石河子大学药，学院的未来，一定会更加繁荣，而李长龄教心中的梦想，也一定会美丽绽放，一如那天山雪莲，圣洁而顽强!
关键词：脂质体技术；中药给药系统；应用
脂质体（Liposome）是磷脂分散在水中形成的一个类球状的、包封一部分水相的封闭囊泡。作为一种新型的给药系统，其特点为：脂质体的双分子层结构类似细胞膜，具有良好的生物相容性；药物包裹在脂质体内部，提高了药物稳定性，延缓药物在体内降解；减少用量，增加疗效等。在20世纪80年代脂质体技术就已经应用到中国传统中医药领域[1]，中药脂质体技术近年来得到国内外广大研究学者的重视，成为中药制剂新型给药系统的研究热点。因此，本文就脂质体作为中药给药新技术的研究进展作一简要综述。
1中药脂质体在抗肿瘤方面的应用
从天然甘草中提取的有效活性成分异甘草素，具有抑制乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞的增殖作用。张晶等[2]采用薄膜分散法制备了异甘草素脂质体，并研究了脂质体对Hela（人宫颈腺上皮癌细胞系）和Siha（人宫颈鳞状上皮癌细胞系）宫颈癌细胞生长和增殖的影响。实验结果表明：异甘草素脂质体对宫颈癌细胞的增殖抑制作用成浓度依赖性和时间依赖性，于第3 d达到最大抑制率，其抑制率最高分别为83.44%和96.14%，与对照组（异甘草素）相比较，抑制效果明显强于对照组。
2中药脂质体在免疫学方面的应用
香菇多糖是从香菇中提取的有效活性成分，具有提高免疫功能和刺激干扰素形成等广泛的药理作用。蔡云等[3]比较香菇多糖脂质体与注射剂对正常小鼠免疫功能影响，实验结果表明：香菇多糖脂质体可以增强巨嗜细胞吞噬能力，促进外周血和脾脏T淋巴细胞增殖，提高动物体液免疫功能，其效应与剂量相关，与注射剂相比其效应有所提高。
3中药脂质体在肝损伤保护方面的应用
何亚军等[4]研究了虫草多糖脂质体对D-氨基半乳糖及四氯化碳所致的小鼠肝损伤的保护作用。实验结果显示，静脉注射虫草多糖脂质体后，能显著降低肝损伤小鼠血清中ALT及AST的活性，小鼠肝组织病理切片显示，高、中剂量的虫草多糖脂质体对D-氨基半乳糖所致的小鼠肝损伤和中剂量的虫草多糖脂质体对四氯化碳所致的小鼠肝损伤具有保护作用。
4中药脂质体在降血糖方面的应用
小檗碱又称黄连素，是黄连的主要成分。刘衍兴[5]等比较了小檗碱与其脂质体对正常及注射葡萄糖小鼠血糖水平的影响，实验结果表明，小檗碱与磷脂形成小檗碱脂质体有利于小檗碱吸收，与小檗碱比较，降血糖作用明显增强（P
5中药脂质体在心脑血管方面的应用
刘衍兴[6]研究了脂质体对银杏叶乙醇提取物（GAS）的药理增效作用。作者将银杏叶乙醇提取物（GAS）和磷脂银杏叶乙醇提取物（PGAS）分别小鼠灌胃给药6 d，两组均可显著抑制血小板聚集及血栓形成，两者分别降到（2.61±5.50）和（7.25±2.77）（P
6中药脂质体在抗菌消炎方面的应用
黄芩苷（Baicalin）是黄芩中的主要成分，具有抗菌消炎、抗变态反应等功效。于波涛[8]将黄岑苷制成PEG2000-DSPE表面修饰的长循环脂质体。在脂质体膜外层加入PEG2000-DSPE而形成的空间稳定性脂质体，延长脂质体在体内的作用时间，进而增加药效。该脂质体包封率在97%以上，粒径控制在1.0～12.0 μm，使黄芩苷长循环脂质体具有肺靶向性。
7展望
近几年来，脂质体技术在抗肿瘤、提高免疫力、保护肝损伤、降血糖、保护心脑血管以及抗菌消炎等治疗领域得到广泛研究。许多中药或中药有效成分不溶于水或者有较大的毒副作用，而使用脂质体对其进行包埋可以解决这些问题，同时还能提高药物的靶向作用，延缓药物作用时间，提高其治疗效果。随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的不断深入，相信脂质体剂型会得到更广泛的应用。
参考文献：
[1]邓英杰，等.多相脂质体139注射液物理稳定性的研究[J].药学学报，1984，19（4）：282-284.
[2]张晶，杨静，等.异甘草素脂质体的制备及其对宫颈癌细胞体外增殖的抑制作用[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9（11），1268-1272.
[3]蔡云，彭彦，陈邦银，等.香菇多糖脂质体与注射剂对正常小鼠免疫效应的比较[J].中国医院药学杂志，2009，29（19）：1624-1627.
[4]何亚军，吴谦，等.虫草多糖脂质体对小鼠肝损伤具有保护作用[J].中西医结合肝病杂志，1996，6（1）：14-16.
[5]刘衍兴，郭辉.小檗碱及其脂质体降血糖作用实验研究[J].基层中药杂志，1999，13（1）：181-183.
[6]刘衍兴.磷脂脂质体对银杏叶乙醇提取物药理增效作用实验观察[J].基层中药杂志，1998，12（4）：35-36.
摘要：综述了近年来抗炎免疫中药药动学的研究近况，为进一步开发抗炎免疫中药和天然药物提供参考。
关键词：抗炎免疫； 中药； 药动学
Advances in the Research of Pharmacokinetics of Traditional Chinese Medicine of Antiinflammatory-immunity
Key words：Antiinflammatory-immunity; Traditional Chinese medicine; Pharmacokinetics
中药和天然药物因其药效较好、不良反应少以及来源丰富等优势，越来越受到人们的重视。研究和开发新的具有抗炎免疫作用的中药和天然药物活性成分已逐渐成为热点。同时，中药药动学这一新兴学科也正在形成［1］。本文将近年来研究较多的一些中药和天然药物活性成分按其化学结构分为苷类、生物碱类、黄酮类、挥发油类、其他五类，就其药动学做一简要综述。
1 苷类
1.1 雷公藤总苷（多苷）从雷公藤中提取的雷公藤多苷( Tripterygium wilfordii multiglycoside ，TWM)由于具有较强的抗炎及免疫抑制作用多用于自身免疫性疾病的临床治疗［2］。TWM中分离出5个三萜化合物；T1雷公藤内酯甲，T2雷公藤三萜酸B，T3雷公藤酸A，T6 orthosphenic acid和T28雷公藤三萜酸C［3］。有报道［4］用小鼠急性死亡率法测定TWM的药动学参数。结果表明，TWM在小鼠体内动态变化符合一级动力学，呈二室开放模型，其表观药动学参数如下：α=0.328 h1，t1/2α=2.110 h；β=0.070 h1，t1/2β=9.947 h；A＝20.255 mg・kg1，B=35.002 mg・kg1；K12=0.066 h1，K21=0.233 h1；K10=0.098 h1；Vc=1.556 ml・kg1；AUC=563.963 mg・kg1・h；CL＝0.132 ml・kg1・h1 。还有报道［5］采用RPHPLC法，测定给药后不同时间大鼠血浆中雷公藤内酯酮的浓度。大鼠iv 0.7，1.4，2.8 mg・kg1雷公藤内酯酮后，血浓数据用PKBPNI程序拟合，药动学模型为二室开放模型，t1/2α为0.167～0.195 h，t1/2β为4.95～6.49 h，AUC与剂量成正比，清除率(clearance ，CL)与剂量无关。非房室模型统计矩计算的结果表明，3剂量平均驻留时间(mean residence time ，MRT)为3.26～5.14 h。大鼠iv雷公藤内酯酮后，在大鼠体内分布广泛，其中以肺和肝药物浓度最高，心、肾、脾和肌肉次之，、胃肠道和脑中最低。iv雷公藤内酯酮后 ，经尿和胆汁排泄的原型药物较少。雷公藤内酯酮的血浆蛋白结合率约为75%。
1.2 柴胡皂苷柴胡为伞形科植物柴胡的根，主要药用部位柴胡根含挥发油、柴胡皂苷(saikosaponins，SS)a、c、d、s及多糖，茎叶含黄酮类。有报道［6］研究五灵胶囊中SSd在小鼠体内药动学特征。小鼠ig五灵胶囊，在不同时间点采血，经RPHPLC测定血浆中SSd的浓度，SIP7软件拟合药动学参数。结果表明，小鼠ig五灵胶囊(5.5 g/kg)，五灵胶囊中SSd符合一级吸收单室模型，其药动学参数在第1吸收峰Ka=2.34 h1，Ke=0.08 h 1， Tmax=1.45 h，Cmax=83.81μg・ml1，T1/2Ke=7.76 h；在第2吸收峰Ka=1.32 h1，Ke=0.08 h1， Tmax=6.48 h，T1/2Ke=7.76 h。可见，五灵胶囊中SSd在小鼠体内生物药剂学特征是吸收慢，清除也慢。也有人按文献方法［7］以镇痛药效为指标研究柴胡的药动学，发现柴胡的最低起效剂量为0.11 g・kg1，吸收速率常数为0.30 h1，消除速率常数为0.14 h1，效应呈现半衰期、效应消除半衰期、效应达峰时间及效应维持时间分别为2.31，4.95，4.76，15.3 h［8］。
1.3 三七皂苷 三七为五加科人参属植物，主要含有三七总皂苷(saponins of Panax notoginseng，PNS)、三七素、黄酮、挥发油等。皂苷类成分是三七主要的活性成分［9］。由于成分复杂和检测手段的限制，总皂苷的药动学研究较少，而单体皂苷研究往往会忽视中药多成分间的协同作用。许清芳等［10］给大鼠股静脉注射或口服PNS生理盐水溶液后，采用HPLC法，以人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1为研究对象，证明两者都能用二室模型来描述，人参皂苷Rb1：Tmax =1.5 h，t1/2α=23.4 min，t1/2β=17.96 h，生物利用度为4.35%，人参皂苷Rg1：Tmax =1 h，t1/2α=24 min，t1/2β=14.13 h，生物利用度为18.4%。与Odani［11］研究结论不同，许清芳等［10］认为人参皂苷Rb1单体可通过胃肠道吸收。推测原因：①实验剂量大，酶及菌群饱和使人参皂苷Rb1原形吸收增加；②方法灵敏度不同，Odani利用TLC检测限为500 ng，无法检测到血浆中的Rb1 。
1.4 白芍总苷白芍总苷(total glucosides of paeonia ，TGP)是从芍药干燥根中提取的有效部位［2］。TGP由芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等组成［12］。有报道［13］采用RPHPLC法，紫外检测犬灌胃芎芍胶囊后TGP的体内过程，3p87药动学软件拟合药动学模型。结果符合开放性一室模型，参数为Ka＝(0.008 2±0.001 5)min1，T1/2Ka＝(86.10±12.83)min，T1/2Ke＝(119.95±27.24)min，Tmax＝(169.16±21.81)min，Cmax＝(3845.89±716.70)μg・L1。表明复方中芍药苷吸收较慢，达峰较迟，具有中等水平的消除速度。也有人［14］采用RPHPLC法，紫外检测大鼠单次ig芍药苷单体的药动学，3P97药动学软件拟合药动学模型，符合一室开放模型，主要药动学参数为Ka=(0.39±0.10)min1，Ke=(0.001 7±0.000 7)， T1/2Ka＝(3.42±1.57)min，T1/2Ke＝(518.42±132.22)min，Tmax＝(22.31±8.28)min，Cmax＝(640.18±125.86)μg・L1，AUC0∞＝(0.473 9E±0.148 8E)μg・L1・min1）。推测芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在经肠道菌群和肝药酶作用后的活性代谢物，配伍组方后其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化。
1.5 黄芪总苷皂苷类是黄芪中一类重要的有效成分，目前从黄芪及其同属近缘植物已分离出40多种，除大豆皂苷Ⅰ及黄芪皂苷Ⅷ外，其余均以9，19环羊毛脂烷型的四环三萜皂苷类为苷元，总称为黄芪皂苷(AS， Astragalosides )或黄芪总皂苷(Total Saponins of Astragalus) ［15］。有报道［16］以C18固相萃取小柱纯化血浆样品，采用LCESI／MS(TOF)联用技术，以气动辅助电喷雾 (ESI)作为接口技术，选择黄芪甲苷的离子(［M+Na］+：807)和内标人参皂苷Rg1的离子(［M+Na］+：823)作为测定离子，用标准曲线法测定血浆中黄芪甲苷的浓度。结果显示，黄芪甲苷的回归方程：As/Ai=1.266 8×103C+0.096 557，r=0.999；线性范围为10～5 000 ng・ml1，定量限为5 ng・ml1，回收率大于90%。还有报道［17］研究了黄芪甲苷在家兔体内的药动学和在大鼠的排泄。采用健康家兔和大鼠一次iv给予黄芪甲苷4 mg・kg1，HPLCELSD法检测兔血浆和大鼠尿及粪黄芪甲苷浓度，用3P97药动学软件对兔血浆浓度时间数据进行动力学分析和计算药动学参数，并估算大鼠体内的排泄情况。结果表明，黄芪甲苷iv给药后， t1/2α为0.10 h， t1/2β为1.4 h，Vd为0.6L・kg1，CL为0.32L・h1・kg1，AUC为15 mg・L1・h1。大鼠静注给药后，原形从尿和粪排出量分别为给药量的16%和3.2%。结论为家兔体内黄芪甲苷的动力学过程符合二室模型，大鼠仅有少量原形药物从尿和粪排泄。也有人［18］以固相萃取HPLCMS联用法测定大鼠尿中黄芪甲苷含量。采用DiamonsilTM C18柱，以乙腈水（40∶60，v/v）为流动相，ESI型质谱检测器。结果表明，黄芪甲苷在0.1～10μg・ml1线性良好（r=0.999 1，n=5)，最低检测限为10 ng・ml1。高、中、低浓度有的日内和日间变异系数均小于10%，平均回收率＞90%。用此法测定了大鼠iv黄芪甲苷后的尿药浓度并计算药动学参数，消除速度常数K=0.27 h1，肾排泄速率常数Ke=2.5×102h1。
2 生物碱
2.1 青藤碱 青藤碱(sinomenine)是从青风藤中提取的一种单体生物碱，具有抗炎、抗风湿、免疫抑制、镇痛、镇静等药理作用［19］。大鼠以青藤碱一次给药1 h后、连续给药6周后以及连续给药6周后停药1周，分别取大鼠血及各重要器官，用HPLC法测定青藤碱在体内脏器的浓度，同时进行脏器组织切片及血液生化指标等检查。结果表明，青藤碱一次或多次给药脏器分布浓度依次为肝、心、肾、肺、脑、中未检出。组织切片表明药物对肝细胞有轻度影响，对其他脏器影响甚少［20］。有报道［21］采用RPHPLC法，紫外263 nm处检测了盐酸青藤碱灌胃和盐酸青藤碱喷雾剂皮肤给药后大鼠体内的血药浓度。结果表明，盐酸青藤碱在0.25～10.0μg・ml1范围内呈良好线性关系(r=0.999 5)，方法的平均回收率达98.5%，RSD=1.3%。按《中国药典》2000年版附录ⅪⅩB药物制剂人体生物利用度和生物等效性实验指导原则中的计算方法，求得两种给药途径的主要药动学参数：灌胃给药途径：Ke=0.31h1，AUC=18.07μg・h・ml1，T1/2=2.24 h，Tmax=6.26μg・ml1 ，Tmax=0.75 h；皮肤给药途径：Ke=0.92h1，AUC=3.24μg・h・ml1，T1/2=0.75 h，Cmax=1.17μg・ml1，Tmax=1 h。可以看出，皮肤给药的血药浓度在各个时间点均低于灌胃给药途径。有人［22］对青藤碱进行时辰药动学研究，无论是卯时给药还是酉时给药，大鼠血中青藤碱药-时曲线均可用开放型二房室模型描述，但动力学参数差异较大。青藤碱药动学受生物节律影响。还有报道［23］对健康男性志愿者单次口服盐酸青藤碱片80mg测定血清及尿浓度，该药符合二室开放模型，体内消除符合一级动力学消除过程。主药药动学参数：t1/2α(0.791±0.491)h，t1/2β(9.397±2.425)h，Tmax(1.040±0.274)h；Cmax(246.604±71.165)ng・ml1。
2.2 粉防己碱 粉防己碱(tetrandrine，Tet)是防己科植物千金藤属粉防己的主要活性成分，化学结构属双苄基异喹啉类化合物。有报道［24］采用RPHPLC法检测小鼠血浆中Tet浓度，紫外230 nm处检测，内标为盐酸小檗胺。结果表明，Tet血浆线性浓度范围是50～2 000 ng・ml1(r=0.999 1)。Tet的最低检测浓度为10 ng・ml1(S/N=3)。日内、日间精密度结果提示，各浓度组的变异系数分别小于3.2 5% ，9.70%。另有报道［25］，Tet进人大鼠及人体后，大部分以原形存在，少部分进行转化，已鉴别出的产物有汉防己甲素N2氧化物异构体和N2去甲基汉防己甲素。体内半衰期90 min，清除率为38.6L・kg1・h1。在常用量时，Tet无毒性作用，偶可引起色素沉着性药疹。Tet最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射时为1 000～1 200 mg・kg1；小鼠腹腔注射时为700～800 mg・kg1；家兔静脉注射时为40～42 mg・kg1。还有人［26］研究了北豆根中Tet的吸收代谢。采用十二烷基磺酸钠(SLS)为胶束试剂，用薄层-荧光法测定血药浓度，据药动学计算公式按二房室处理过程，求取药动学参数，Ka为0.5274 h，t1/2β为5.187 h，t1/2α为1.4 h，K21为0.4312 h1，K1α为O.1534 h1，K12为0.044h1，T1/2Ka为1.314 h，AUC为105.7μg・h・ml1。北豆根中的Tet是一种中速吸收、中速消除的一类生物碱，在血液中能保持较长时间的治疗浓度。
2.3 苦参碱 苦参碱(matrine， Mat)是豆科植物苦参、苦豆子等中药的活性成分，是苦参碱类生物碱的代表，这一类生物碱还包括氧化苦参碱(oxymatrine)、槐果碱(sophocarpine)、槐定碱(sophoridine)等，它们均属四环的喹诺里西啶生物碱。目前研究较多的是苦参碱及氧化苦参碱。它们的血药浓度时程均符合二房室开放模型。血药浓度初期下降快，以后下降减慢。组织分布以肾脏最高，依次为脾、肺、脑、心、血。脏器药物浓度约在0.5 h达峰值，与血药浓度一致，给药后48 h仍可测得。32 h尿中药物原形排泄率为52.75%，肾清除率为143.79 ml・min1，易通过血脑屏障。心肺分布较多。 有报道［27］以LCMS法测定苦参碱在Beagle犬体内的药动学及绝对生物利用度，采用电喷雾离子化(ESI)方式选择性离子检测，最低检出限为0.3μg・L1。Beagle犬ig苦参碱与iv的药时数据均符合二房室模型，二者的消除半衰期基本相当，实验表明该药吸收快、分布快，血药浓度下降起初较为迅速但末段缓慢， 其药动学参数为Cmax为(3 821±705)μg・L1，Tmax为(0.4±0.1)h，t1/2β为(l1.2±2.1)h，AUC0∞为(7 446±1 456)μg・h・L1，绝对生物利用度为 (60.1±19.0)％。氧化苦参碱主要分布于血液。苦参碱分布相对较广，可能也是苦参碱毒性相对较大的原因之一。苦参碱绝对生物利用度达60.1%，约为氧化苦参碱的3倍，表明苦参碱较氧化苦参碱容易吸收，在Beagle犬体内有较好生物利用度。还有人［28］采用HPLC法研究ig苦参碱的大鼠药动学，其药时曲线符合二室开放模型，Ka为3.400 h1，Ke为0.523 h1，T1/2为3.971 h。组织分布以肾脏最高，依次为脾、肺、脑、心、血；脏器药物浓度约在0.5 h达峰值（肺在1 h达峰值），与血药浓度一致，给药后48 h仍可测得。药物主要经肾脏排泄。苦参碱的吸收完全而迅速，长期给药不积蓄。
3 黄酮类
3.1 槲皮素 槲皮素(quercetin)及其衍生物是自然界分布最广的类黄酮化合物，广泛存在于中草药中。研究表明槲皮素具有抗炎、抗氧化、抗癌和抗突变等多种功能。槲皮素在人体的生物半衰期t1/2β为(8.8±1.2) min(静脉滴注)、(2.4±0.4)h(口服)，血浆蛋白结合率约为98%；表观分布容积(0.34±0.03)L・kg1；总体血浆清除率571 ml・min1。放射同位素13C标记的槲皮素体内分布：肠道50%，肺15%，血浆1%。槲皮素口服约25%由消化道吸收。槲皮素口服后由肠道细菌作用使糖苷断裂而成槲皮素，再吸收代谢［29］。槲皮素苷类口服后大多在肠道内细菌的作用下分解为槲皮素和糖类。小肠尤其是结肠内富含β葡萄糖酶［30］，槲皮素苷类也可在此酶作用下分解［31］。体外实验证明，槲皮素可经易化扩散被肠上皮细胞吸收，而其苷类则不易被吸收［32］。槲皮素吸收后主要分布于肠道，其次是肺和血浆，其血浆蛋白结合率较高。代谢后多以原形或结合成葡萄糖醛酸苷的形式排出体外。最近有报道［33］建立了大鼠血浆中槲皮素羟丙基β环糊精包合物的HPLC分析方法，并用此法对大鼠iv及ig给药进行药动学研究，血浆标本以乙腈水为流动相，紫外360 nm处检测。结果表明，槲皮素的线性范围在1～150μg・ml1，最低检测浓度为0.5μg・ml1。槲皮素在大鼠体内的药动学过程均符合二室开放模型，其中包合物ig时t1/2β=2.220 h，iv时t1/2β=90.871 min。发现槲皮素包合物在2 h达峰值，说明槲皮素经羟丙基β环糊精包合后，提高了药物在体内的吸收速度。
3.2 黄连素 黄连素(berberine ，Ber)是从黄连根状茎中提得的主要有效成分。有报道［34］采用RPHPLC法研究了健康志愿者口服黄连素后的药动学特征，药时数据用3P87药动学程序处理，经自动拟合，其黄连素口服后的动力学符合一室模型，口服黄连素易吸收，且达到一定浓度。还有人［35］采用RPHPLC方法， 紫外检测，用3P87程序软件处理数据，研究黄连素单用及与谷维素伍用在家兔和健康志愿者体内的药动学。结果表明，黄连素在20～640μg・L1之间呈良好的线性关系．其最低检测极限为20μg・L1，平均回收率为(99.85±3.20)％。黄连素单用制剂组，在家兔体内：Cmax为92.7μg・L1，Tmax为0.63 h，AUC0∞为491.7μg・h・L1；在人体内：Cmax为394.7μg・L1，Tmax为2.37 h，AUC0∞为3028.3 μg・h・L1。两组体内的血药浓度-时间曲线无论在家兔及人体均符合一室开放模型。提示无论在家兔及人体，黄连素与谷维素合用比黄连素单用吸收好，说明谷维素可促进黄连素吸收。两组之间的AUC0∞值具有显著差别(P
4 挥发油
4.1 莪术油《中国药典》2000年版Ⅰ部规定，莪术为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎(后者习称“温莪术”)。莪术油是经温莪术蒸气蒸馏得到的挥发油，具有消炎、止痛、活血化瘀、去腐生肌、增强机体免疫能力的功能。有研究［36］采用HPLC法测定大鼠尾iv及ig给药后莪术油指标性成分吉玛酮血浆药物浓度，其药-时曲线符合iv和ig的二房室模型，iv给药t1/2α， t1/2β分别为9.890 min，41.53 min，ig给药Ka为0.479 h1，Tmax为3.284 h，Cmax为0.501 μg・ml1。结果表明，iv后吉玛酮在大鼠体内表现为快速分布和消除，ig莪术油吸收较慢。
4.2 月见草油 月见草Oenothera biennis L．俗称山芝麻、夜来香，系柳叶科多年生草本植物。月见草籽含油量约22.57％，榨出之油即月见草油(eyening primrose oil)。月见草油含有7%亚油酸，11%油酿，6%棕榈酸，7%～l4%γ亚麻酸等多种不饱和脂肪酸，其中γ-亚麻酸是人体不可缺少的必需脂肪酸，具有很强的生物活性。月见草油现多用乳剂，其吸收较快，生物利用度也比较高。杜建平等采用大鼠和健康志愿者对月见草油乳剂的生物利用度进行了研究，结果发现大鼠ig的绝对生物利用度为73.21%;幽门iv绝对生物利用度为89.91%，相对ig给予月见草油的相对生物利用度为176.6%。健康志愿者相对口服月见草油胶丸的相对生物利用度为173.5%。他们还发现，在静脉注射月见草油乳剂5 min后，亚麻酸在组织血、肝中分布量较大，且除肝脏外，其它各组织的药物浓度随时间下降较快。Martens等给6名志愿者服用月见草油胶囊并测定其血清中的药物浓度。志愿者每天摄入低脂肪的食物，在7：00和19:00各服用6粒月见草油胶囊，测定结果表明，在晚上服用的药物代谢较快，其达峰时间Tmax =(2.7±l.2)h比早上的Tmax =(4.4±1.9)h短，但Cmax及AUC无明显差异［37］。
5 其他
香豆素类的瑞香素、秦皮素、菲托通络；萜类的甘草次酸及其衍生物；多糖类的黄芪多糖、芦荟多糖、灵芝多糖、树舌多糖；醛酮类的姜黄素；有机酸类的腐植酸、鞣质、锦鸡儿中低聚化合物以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等均具有不同程度的抗炎免疫作用，但与其相关的药动学研究目前国内外还较少见报道。
6 展望
抗炎免疫中药、天然药物有着很好的发展前景，并具有疗效较好、不良反应少以及来源丰富等优势。研究抗炎免疫中药和天然药物的药动学，对于阐明其作用机理和特点以及对传统理论赋予现代科学的解释均具有重要作用，对于设计中药和天然药物的合理给药方案将提供科学依据。因此，从事有临床价值的中药和天然药物有效成分的药动学药效学（PKPD）同步研究具有重要的学术和实际意义。
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关键词：丹参；脂溶性成分；药理作用
1 氧化作用
赵清等[1]发现丹参能提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有较强的抗脂质过氧化和自由基清除作用。杨萍等[2]发现丹参酮ⅡA可抑制过氧化氢诱导的心肌细胞损伤，与模型组比较，丹参酮ⅡA可显著增加心肌细胞活力，降低细胞凋亡率，并呈剂量依赖性显著降低LDH活性及MDA含量，增加总抗氧化能力，以实现其对心肌细胞的氧化应激状态的保护作用，这可能与其增强细胞抗氧化酶活力，降低脂质过氧化反应有关。因此，在再灌注或恢复供氧早期给予丹参对于减轻心肌细胞损伤有着重要的意义。
2 抗菌、抗病毒作用
丹参复方常用于感染性疾病如肺炎、腹泻、痤疮、病毒性心肌炎和肝炎的治疗。研究表明，丹参酮对多种细菌和病毒均有抑制作用，如丹参酮ⅡA、隐丹参酮对人型结核菌株H37Rv均有较强的抑制作用；隐丹参酮、丹参酮ⅡB具有抗金黄色葡萄球菌及其耐药性菌株的活性。Ji-Young Park等[3]研究表明多N丹参酮包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA及隐丹参酮等能够选择性抑制SARS-CoV 3CLpro，PLpro和病毒半胱氨酸蛋白酶而发挥抗SARS冠状病毒的作用。
3 抗炎作用
JIN Dao-Zhong等[4]研究表明隐丹参酮通过抑制环氧化酶COX-2的活性产生抗炎作用，大鼠口服较低剂量的隐丹参酮即能明显减轻足肿胀，表明隐丹参酮具有显著的抗炎作用。M-J Don等[5]实验研究表明隐丹参酮可以通过抑制P13K信号通路的激活，降低Akt和ERK1/2的磷酸化而抑制巨噬细胞的趋化性迁移，从而发挥抗炎活性。Ren等[6]发现丹参酮ⅡA在用于心脑血管疾病时有抗氧化、抗炎活性，对大鼠心肌梗死的炎症反应有很强的抑制作用，这与减少MCP-1的表达有关。
4 抗阿尔茨海默病作用
隐丹参酮可以减少APP/PS1转基因小鼠脑内淀粉样物质沉积，在Morris水迷宫实验中，隐丹参酮显著增强APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力，α-分泌酶活性增高，并在小鼠大脑皮层神经细胞中加速APP向非淀粉基因产物的代谢，具有潜在抗阿尔茨海默病功能[7]。
5 抗肿瘤作用
现代药理实验表明，丹参酮ⅡA对多种人类肿瘤细胞系如HL-60细胞[8]、MNK-45细胞[9]、人乳腺癌细胞MDA-MB-231[10]和SGC7901人胃癌细胞株[11]等有细胞毒作用：丹参酮ⅡA通过调节与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡相关的多种基因的表达，抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，改变肿瘤细胞表面抗原的表达，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，从而发挥抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用具有剂量和时间依赖性[12-13]。叶因涛等[14]研究表明隐丹参酮对宫颈癌Hela细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是使Hela细胞生长停滞在G0/G1期并诱导细胞凋亡，降低S期细胞比例；抑制HPV E6的蛋白的表达，使p53功能恢复，启动凋亡，从而起到杀伤肿瘤的作用。黄光琦等[15]实验观察到，在宫颈癌ME180细胞中，丹参酮ⅡA在1.3×10-8～1.3×10-9 mol/L具有明显增强自杀基因HSV-tk/GCV旁观者效应的作用，为肿瘤的中药-生物治疗提供了新途径，并进一步证实，丹参酮ⅡA在转录水平诱导间隙连接蛋白Cx43 mRNA表达上调，与旁观者效应的增强作用密切相关。
张志超等研究人员发现了丹参酮ⅡA抗肿瘤的分子药理学基础：丹参酮ⅡA与细胞内DNA小沟结合，导致的染色质构象损伤，诱发RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的响应，是决定丹参酮ⅡA发挥抗肿瘤活性的分子药理学机制。细胞试验表明：丹参酮ⅡA与经典的DNA沟结合剂偏端霉素A类似，都能降低RNAPⅡ蛋白含量，并因此激活肿瘤抑制蛋白p53和诱导凋亡。而丹参酮ⅡA具有独特的剂量依赖的凋亡诱导机制，在丹参酮ⅡA较低浓度范围内（0.2～4 μM），DNA构象损伤会抑制RNAPⅡ与DNA的结合，并引发RNAPⅡ的磷化，但是并没有p53激活和凋亡发生；只有更高的丹参酮ⅡA浓度（4～20 μM）导致RNAPⅡ完全磷酸化，并发生降解，因此导致p53的激活及细胞凋亡。在动物体内同样可以观察到RNAPⅡ诱导的细胞凋亡，直到丹参酮ⅡA浓度高达40mg/kg体重，RNAPⅡ被下调，腹水瘤细胞才开始凋亡.他们认为，在沟结合后依赖于DNA构象损伤的RNAPⅡ响应是丹参酮ⅡA抗肿瘤特性的分子基础，并提示丹参酮ⅡA发挥抗肿瘤活性具有剂量阈值，在低于这个阈值之下，丹参酮ⅡA可能可以更安全的应用于其它疾病的治疗。该研究结论不仅揭示了丹参酮ⅡA的抗肿瘤分子机制，也符合其广泛应用于非肿瘤性疾病治疗的事实[16-17]。
6 对骨的影响
崔燎等[18]发现总丹参酮能够保护性预防去卵巢大鼠所致的网状骨丢失，主要机制可能与总丹参酮抑制去卵巢后骨吸收增强有关，另外，与雌激素替代疗法相比，丹参酮不增加去卵巢大鼠子宫重量，这提示丹参酮较雌激素用于绝经后妇女骨质疏松症有更好的安全性。丹参酮ⅡA磺酸钠对兔下颌骨牵张成骨过程具有促进作用[19]，对肢体骨折创伤后患处肿胀有较好的改善作用[20]。
7 抗纤维化作用
丹参酮ⅡA对系统性硬皮病成纤维细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型前胶原 mRNA 的表达有抑制作用，具有较强的抗纤维化作用[21]。丹参酮ⅡA能增强MMP-1 mRNA的表达[22]，抑制HSC活化和增殖，抑制胶原生成，促进ECM和肝内胶原蛋白降解，从而抑制肝纤维化[23]。兰海涛[24]也发现参酮ⅡA治疗慢性乙型肝炎，不但具有较好的抗纤维化作用，而且对肝功能的恢复亦有满意的疗效。丹参酮ⅡA能够抑制良性狭窄胆管成纤维细胞增殖及胶原的分泌，能诱导MMP-9 mRNA的表达而促进胶原降解，从而抑制胆道瘢痕的形成[25]。
8 抗糖尿病作用
隐丹参酮具有抗肥胖和抗糖尿病作用，研究显示[26]，隐丹参酮能够激活AMP-K通路，增加组织对葡萄糖的摄取和胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，用于Ⅱ型糖尿病的治疗。丹参酮ⅡA磺酸钠能显著改善糖尿病患者无症状心肌缺血，同时具有一定的抗炎及稳定斑块的作用[27]。丹参酮ⅡA磺酸钠与天麻素联合治疗能明显减轻糖尿病周围神经病变的临床症状[28]。
9 雌激素样作用
丹参酮Ⅰ能使成年去卵巢小鼠子m重量增加， 说明具有雌激素样活性；对去大鼠精囊重量和前列腺重量影响实验结果表明，丹参酮Ⅰ具有抗雄激素丙酸酮的作用。丹参酮ⅡA能够抑制雄性激素过多所导致的脂质分泌旺盛，用于痤疮和脂溢性皮炎等皮脂分泌过多皮肤病的治疗[29]。隐丹参酮也具有抗雄性激素的作用[30]。
10 对药物代谢酶的影响
潘莹等[31]研究了隐丹参酮对大鼠肝微粒体CYP酶各亚型的影响，研究表明SD大鼠灌胃隐丹参酮后对大鼠肝微粒体CYP1A2有明显的诱导作用，并呈剂量依赖性，对CYP酶其他亚型无明显作用，提示经CYP1A2代谢的药物如利多卡因、对乙酰氨基酚、维拉帕米、β-受体阻断剂等在临床上与隐丹参酮合用时，可能发生药物之间的相互作用。
11 结论与展望
综上所述，丹参脂溶性成分具有广泛的药理学作用，不仅具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎抗纤维化、促进骨折愈合，抗骨质疏松、雌激素样作用，还在糖尿病和抗肿瘤方面有明显的药理作用。丹参酮的这些药理作用较已知的化学药和生物药品有着天然药物独特的多靶点和安全性优势，但它们的作用机制还不够完善，和目前临床常用的经典药物疗效整体评价也不充分，这些都有待进一步的研究。
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酸枣仁汤出自汉代张仲景《金匮要略》，是历代治疗失眠的有效方剂。现就其2002年――2012年来用于治疗失眠的临床应用情况综述如下。
1 酸枣仁汤辨证加减的应用
张凤茹[1]将140例失眠患者分观察组和对照组各70例，观察组用酸枣仁汤加减，药用酸枣仁30g，茯神、知母、夜交藤各20g，五味子15g，甘草6g。加减：伴有痰涎阻塞者另半夏、陈皮、胆南星各15g；伴有咳嗽、咳痰、喘促者加半夏、鱼腥草、桔梗、白果各15g；腹大胀满者加猪苓、茯苓、大腹皮各15g；伴有烦躁者加生牡蛎、生龙骨各15g；伴有语言蹇涩者加石菖蒲、远志15g；以上药物7剂为一疗程，水煎服，取汁200ml每日分2次服完，14天为一疗程。对照组用地西伴治疗，每次5mg，每日2次。随着病情的变化发展逐步增加剂量。结果：对照组的总有效效率为81.4%，观察组的总有效率为95.7%，经统计学处理，P
2 酸枣仁汤协同其它方药的应用
邵益峰[7]用随机方法将120例顽固性失眠患者分为治疗60例，对照组60例。治疗组用天麻钩藤饮合酸枣仁汤治疗：天麻、钩藤、知母各15g，炒酸枣仁、茯神、石决明各20g，生地、栀子、杜仲、川牛膝、夏枯草、柏子仁各10g，甘草6g。每日一剂，水煎服，每次50ml，每日2次。对照组予舒乐安定片2mg，睡前口服；谷维素片20mg，每天3次口服。两组疗程均为20天。疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》疗效标准。结果：治疗组临床治愈16例，显效20例，有效18例，无效6例，总有效率90.00%；对照组临床治愈8例，显效13例，有效率20例，无效19例，总有效率68.33%。两组总有效率比较差异有统计学意义（P
3 酸枣仁汤配合针灸推拿等的应用
邓志蓉[14]将76例失眠病例随机分为针药治疗组和对照组各38例，治疗予酸枣仁汤加减并配合针灸治疗，对照用谷维素和安定片，治疗1周。结果针药结合组治愈率52.6%，总有效率为89.4%；对照组治愈率12%，总有效率71.1%。治疗组显著高于对照组，经统计学处理，两组差异有统计学意义（P
4 酸枣仁汤治疗各种疾病伴随失眠的应用
关运祥[20]将60例脑卒中后失眠患者随机分为治疗组30例，对照组30例。对照组给予口服安定5-10mg，睡前服；治疗组在此基础上加服酸枣仁汤，药用酸枣仁15g，茯苓15g，知母9g，甘草6g，常规随症加减。两组治疗14天后进行疗效判定。结果治疗组显效21例，好转7例，无效2例，总效率93.3%，对照组显效18例，好转7例，无效5例，总效率83.3%，经Radti分析，U=7.2453，P
5 评价与展望
综上所述，以酸枣仁汤为主治疗失眠，疗效确切，具有良好的依从性，无药物依赖等不良副作用，显示其临床应用价值及良好的开发前景。但在临床研究上仍然存在许多不足，主要表现在：①多以临床总结、小样本研究为主，缺乏大样本、多中心循证医学水平上的研究；②诊断标准及疗效评价标准不够统一；③中医辨证用药剂量、疗程等不规范。这些都有待进一步完善和提高，为进一步开发疗效确切的促进和改善睡眠质量的中成药提供临床科学证据。
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【关键词】 山楂叶总黄酮;抗氧化;降血脂;抗动脉粥样硬化;综述
Abstract:Currently hawthorn leaves flavonoids is widely used in clinical medicine， then we will describe its pharmacological action below.
Key words: hawthorn leaves flavonoids; antioxidant; lipidlowering;antiatherosclerosis; review
山楂叶是蔷薇科山楂属植物山里红的叶，在我国用药有悠久历史，东晋《肘后方》中就有山楂叶“茎叶煮汁，洗漆疮”的记载。2005年版《中国药典》正式收载山楂叶提取物，其中主要的化学成分是总黄酮。目前山楂叶总黄酮广泛的使用于临床，现将山楂叶总黄酮药理作用的研究进展介绍如下。
1 抗动脉粥样硬化
目前已有多份文献报道过山楂叶总黄酮抗动脉粥样硬化的作用。鞠晓云等[1]报道山楂叶总黄酮可扩张冠脉血管，增加冠脉流量和冠状静脉窦血氧含量，改善心肌的血氧供应，对心血管系统起到调整和改善作用;杨宇杰等[2]采用维生素D3加脂肪乳剂造成大鼠模型，发现山楂叶总黄酮可以明显降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的量，从而使动脉粥样硬化指数(TC/HDLC)显著降低;叶希韵[3]发现山楂叶总黄酮能使血管内皮细胞减少乳酸脱氢酶的泄露，降低细胞脂质过氧化程度，从而阻止动脉粥样硬化的发生和发展。由此可见，山楂叶总黄酮可通过扩张冠脉血管、降低血脂、保护血管内皮细胞来发挥其抗动脉粥样硬化的作用。
2 抗氧化作用
研究发现，自由基可对组织细胞的损伤主要通过损害细胞膜磷脂分子中不饱和脂肪酸使之过氧化产生脂质过氧化物(ROOH)，其最终产物丙二醛(MDA)最终使磷脂结构发生变化，细胞突变、衰老或死亡，从而使各脏器组织受到严重破坏。所以MDA值的高低间接反映机体细胞受自由基损伤程度。目前已肯定给予成年动物外源性超氧化歧化酶(SOD)可以显著减轻这种组织损伤。有文献报道山楂叶总黄酮能够修复和保护几种因脂质过氧化而产生的脏器组织损伤，详述如下：
2.1 减轻缺血及缺血后再灌注心肌的损伤 山楂叶总黄酮可减少心肌细胞内MDA含量并提高细胞内SOD的活力和NO含量，从而减轻缺血缺氧损伤后的心肌细胞心率失常的程度，推迟心肌细胞的停搏时间，减少由缺血缺氧损伤引起的心肌细胞内酶LDH的释放量[4]。另外，山楂叶总黄酮对心肌缺血再灌注的损伤也有很好的保护作用，其机理也是其具有增强内源性氧自由基清除系统的能力，能减轻脂质过氧化反应及其有害代谢产物对心肌细胞膜的损害。
2.2 对缺血及缺血后再灌注脑组织的保护 李莉等[5]发现山楂叶总黄酮可增高血清中SOD活性，降低MDA含量从而增强机体对自由基的清除能力，减轻细胞膜脂质过氧化损伤，发挥对脑细胞膜的保护作用，使脑缺血后的组织损伤得到改善。
2.3 对缺血及缺血后再灌注肾组织的保护 陈雄等[6]的研究则证实了山楂叶总黄酮能够通过减少脂质过氧化反应，提高肾组织SOD活性，减少MDA生成，从而改善肾功能。
2.4 对脂肪性肝炎起到的积极作用 高脂饮食使体内过量的脂肪在肝实质内积累，肝摄取脂肪酸过多，产生大量的自由基和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强。脂质过氧化在肝细胞的死亡、炎症反应和纤维化中都发挥了关键的作用。陈芝芸等[7]报道TFHL能显著抑制自由基的产生并提高机体对自由基的清除能力，缓解氧化应激，减少脂质过氧化，显著增强机体抗氧化能力，从而对肝组织起到修复保护的作用。
2.5 对神经元细胞的保护作用 过氧化氢(H2O2)在代谢过程中产生活性氧和自由基，直接攻击膜性结构，从而使线粒体受损，造成对神经元的损害。纪影实等[8]报道，山楂总黄酮可以明显对抗自由基带来的损害作用，抑制细胞凋亡形态学的改变，提高神经元细胞的活性。
3 降血糖作用
目前认为糖化血清蛋白(FA)和山梨醇是检测糖尿病并发症的重要指标之一。四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠经饲喂山楂叶总黄酮，FA和山梨醇水平明显降低，血糖水平降低。此结果证明了山楂叶总黄酮降血糖的功效。这为山楂叶总黄酮将来进一步在糖尿病及其并发症的防治研究提供了一定的实验基础[9]。
4 抗血小板凝聚的作用
焦利萍[10]通过给大鼠皮下注射大剂量肾上腺素和冰水浸泡法引发模型组大鼠的全血高、低切黏度值和血浆黏度值的显著升高，迅速复制出血流变性呈粘稠状态的急性血瘀证模型。而在饲喂山楂叶总黄酮后能显著降低纤维蛋白原的量，降低全血比黏度、血浆比黏度、血清比黏度，降低RBC聚集指数和RBC压积，而且可明显抑制花生四烯酸和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，且呈剂量依赖性。此实验结果说明，山楂叶总黄酮能够改善血淤状态，即证实了中医药文献对其所描述的“活血化淤”的作用。
5 结语
综上所述，山楂叶总黄酮具有抗动脉粥样硬化、抗氧化、降血糖、抗血小板凝聚的作用。其中提高组织中抗氧化酶的活性，抑制自由基损伤，防止脂质过氧化的抗氧化作用显得尤为突出和重要，占当前医学研究领域前三位的肿瘤、冠心病和衰老均与自由基引起的脂质过氧化有关[11]。另外，山楂叶总黄酮的药理作用是互相交叉、相辅相成的。比如山楂叶总黄酮抗氧化作用对动脉粥样硬化也起着积极的作用，降血糖的作用则延缓了糖尿病患者并发高脂血症的进程，抗血小板凝聚又对缺血性损伤的组织起着一定的保护作用[1216]。总之，山楂叶总黄酮作为一种天然的植物提取物，不仅有广泛的药理作用，还具有低毒安全的特性，这些都使它倍受医学工作者的关注。
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[关键词] 神经递质；氨基酸类神经递质；认知功能；中医药
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0040-04
Research progress on the relationship between amino acid neurotransmitter and cognitive activity and on the application of traditional Chinese medicine
WANG Lei ZHAO Mingjing YANG Tao ZHAO Jiuli MENG Wei ZHAO Yizhou HAN Xiaowan
Key Laboratory of Chinese Internal Medicine， Ministry of Education & Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine Key Laboratory of Qi-tonifying and Blood-activating Therapeutic Rules for Cardiovascular Diseases， State Administration of Traditional Chinese Medicine Laboratory for Integrated Traditional Chinese and Western Medical Research of Qi-Blood， Beijing 100700， China
[Abstract] Amino acids in the brain are important neurotransmitters which plays pivotal roles through regulating the excitement or inhibition of neurons in the central nervous system. This paper reviews the latest progress of the excitatory amino acid neurotransmitter including glutamate， aspartate and their related receptors， inhibitory amino acid γ-amino butyric acid and its receptors， and the taurine in cognitive activities. Meanwhile， the paper also summarizes that Chinese herbs of different therapeutic principles （replenish essence and marrow， strengthen the spleen and tonify the kidney， supplement Qi and activate blood circulation， disperse blood stasis and resolve phlegm， induce resuscitation with aroma， ease brain and clam soul） improve the mechanism of cognitive function by adjusting the contents of amino acid neurotransmitters or modulating the activation degree of their receptors. The comprehensive understanding effects of traditional Chinese medicine on amino acid neurotransmitters will be beneficial for the prevention and treatment of cognitive impairment diseases.
[Key words] Neurotransmitter； Amino acid neurotransmitter； Cognitive function； Traditional Chinese medicine
J知功能活动是大脑高级神经活动的表现，往往伴随着复杂的神经生理和生化机制。氨基酸作为大脑中复杂神经通路的突触传递在人类认知功能活动过程中起至关重要的作用，而中医药可以通过调节脑内氨基酸类神经递质的含量或受体激活从而改善认知功能以及减轻脑病变后的损伤反应。本文就目前有关氨基酸类神经递质与认知活动的关系、中医药调节脑内氨基酸含量，进而改善认知功能障碍的相关研究进展进行综述。
1 氨基酸类神经递质与认知
在神经系统内存在着各种氨基酸，其中有一些氨基酸是中枢神经系统的神经递质。根据其对中枢神经元的兴奋或抑制作用可以将这些神经递质分为兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）。还有一种含硫氨基酸类神经递质主要是牛磺酸（taurine，Tau），既不属于EAAs也不属于IAAs。这些氨基酸不仅参与神经元通信、神经可塑性、神经营养、发育，而且还与认知活动过程有紧密的联系。
1.1 EAAs与认知
EAAs广泛存在于哺乳动物体内，以谷氨酸（glutamate，Glu）和天门冬氨酸（aspartic acid，Asp）为主。Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，在海马以及大脑皮质中的含量最为丰富，其介导的兴奋性信号传导可以影响哺乳动物的脑功能，包括学习记忆等认知功能。Asp与各种神经元活动密切相关，包括视觉生理学、神经形成、学习记忆等过程。在动物大脑中，适量的Glu是维持细胞正常生理活动所必需的，但是如果胞外Glu浓度过高，使大量的离子型受体通道开放，导致持续性细胞内Ca2+水平增高，则会产生细胞毒性，导致神经元损伤[1]。最近几年有研究发现，囊泡谷氨酸转运体（VGLUT）能够特异性地将胞质中的谷氨酸转运进突触囊泡，由于VGLUT作为囊泡谷氨酸填充的决定因素，其在阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）的兴奋性毒性发病机制中发挥重要作用，有可能成为防治AD的药物靶点[2-3]。
EAAs的受体主要分为5型：即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、红藻氨酸（KA）受体、2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体、1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受体和 L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受体。NMDA受体是目前研究较为深入的受体之一，其与中枢神经系统长时程增强的诱导、神经的营养发育、学习和记忆等复杂的生理功能密切相关。在正常生理条件下，NMDA受体活性可促进神经的保护作用，对抗细胞凋亡以及兴奋性损伤，因此，抑制NMDA受体活性可以导致神经元直接死亡或者使神经元易受二次创伤，而激活的NMDA受体主要由Ca2+介导，异常的Ca2+内流可以通过NMDA受体而引起神经元的减少或损伤以及某些神经病变性疾病[4]。另有研究发现，AMPA受体根据神经元功能状态的不同其在突触部位的数量和组成也不同，并通过与膜蛋白的相互作用，调节突触的可塑性和稳定性，其与NMDA受体的协同作用对长时程增强的产生具有重要意义[5]。
1.2 IAAs与认知
γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是中枢神经系统内最丰富的抑制性神经递质，大约30%的突触以GABA作为神经递质，其在大脑黑质中浓度最高。与GABA结合的受体主要包括GABAA受体和GABAB受体。
老年人随着年龄的增长而出现的认知功能下降，可能是由于大脑中无法得到足够的GABA，一项基础研究发现，短尾猴随着年龄的增加而出现的视觉恶化，在注入GABA受体及GABAA受体激动剂后，视觉得到很大程度的恢复，已经衰老的细胞表现出年轻的特征[6]。最近的一项临床研究发现，抗抑郁病药物舍曲林联合GABA治疗后，抑郁症患者的记忆、学习思维等各项认知功能都得到显著的改善，该研究还提示中枢GABA功能的缺陷参与了抑郁症的发病机制，GABA系统能够增强五羟色胺（5-HT）系统的功能，其受体拮抗剂借助5-HT系统表现出类似抗抑郁的作用[7-8]。以往研究证实，GABA作为中枢介质，是神经系统潜在的营养因子，能够促进脑代谢，治疗各类脑病引起的记忆功能下降[9-10]。
1.3 Tau与认知
Tau是一种二氨基乙磺酸，在平衡大脑兴奋性和抑制性过程中发挥重要作用[11]。以往的研究发现，Tau能够增强海马依赖性学习以及记忆保留能力[12]，但是这种学习能力提高的机制并不明确。最近的研究发现，Tau在体外能够增加成人脑室下区神经干/祖细胞的增殖[13]，为此Gebara等[14]又做了深入的研究，发现Tau不仅可以促进衰老小鼠海马齿状回干细胞的增殖，同时对未成熟的神经元、小神经胶质细胞以及神经干/祖细胞都有促进增殖的作用，提示Tau对类星形胶质细胞的强激活作用有利于认知功能的发挥，同时这也可能成为改善人类由于衰老而引起认知障碍的新疗法。另有研究发现，给予成年雄性豚鼠300 mg/kg的Tau之后，会出现神经损伤的情况[15]，成年小鼠在慢性摄入Tau之后出现了运动性学习障碍[16]，研究者猜测低剂量的Tau对神经系统具有保护作用而高剂量或长期摄入Tau则会产生毒性作用。因此能否通过补充Tau来促进大脑发育改善认知功能障碍以及如何补充、补充剂量等问题都有待进一步的研究。
2 中医药对认知障碍性疾病中氨基酸类神经递质的作用
认知障碍是由于各种原因导致认知功能出现不同程度损害的状态。重者包括血管性痴呆、AD等，轻者主要表现为学习和记忆能力减退等。许多中药通过调节氨基酸类神经递质从而改善认知功能，但是中医药在该领域的研究尚处于动物实验阶段。根据中医治则中医药对氨基酸类神经递质的影响主要有以下几个方面。
2.1 填精补髓
脑为髓海，是精髓和神明高度汇聚之处，脑萎髓空、神机失用是认知障碍的基本病机。中医一般采用益脑填髓的药物来改善患者的认知障碍。高琳娜等[17]通过研究羊藿苷对快速老化小鼠脑组织中单胺类及氨基酸类神经递质的影响发现，羊藿苷能够增加快速老化小鼠海马中Asp、Tau含量，减少Glu、GABA及谷氨酰胺含量，提示羊藿苷可以通过调节EAAs与IAAs代谢平衡从而改善认知功能。陈志宏等[18-19]研究发现，中药复方天年饮能够降低衰老大鼠脑组织中Glu、Asp的含量，升高GABA、甘氨酸（glycine，Gly）含量，促进IAAs的合成与代谢，从而达到延缓衰老的目的，进一步证实了中药填精补髓，温阳益脑的功用。
2.2 健脾补肾
肾为先天之本，人之精与志，皆藏于肾，脾胃为后天之本，主意与思，健脾补肾可以改善认知障K。范雯等[20]研究发现，补肾活血方能够通过降低海马组织内Glu含量、升高GABA以及Ach、5-HT含量从而改善大鼠的认知障碍，减轻神经元损伤。蛇床子作为温肾助阳的药物，对认知障碍具有较好的改善作用。最近的研究发现，蛇床子素能够降低脑缺血大鼠再灌后72 h内海马中Glu含量，而25.0 mg/kg剂量的蛇床子素对于GABA能够产生先降低后升高的调节作用从而改善脑缺血大鼠学习记忆障碍[21]。而葛根作为健脾类药物，近期有研究发现，其提取物3-甲氧基葛根素能够减少EAAs的神经毒性作用，调节脑内氨基酸类神经递质的含量从而保护急性脑梗死大鼠的神经元[22]。
2.3 益气活血化瘀涤痰
人体脏腑功能失调，阴阳气血失和，津液运化失常往往凝血为瘀，熬津为痰。在认知障碍疾病的患者中，痰瘀互结往往贯穿疾病始终。以往研究发现，丹参能够明显降低实验性AD大鼠以及脑缺血沙鼠脑内Glu的含量，升高GABA、Gly的含量，改善学习记忆功能，推测这可能是其防治AD以及脑缺血的机制之一[23-24]。另有研究已经发现，姜黄提取物、芍药苷等都可以通过降低脑内Glu的含量，抑制EAAs的神经毒性作用从而改善认知功能[25-26]。张新春等[27]选择常用益气活血中药黄芪、赤芍、川芎等的有效部位组成芎芪合剂对大鼠脑缺血-再灌注损伤进行干预，发现大鼠缺血侧脑组织中Glu、Asp的含量降低，谷氨酰胺、GABA的含量升高，组织自我修复能力得到提高。大黄蛰虫丸作为活血祛瘀药，已有研究证明，其可通过降低EAAs的释放，调节脑内EAAs与IAAs的平衡，改善脑缺血引起的脑损伤[28]。
2.4 芳香开窍
“脑为元神之府”，人之灵机记性、思维语言均为脑所主，清窍蒙蔽，则易呆滞、健忘。部分芳香开窍类药物能够兴奋中枢神经系统，改善大脑循环，从而改善学习记忆能力。蒋玉凤等[29]采用易感型自发性高血压大鼠进行清开灵注射液的干预，发现大鼠海马区Glu、Asp含量明显降低，提示该药物起到神经细胞保护的作用。最近，有学者研究发现，麝香酮能够减少氯胺酮麻醉导致的新生大鼠NMDA受体表达上调，在一定剂量范围内还可减少海马神经元的凋亡，但是并不能减轻氯胺酮对树突发育的毒性作用[30-31]。
2.5 宁脑安神
脑为神明之府，主管精神活动，一切精神刺激、七情所伤、五志不和，或年老体衰、起居不时均可上扰于脑，而致脑神紊乱郁蔽。现代药理学研究发现，安神药有抗痴呆和脑保护、提高学习记忆能力等作用[32]。以往的研究发现，远志提取物可以通过减轻Glu的神经细胞毒性作用，抑制神经细胞坏死以及凋亡，保护脑结构及其功能正常[33]。研究发现，酸枣仁汤能够明显改善睡眠剥夺模型大鼠的学习记忆障碍，其机制可能与酸枣仁汤能够降低海马组织内去甲肾上腺素，升高GABA、5-HT活性有关[34-35]，但是其确切机制仍需进一步的探讨。
3 建议与展望
脑内氨基酸类神经递质与认知活动具有密切的联系，其作用机制极为复杂，为中医药的多靶点研究提供了广阔的作用空间。中医药有着丰富的成方、验方，可以为科研工作提供丰富而宝贵的资料，然而中医药在调节脑内氨基酸的研究中仍然有许多方面需要改进。在基础研究方面，单靠测量氨基酸的含量来推测中医药作用的机制是不够的，需要深入探讨中药作用的具体部位、受体、通路等，以阐明中医药多靶点作用机制；在临床方面，还没有通过干预氨基酸类神经递质，改善认知功能的相关临床研究，这方面工作任重而道远。EAAs与IAAs的动态平衡调节是中医药的优势所在，中医药在这方面的研究与开发可能会有新的机遇。
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关键词：中药酚酸；吸收；代谢
中图分类号：R285.6 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)06-049-03
中药酚酸是一类以酚羟基为母核结构的单/多酚酸聚合物超家族，广泛分布在药用植物中，如忍冬科忍冬属的金银花，蔷薇科的托盘根，菊科的蒲公英、灯盏花，唇形科的鼠尾草，橄榄科的方榄，伞形科的当归、川芎等。另外，红酒、咖啡、茶叶等亦是植物酚酸的重要来源。中药酚酸具有多种有益于人体健康的生物学活性和药理学作用，如清除氧自由基、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗凝血及抗肿瘤等药理学作用。近期研究显示，中药酚酸可参予基因表达调控，具有调节胞内外信号转导通路及转录因子表达水平的作用。病理学研究显示，长期食用中药酚酸类食物和/或饮料可有效抵抗多种疾病的侵袭，如由大量水果蔬菜、鱼及少量脂肪组成的地中海饮食可显著降低心血管疾病的发生率；法国人膳食中的脂肪含量远高于西方发达国家，但其心脑血管疾病的发生率却低于这些国家及地区，其主要原因就在于法国人多喜饮用红酒，而后者则含有丰富的中药酚酸。
鉴于中药酚酸所表现出的良好的药理学活性，其在机体内的代谢机制及药效学作用已引起众多国内外学者的关注，并为此开展了大量研究。本文结合作者的研究工作，就近年来中药酚酸在动物体内的代谢研究进展进行综述，以供同仁参考。
1 吸收
因中药酚酸多以口服方式给药，故其在体内的代谢将首先进入吸收相，尔后进入分布相与消除相。现有研究表明，小肠为多数中药物酚酸的主要吸收部位，但也有部分酚酸可经胃直接吸收，如阿魏酸、咖啡酸等。
为研究表没食子儿茶精在机体内的吸收部位，Matsumoto等以口服方式将表没食子儿茶精(50mg/只)给予6周龄小鼠，于药后不同时间点检测胃肠内容物及排泄物中的药物含量。结果显示，口服给药后，表没食子儿茶精迅速从胃消失，并于药后3h开始出现于大肠内容物中，且其在后者中的含量随着给药时间的延长而迅速增加。作者认为，药后2h内消失的表没食子儿茶精中约20%通过小肠壁被直接吸收进入机体[1]。Suganuma等将H3标记的表没食子儿茶精(48.1GBq/mmol)以灌胃方式给予CD-1小鼠后，于不同时间点检测各生理器官的放射性。结果表明，药后1h，小鼠的胃、小肠及结肠中的放射性分别占总放射性的30.7%、40.6%及3.9%。药后24h胃肠道的总放射性则降至14.5%~18.2%。与其它器官相比，胃肠道中的放射性最高，提示有相当部份的表没食子儿茶精滞留于胃肠内容物中。药后11、16及24h，小鼠血液中的放射性分别为22.0~24.0×103、189.0~235.0×103及269.0~288×103d.p.m/mL。其中，药后24h，血液中的放射性约占总放射性的2%，提示表没食子儿茶精确实可经胃肠道吸收入血[2]。Adam等将阿魏酸于胃液中温孵25min后，在胃内容物及胃黏膜中未检测到阿魏酸代谢物，表明FA可稳定存在于胃内容中[3]。
研究表明，咖啡酸等单酚酸可经胃肠道直接吸收，而多酚酸或多酚酸酯的生物利用度较低，主要在胃肠道中被肠道菌、酯酶、pH等降解为单酚酸后，以单体形式入血。Yutaka等以口服给药方式，分别给予Wistar大鼠咖啡酸及迷迭香酸(100 umol/kg)后，于不同时间点检测门静脉血液中的原形药物含量。结果证实，药后0~1.5h，咖啡酸的总血浆AUC约为迷迭香酸的9.7倍，提示咖啡酸的吸收效率远高于较迷迭香酸[4]。上述研究证实，单体酚酸较多酚酸具有更高的生物利用度。
中药酚酸的吸收机制可分为被动扩散及主动转运两大类，后者主要包括Na+-依赖的主动转运及单羧酸转运载体(monocarboxylic acid transporter，MCT)介导的主动转运两种方式。总体言，单体酚酸多以被动扩散形式吸收入血，而多酚酸多以主动转运形式入血，而酚酸的分子结构及分子量则是决定其吸收机制的主要因素。讫今，没食子酸、原儿茶酸等多种小分子酚酸已被证实为被动吸收[5]；肉桂酸类多酚酸主要经Na+-依赖的转运载体被吸收[6]；而咖啡酸及阿魏酸除可经被动扩散、Na+-依赖主动转运形式入血外，还可经MCT介导转运，此亦是其具有高生物利用度的主要原因[4]。由于酚酸分子中羟基、侧链及酯键的存在将直接影响其与转运载体的结合，故迷迭香酸、绿原酸、丹酚酸B等多酚酸只能以被动扩散形式入血[6]。另一方面，多酚酸相对较高的分子量将限制其吸收速率的大小，因此，多酚酸的口服生物利用度要显著低于单体酚酸。
2 代谢
以口服或静脉方式给药后，中药酚酸在血浆中主要以甲基化、葡萄醛酸化、硫酸化、硫酸化-葡萄糖醛酸化形式存在，表明酚酸在机体内主要以II相结合形式被代谢。亦有部分酚酸首先发生I相代谢，并在I相转化的基础上进一步进行II相结合反应。由于I/II相代谢酶在肝脏、肠道、肾脏乃至肠道菌中的广泛性分布，中药酚酸在体内的代谢也表现出一定的非特异性[7]。
Siranoush等将五倍子酸(0.3mmol/人)以口服方式给予志愿者后，于不同时间点收集血样及尿样并检测其原药浓度。结果显示，五倍子酸呈现出缓慢吸收、快速代谢的特点，且60%以上的代谢产物为4-氧甲基五倍子酸形式，表明五倍子酸在体内主要以甲基化形式为主[8]。Li等将紫草酸以静脉给药方式(20mg/kg)给予Wistar大鼠后，同时监测胆汁及血浆中的原药及代谢产物，证实紫草酸在大鼠体内主要以3-甲基紫草酸及3，4-双甲基紫草酸形式存在，二者共占总代谢产物的75.4%[9]。紫草酸B在Wistar大鼠体内的代谢产物亦被证实为单/双/三甲基紫草酸B形式[10]。上述研究充分证明，甲基化是植物酚酸在动物机体内的重要代谢形式。
除甲基化外，多数中药酚酸在体内主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化形式存在。Zhao等研究证实，阿魏酸主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化及葡萄糖醛酸/硫酸化形式而非单体原形存在于Wistar大鼠体内。其中，结合型阿魏酸在血浆总阿魏酸含量中的比例高达93.8%[11]。与阿魏酸相比，咖啡酸经吸收入血后，既可以游离形式存在，亦可以结合形式(如硫酸化、葡萄糖醛酸化等)存在，二者在Wistar大鼠血浆中大致以等比例存在[12]。此外，迷迭香酸、槲皮素、芦丁等植物酚酸业已被证实主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化和/或甲基化反应为其在体内的主要代谢形式[5，13，14]。
Xu等将原儿茶醛(40mg/kg)以口服灌胃方式给予SD大鼠后，收集药后15min的血、尿、粪及胆汁样品并对其进行质谱分析，在此基础上作者初步给出了原儿茶醛在大鼠体内的代谢途径[15]：①部分原儿茶醛首先被氧化成原儿茶酸，后者进一步发生甲基化或葡萄糖醛酸化结合；②未发生I相代谢的原儿茶醛将直接进行葡萄糖醛酸化结合；③微量原儿茶醛可发生甘氨酸结合。上述结果提示，中药酚酸在机体内的代谢较为广泛，这可能与酚酸分子的水溶性大小及侧链基团的差异有关。
I/II相代谢酶在机体内分布的广泛性决定了中药酚酸代谢部位的非特异性。研究表明，以原形形式入血后，游离型阿魏酸在门静脉血液中的比例要远高于其在股动脉血液中的比例，提示肝脏是阿魏酸的主要代谢器官[4]。Vanssa等则研究表明，槲皮素经大鼠胃肠道吸收入血时将在肠上皮细胞中发生葡萄糖醛酸化及硫酸化反应，从而证实了胃肠道为槲皮素的主要代谢部位[16]。因植物酚酸多以口服形式给药，故胃肠pH值、肠道菌等生理环境因素将对多数酚酸的体内命运产生至关重要的影响。例如，丹酚酸A及丹酚酸B在胃腔酸性环境中表现出较高的稳定性，但在肠碱性条件下则迅速发生降解[17]。Olthof等在研究绿原酸的体内代谢时发现，正常志愿者的代谢物中可检测到马尿酸的存在，而在结肠切除志愿者体内则未发现此代谢物[18]。作者进一步研究表明，在正常志愿者体内，约2/3的绿原酸将被结肠中的微生物群水解为咖啡酸和奎尼酸，后者在机体内继续发生I相代谢，最终以苯甲酸形式排出体外。王素军等亦通过Wistar大鼠肠灌流实验证实了此结论[19]。
3 排泄
中药酚酸在机体内的排泄一般有以下三种途径：①被肠道菌或肠上皮细胞代谢后分泌至肠腔，直接由粪便排泄；②经胆汁分泌至十二指肠，间接由粪便排泄；③通过肾脏的超滤过作用被清除。
大量文献研究表明，肾脏及肝脏是中药酚酸的重要排泄器官，如阿魏酸(70μmol/kg)经口服灌胃方式给予Wistar大鼠后，其代谢产物约72%经尿排出，仅1%由粪便排泄[3，20]。Seigo等将紫苏提取液以口服方式给予人体后，对提取液中的主要成分迷迭香酸进行监测，结果显示，在药后0~6h之间约75%迷迭香酸原形及其II相代谢产物经尿排泄[21]。Olthof等将绿原酸(5.5mmol/人次)以口服方式给予人体后，发现其主要代谢产物马尿酸几乎全部经尿排泄[20]。上述结果进一步证实，肾脏是植物酚酸的主要代谢器官。
经粪便排泄亦是中药酚酸的重要排泄途径。在研究槲皮素在Wistar大鼠体内的吸收机制时，Vanssa等发现，槲皮素在胃肠上皮细胞中发生II相结合后，约52%的结合型槲皮素将重新分泌入肠腔，并最终经粪便排至体外[18]。Xu等研究肠道菌对丹酚酸B的作用时发现，有相当比例的丹酚酸B将在肠道中被肠道菌直接降解后经粪便排泄[22]。
4 展望
虽然中药酚酸的体内代谢研究已取得相当大的进展，但仍存在许多亟待完善的地方：①因中药酚酸在国内外主要以保健品或饮食上市，故现有文献多集中于动物(尤其大鼠)的体内代谢研究，而有关其在人体内的临床前和/或临床药代动力学研究尚缺乏足够的支持数据。中药酚酸在机体内主要经II相代谢清除，鉴于II代谢酶本身具有较大的种属差异，作者认为，开展中药酚酸在人体内的代谢研究甚为必要；②前期的研究工作多建立在色谱分析基础之上，而多数多酚酸的口服生物利用度在1%以下，故在中药酚酸的代谢研究中需要建立更为精密的分析技术及分析方法，如荧光分析、LC-MS分析或LC-MS/MS分析等，以实现微量、复杂生物样品的定性及定量检测；③建立和完善药代动力学模型，为中药酚酸的研发及临床合理用药提供依据，并尽可能的将其体内代谢机制与药效学机制相关联，以期发现具有药用价值的前体化合物；④明确参与生物转化的I/II相代谢单酶。由于生物样品的复杂性，多数中药酚酸类在机体内的代谢酶谱尚未确定。
综上所述，随着药学现代化进程的发展，中药酚酸作为一类重要的饮食/药用物质，其在机体内的代谢研究必将更为深入。预期随着对中药酚酸的药效学本质认识的不断加深，其对于人类健康的贡献必将日趋重要。
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[关键词]中药；西药；联合用药；相互作用；中西药联用；安全性
[Abstract]Combined use of Chinese medicine and western medicine is one of the hot spots in the domestic medical and academic fields for many years. There are lots of involved reports and studies on interaction problems due to combined used of Chinese medicine and western medicine， however， framework understanding is still rarely seen， affecting the clinical rationality of drug combinations. Actually， the inference ideas of drug interactions in clinical practice are more extensive and practical， and the overall viewpoint and pragmatic idea are the important factors in evaluating the rationality of clinical drug combinations. Based on above points， this paper systemically analyzed the existing information and examples， deeply discuss the embryology background （environment and action mechanism of interactions）， and principally divided the interactions into three important and independent categories. Among the three categories， the first category （Ⅰapproach） was defined as the physical/chemical reactions after direct contact in vivo or in vitro， such as the combination of Chinese medicine injections and western medicine injections （in vitro）， combination of bromide and Chinese medicines containing cinnabar （in vivo）. The evaluation method for such interactions may be generalized theory of Acid-Base reaction. The second category （Ⅱ approach） was defined as the interactions through the pharmacokinetic process including absorption （such as the combination of aspirin and Huowei capsule）， distribution （such as the combination of artosin and medicinal herbs containing coumarin）， metabolism （such as the combination of phenobarbital and glycyrrhiza） and excretion （such as the combination of furadantin and Crataegi Fructus）. The existing pharmacokinetic theory can act as the evaluation method for this type of interaction. The third category （Ⅲ approach） was defined as the synergy/antagonism interactions by pharmacological effects or biological pathways. The combination of warfarin and Salvia miltiorrhiza is an example for synergy interaction， while the combination of guanethidine and ephedra is an example for anatagonism interaction. The repeated application of Chinese and western medicine compound preparations and same type of western medicine also belongs to this approach. The receptor competition theory under the view of the overall pathways might act as the evaluation method for this type of interactions. Above all， the research framework on interactions between Chinese medicine and western medicine was proposed， providing overall thinking and support for the essential study on combined application of Chinese medicine and western medicine.
[Key words]Chinese medicine； western medicine； drug combination； drug interaction； combination of herbal medicine and western medicine； safety
中西药物联用是国内医疗界和学术界共同关注的焦点问题之一。由于两者在各自理论指导下参与临床治疗，目前尚缺少顶层式的统筹和互补性的设计，故存在很多未知的安全性风险。同时，当前研究多从药物代谢角度考虑问题，忽视了其他相互作用方式和途径。所以，怎样全面评价中西药物联用的合理性，怎样系统理清中西药物的相互作用，已经成为当前亟需回答的问题。笔者认为，面对复杂多样的中西药联用现状，规范化的分类可能是解答这些问题的首要工作。这种分类可以根据发生学背景（发生环境和作用方式）将中西药相互作用划分为相对独立的几大途径，有利于寻找符合各个途径特点的合理性评价理论，通过化整为零的方法，创新研究理念和方法。
1梳理中西药物相互作用的复杂现状，提出Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类相互作用途径
国内对中西药物不合理配伍联用的关注已经有近40年的历史，早在20世纪70年代就有许多介绍中西药不合理联用的临床报道或综述文章，积累了大量学术认识。例如，从化学配伍角度，根据生物碱、有机酸、槲皮素等成分的特点分类论述[1]；或从药理配伍角度，根据药理学机制的协同或拮抗分类论述[2]；或从药效产出角度，从降低药物疗效、产生或增加不良反应、重复用药等不同方面分类论述[3]。近年来随着药物代谢动力学领域的发展，很多研究也转向药物代谢角度进行探索[4]。同时，从临床合理性评价角度来看，不同医疗机构对于中西药物联用是否合理的评价标准各不相同，不合理联用处方在全部联用处方中的占比在0.9%～25.9%[5-8]，相差近25倍，反映了医疗机构对于此问题的理解差异。因此，中西药不合理联用或相互作用的关注早、发展快但差异性大，且文献多为案例性的内容而少有框架性的认识，理应进行规范化的梳理。
实际上，剖析中西药物相互作用的复杂现状可知，中西药物联用后的相互作用可以分为直接影响和间接影响。其中，直接影响是指中药与西药联用后在体内或体外发生的直接接触的物理或化学反应，大多属于质变。间接影响是指2类药物联用后不直接接触发生作用，而是通过生物体这一中间媒介发生作用，可能是质变也可能是量变。具体来看，间接影响还可以根据不同的方式或阶段进行分类，一种方式是中药通过改变机体内环境状态而影响机体处置西药的过程（药物代谢动力学过程），包括影响药物的吸收、分布、代谢、排泄四大部分；另一种方式是药物的药动学过程未受到明显影响，而是通过最终药效或相关的生物学通路指标的协同或拮抗发生相互作用，或者为含有相似活性成分而形成的类似“重复用药”情形。实际上，中西药物联用的相互作用方式十分复杂，但大多数都可以分解为这几类最基本的方式及其加和。笔者将其命名为“Ⅰ类途径”、“Ⅱ类途径”和“Ⅲ类途径”。
2“Ⅰ类途径”的定义、案例与合理性评价框架
根据本文定义，“Ⅰ类途径”是指“体内或体外直接接触后的物理或化学反应”，这种相互作用通过形成结合物或化合物的方式，改变原有药物穿过生物屏障进入血液循环的能力，最终影响药效。此类途径又可分为体内与体外2个方面。
2.1体外相互作用体外相互作用是指相互作用发生在药物进入机体之前，经典案例为中西药物注射剂的配伍联用。此类相互作用的安全性风险很高，例如复方丹参注射液与氧氟沙星配伍使用时产生乳白色沉淀[9]，穿琥宁注射液与硫酸妥布霉素注射液前后更换输注时产生白色絮状沉淀[10]等，还有很多中西药注射剂配伍使用时虽然未有肉眼可见的沉淀变化，但却可能增加引发过敏性休克等严重不良反应的风险[11-12]。所以，中药注射剂与其他任何药物的配伍输注均应持十分谨慎的态度[13]，这已经成为中药注射剂安全合理使用的基本共识。
2.2体内相互作用体内相互作用是指发生在用药后的相互作用，通常地点为胃肠道。例如，四环素和异烟肼不宜与含多价金属离子、鞣质、碱性成分或炭类中药（如石膏、地榆、硼砂和侧柏炭）联合使用；含槲皮素中药与碳酸钙、氢氧化铝等西药能形成螯合物；含鞣质中药与多种酶类、抗生素类和维生素类西药能形成不溶性沉淀；含朱砂中药与溴化物西药能生成溴化汞；含雄黄中药与亚硝酸盐类西药能形成硫代砷酸盐；山楂、乌梅与氨茶碱、碳酸氢钠能发生中和反应；硼砂、煅牡蛎与阿司匹林能发生中和反应等[14-15]。此类相互作用的内容或多或少有理论演绎的成分，其正确性和实用性有待证实。
2.3合理性评价框架多个“Ⅰ类途径”的案例中隐藏着酸碱化学反应的影子，容易发生相互作用的中药和西药，可能分别属于广义酸碱理论下的酸和碱的范畴。因此，“Ⅰ类途径”相互作用的合理性评价方法可能与广义酸碱理论有关，相关支持学科包括理论化学、中药化学、生物药剂学等。
3“Ⅱ类途径”的定义、案例与合理性评价框架
根据本文定义，“Ⅱ类途径”是“以药代动力学过程为中间媒介的相互作用”，其中一个药物通过机体媒介改变另一个药物的药物代谢过程，影响其药效作用。根据药代动力学领域的成熟理论，此类途径又分为吸收、分布、代谢和排泄4部分。
3.1药物吸收环节的相互作用药物吸收的主要地点为胃肠道，一种药物通过改变胃肠道的内环境（酸碱度、胃肠蠕动和排空速率等），可以引起另一种口服药物吸收情况的变化，形成间接相互作用。正常情况下，胃内pH为1～3，小肠内pH为5～7。弱酸性药物在胃内不易解离，呈分子状态而易于从胃黏膜扩散吸收；而弱碱性药物在胃中易解离而在肠中易呈分子状态扩散吸收[16]。有些中药升高胃内pH，不利于弱酸性药物的吸收。例如，胃宁散（麦芽、龙胆、碳酸氢钠、三硅酸镁等）、复方陈香胃片（陈皮、木香、石菖蒲、大黄、碳酸氢钠、氢氧化铝等）、活胃胶囊（砂仁、小茴香、肉桂、红曲、大黄、滑石粉、碳酸氢钠、碳酸镁等）能够改变胃液酸碱度，减少弱酸性药物阿司匹林、头孢霉素的吸收，降低疗效[17-18]。也有些中药能够增加胃肠蠕动和促进胃排空，缩短药物在胃肠道停留时间而减少其吸收。例如，中成药麻仁润肠丸、健胃颗粒能够增强胃肠蠕动，从而减少地高辛的吸收[13，19]。
3.2药物分布环节的相互作用药物分布是指药物吸收后随血液循环分布到各组织间液和细胞内液的过程，与血浆蛋白结合率、血脑屏障、胎盘屏障密切相关。虽然在治疗水平时绝大多数药物与血浆蛋白的结合并未饱和，但联合用药时仍会出现结合型药物被竞争性置换出来从而增加组织分布和最终药效的情况，而且在联用多种药物或联用血浆蛋白结合率高的药物时尤其如此[20]。例如，香豆素类药物血浆蛋白结合率高，可以将口服降糖药甲磺丁脲置换出来而引起低血糖[21]，独活、白芷、羌活等中药主含香豆素类成分，有可能发生此类安全性风险。又如，中药丹参、黄连、黄柏等通过与血浆蛋白竞争性结合影响华法林的药效作用[22]，甚至中药能够直接改变病理状态下患者的血浆蛋白水平[23]，从而引发未知相互作用风险。
3.3药物代谢环节的相互作用药物代谢又称生物转化，是在药物代谢酶的作用下机体对于药物的化学处理过程，其实质主要包括一系列的氧化、还原、水解、结合并最终转化为极性高的水溶性代谢物而排出体外，是药物相互作用研究的热点领域[24]。国内外已经针对基于药物代谢的中草药与西药的相互作用展开了大量研究，取得了一定成果[25-26]。简单地看，能够诱导或抑制药物代谢酶活性的中药，就能够影响该酶代谢底物（西药）的代谢水平和药效作用。例如，甘草、五味子有可能通过诱导代谢酶使苯巴比妥、华法林等的代谢加快而药效减弱；白芷、当归有可能通过抑制代谢酶使地西泮、硝苯地平等的代谢减慢而药效增强[13]。另外，单胺氧化酶也属于一种药物代谢酶，能够影响该酶活性的中药理论上也能对其底物（如巴比妥类、吩噻嗪类等）的代谢和药效产生影响[13]。
3.4药物排泄环节的相互作用药物排泄环节的相互作用主要是指在药物经肾脏排出体外的过程中，发生在肾小球滤过、肾小管重吸收和主动排泌环节的相互作用。理论上看，肾小管内尿液的酸碱度对药物的解离有重要影响，而解离程度改变了药物的重吸收进而引起排泄速率的变化[13]。例如，在使用山楂水煎剂治疗肾盂肾炎的过程中发现，急性肾盂肾炎患者加用呋喃妥因的疗效要优于单用，而这可能与山楂酸化尿液后增强呋喃妥因（酸性尿液中活性较强）的抗菌能力有关[27]，这种相互作用的机制也与药物排泄过程中的重吸收增强有关。但酸化尿液并不是对所有的酸性药物都有益，具有酸性的磺胺类药物代谢产物在酸性尿液中溶解度降低，除了增强其重吸收之外，也容易导致其在尿中析出结晶而形成结晶尿或血尿[28]。
3.5合理性评价框架“Ⅱ类途径”的药物相互作用是紧密围绕着药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄四大环节展开的，其联用合理性评价的基础即药物代谢动力学领域的基本理论和方法。
4“Ⅲ类途径”的定义、案例与合理性评价框架
根据本文定义，“Ⅲ类途径”是“通过药理效应或生物学通路的协同或拮抗”，即中西药物之间既未见到明显的直接结合，也未见到显著的药代动力学影响，而更多的是在药效发挥最后环节的协同或拮抗作用。“Ⅲ类途径”的评价方法多为直接的药效对比分析，并可以大致分为协同和拮抗2类。
4.1中西药物协同作用中西药物协同作用类似在药效学角度的“重复用药”情况，即2种药物联合使用后药效的叠加。经典案例即中药与华法林的相互作用：华法林是经典的口服抗凝血药物，据报道很多活血化瘀类中药如丹参、当归、红花、桃仁、三七等均能够通过抗凝血活性、抗血小板活性而增强华法林的药效，并且临床病例报告上述联合用药会增加用以监测凝血状态的国家标准化比值（international normalized ratio， INR）或是引起意外出血[25， 29]。基于健康志愿者的随机对照试验研究显示，合用复方丹参滴丸后，华法林的药效学参数（凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间）有显著改变[30]。又如，保钾利尿药安体舒通、氨苯喋呤与富含钾的中药（昆布、五味子等）联合使用，易引发高钾血症[13]。
另外，含西药成分的中成药与西药的联用显著增加不良反应风险，临床应用时需格外注意。此类中成药主要涉及感冒药、降糖药、降压药、止咳平喘药、抗酸药等类别，例如消渴丸中的格列本脲、感冒灵胶囊中的对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏、珍菊降压片中的盐酸可乐定和氢氯噻嗪、胆龙止喘片中的氨茶碱和盐酸异丙嗪[31-32]等。
4.2中西药物拮抗作用中西药物拮抗作用是指在现代药理学靶点或生物通路上存在相反作用，两者药效可在一定程度上抵消的情况。例如，中药麻黄具有升高血压的作用，与降压药联用时可能会降低疗效；同时，这些药物含有麻黄碱，可与胍乙啶竞争胺泵而阻止其进入肾上腺素能神经元，可能会引起胍乙啶降压作用的逆转[13]。又如，中药甘草及其制剂具有糖皮质激素样作用，与降糖药联用时可能会抵消其降糖疗效；同时，甘草还可以引起低血钾从而增强细胞膜上钠-钾-三磷酸腺苷（Na+/K+-ATP）酶的阻断，与强心苷类药物（洋地黄毒苷、地高辛等）联用时会增加强心苷中毒的风险[13]。
4.3合理性评价框架“Ⅲ类途径”主要与现代药理学作用密切相关，其联用合理性的评价方法应与协同/拮抗理论和受体学说（竞争性相互作用）密切相关，而涵盖这2个概念的临床药理学可能是此类途径深入研究的学科基础。
5小结
本文基于中西药物相互作用的发生学特点，将其划分为“Ⅰ类途径”、“Ⅱ类途径”和“Ⅲ类途径”（表1），并对每一类途径进行了亚分类。每一种相互作用途径在发生环境、作用特征、结果表现和合理性评价方面具有各自的特点，便于进行各自途径内的深入研究。同时可以通过整合得到多途径参与的复杂相互作用。采用这种方式，为中西药相互作用的深入研究提供思考和支持。
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1剥脱性皮炎
项伟峻［1］报道1例过敏性鼻炎患者，予息斯敏10mg/d，3d后全身皮肤陆续出现潮红、肿胀、伴灼热感。加大药量至20mg/d，病情持续加重，双眼不能睁开，结膜充血，颈部糜烂，躯干、四肢大量脱屑。停用息斯敏，经静注地塞米松，补充大量维生素C及对症处理痊愈。1月后患者又自服息斯敏，再次出现上述症状，经及时治疗痊愈。
2癫痫
1例全身皮肤搔痒及皮疹患者，自服息斯敏10mg，间隔2h左右出现四肢痉挛性抽搐，烦燥不安，短暂性意识丧失，伴头晕、胸闷等症。立即肌注安定10mg，静滴能量合剂，2～3h后仍有阵发性发作，又口服苯妥英钠0.1g，每日三次，3天后症状缓解［2］。
3发音不清
1例过敏患者予息斯敏3mg，每日一次，第2次服药后患者出现发音不清，给予谷维素5mg，每天三次，维生素B110mg，每天三次，连服5天，症状逐渐消失［3］。
4过敏性休克
患者女，28岁。因荨麻疹2h予息斯敏10mg，用药10min后，患者昏厥倒地，面色苍白，四肢乏力，呼吸困难，脉搏128/min，血压8/4kPa。诊断为息斯敏致过敏性休克。即予1%肾上腺素1ml肌注，静注地塞米松20mg，输液2000ml痊愈［4］。
5头痛
1例季节性过敏性鼻炎患者，口服息斯敏10mg，服后1h，自感头痛，10min后头痛加剧，即服去痛片0.5g，卧床休息，4h后头痛症状逐渐好转。次日又服息斯敏10mg，同样出现上述症状，2周后患者再次口服息斯敏10mg，仍出现上述不良反应。经治疗痊愈［5］。
6精神警觉性变化
患者女，54岁。因全身荨麻疹，口服息斯敏20mg，每日三次。服药后入睡，数小时后惊醒，感觉心悸、眩晕。脉搏：105/min，血压10.5/7.0kPa。患者闭目惊恐症状更加厉害，立即注射地西泮10mg，30min后症状缓解，次日再给予地西泮5mg，恢复正常［6］。
7心绞痛
1例有冠心病、心绞痛史的过敏性鼻炎，由于鼻塞、鼻痒予息斯敏10mg，每日一次，服药1h后，心绞痛发作，以为旧病复发，未引起注意，第2次服药又发作，考虑与服用息斯敏有关，停服后1月内未再发作。其诱发机理可能是该患者长期患过敏性鼻炎，体内组胺、5-羟色胺、激肽类及前列腺素高于正常人，这些物质可使冠状动脉扩张，故该患者对这些物质有相对依赖作用，口服息斯敏1h左右，血药浓度达高峰，明显对抗了这些物质对冠状动脉的扩张作用，使冠脉反应性痉挛，诱发心绞痛发作［7］。
8血尿
1例上感、过敏性鼻炎患者，由于对解热镇痛药过敏，口服息斯敏10mg，晚上出现淡红色肉眼血尿2～3次，无尿痛和其他不适。次日晨，血尿自行消失。几日后，因过敏性鼻炎未愈，再次服息斯敏10mg，数小时后再次出现肉眼血尿，尿色鲜红，似比上次更严重，实验室检查见红细胞满视野。未作任何处理，血尿自行消失［8］。
9严重心动过缓
患者女，14岁。因皮肤痒痛5天就诊，心电图示窦性心律，心率98/min，P-R间期0.14s。给口服息斯敏10mg，每日3次，服药第3天自觉胸闷、气短、头晕来诊。查心电图P-R间期0.26s，心率44/min，血沉、超声心动图等无异常，考虑息斯敏所致，故停药，口服山莨菪碱10mg，每日三次，服药第2天症状消失，心率92/min。1个月后，因皮肤痒痛，再次服息斯敏，剂量同前，3天后重现上述症状，经处理症状消失［9］。
10双大腿对称性肌痛
董希忠［10］报道2例过敏性疾病患者口服息斯敏10mg/d，3天后双大腿肌痛明显，行走时更甚。经停药，不予其它特殊处理，2天后肌痛基本消失，4天后完全消退。
11月经失调
1例慢性荨麻疹患者，予息斯敏10mg，每日1次，服药第3天，月经突然提前12天来潮。妇科检查未发现器质性病变，经血正常，考虑可能与息斯敏有关，即停服息斯敏。4天后终止，下次月经时间恢复正常［11］。
参考文献
1项伟峻.息斯敏致剥脱性皮炎1例.中国皮肤性病学杂志，1995，9(1)：61
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