时间：2023-09-20 18:23:46
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇儿科和临床医学的差别，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
【关键词】PBL；医学微生物学；教学
《医学微生物学》是医学院校开设的一门重要的基础课程，是连接基础医学与临床医学的桥梁，临床各科疾病几乎都与微生物感染有关[1]。《医学微生物学》理论课的教学可以使学生掌握基本知识，对导致疾病发生的各类病原微生物形成初步的认识，但本课程知识点相对零散琐碎，缺乏条理性和逻辑性，面对枯燥的理论知识，学生消化吸收较为困难，故易产生畏难厌学情绪。
PBL（Problem-base learning），中文解释是“基于问题的学习”，是一种以问题为基础，以学生为中心，培养学生自学能力，发展学生综合思考能力和解决实际问题能力的教学方法[2]。PBL教学模式于20世纪60年代由美国神经病学Borrows教授创立，于20世纪90年代中期被引入我国，为了改变学校《医学微生物学》课程“老师讲，学生听”的固有模式，提高该课程的教学效果和质量，本系在近几年的教学实践中引入了PBL模式，取得了一些经验，同时也发现了一些问题，提出了我们的应对策略。
1 教学实践
本系的医学微生物学PBL教学，以临床医学本科小班为单位（约30名学生， 分为3个小组）进行。分3个阶段，即准备阶段、讲述讨论阶段、教师点评与课后思考阶段。准备阶段和课后思考利用课余时间，讲述讨论阶段、点评阶段在课堂中进行，每个病例为3课时（共120分钟）。
准备阶段：教师将《医学微生物学》中“化脓性球菌”、“肠杆菌科细菌”、“呼吸道病毒”和“乙型肝炎病毒”4个病例及相关问题提前2周交给学生，学生需要根据病例中提出的问题，自学病例的背景知识，查阅相关资料，并与组内同学进行合作和讨论，制作PPT课件。
课堂讨论阶段：学生先分组讨论30min，随机挑取每组的一位同学依照PPT课件讲解病例、回答问题，并对其背景知识进行讲述，可允许1名同组学生进行补充发言；发言完毕后，其他组的同学可提问，由该组学生回答；其后，学生可就共同存在的问题进行自由讨论，这部分的教学时间约80min。
点评思考阶段：讨论结束后，教师利用10min左右的时间进行点评，对学生在讨论过程中的不足及错误之处以问题的形式提出，引起学生的关注和思考，同时对一些经过讨论仍不清楚的问题作为课后思考题，让学生课后查找资料进行自学。
2 存在问题及应对策略
2.1 课堂讨论过分依赖网络
在课堂讨论中，很多时候病例里提供的信息会引发学生的讨论，遇到有意见不统一的时候，他们会用电子设备进行网上搜索，用最快捷便利的方式寻找答案。这种做法有一定的优点，但也会带来负面影响。比如有的学生不及时复习前期课堂讲授的知识，遇到讨论该系统的基础医学知识时仅靠上网搜索来应付发言，这样就达不到掌握知识的目的。针对这个问题，我们要求学生在课前充分准备，查阅相关资料，了解病例的背景知识。每个讨论课的教室里都备有一整套基础医学和临床医学的书籍，供同学们查阅；如果遇到书籍无法覆盖到的知识点时，可作为思考题，让学生课后查阅学习。
2.2 基础课程教师缺乏临床知识
在基础医学教育阶段，PBL案例的编写由各医学基础学科与临床科室的授课教师共同完成的。有些基础医学教师虽有临床医学的教育背景，但长期脱离临床，在案例的编写过程中，对案例的仿真性和准确性的把握都与临床医生有较大差距。但是基础医学案例又不能完全依赖于临床医生，因为基础医学部分的案例讨论，其中一个目的就是让学生通过接触案例来复习学过的基础医学知识，因此这样的案例更倾向于基础学科，一个案例需要尽量涉及基础学科的相关知识点。因此，基础阶段的案例编写必须主要由基础学科教师完成，主编教师要注意相关学科和临床实践性知识的积累。而对于没有临床医学教育经历的基础医学教师，我们要求其跟班听课，包括诊断学、内科学、外科学、儿科学等，以补充临床医学知识。
2.3 学生参与讨论的积极性不同
病例讨论的主体是学生，为了达到培养学生的目的，必须让每个学生都积极参与讨论，主动发言，表达自己的观点[3]。由于学生自身的个性和对于PBL教学法的接受程度不同，他们在课堂上的表现差别很大。有的同学积极性很高，非常乐于参与和表现自己；相反，有的同学参与态度很消极，甚至整节课沉默寡言。教师在这个过程中要积极发挥引导作用，同时可以通过让同学轮流担任讨论主持人，对同学参与的情况进行调节。对积极表现的同学，可以通过鼓励其他人参与的方式，来控制过分积极同学的发言时间，但是注意不要打击其参与热情；对于消极参与的同学，可以适当采用提问的方式，引导其发言，提高同学对于发言的自信心。
2.4 教师角色缺乏正确定位
PBL是一种以问题为核心，以解答问题为驱动力，以分组阐述、展示、讨论及相互交流为手段，以激发学生积极主动自学、培养学生创新性思维为主要目标的全新的教学模式。在这种教学模式下，老师的角色必然要发生转变，由过去“教学核心”转换为学生求知过程中的合作者与引导者，即由“教”师转变为“导”师。在PBL教学实践过程中，对教师自身的素质和教学技巧都有很高的要求，要求教师不但要熟练掌握本专业、本课程内容，还必须扎实掌握相关学科知识，并要具备提出问题和解决问题的能力、灵活运用知识的能力、严密的逻辑思维能力，善于调动学生积极性、寓教于乐、控制课堂节奏等技巧。因此，PBL导师培训至关重要。本系将教师派往上海、深圳等地的高校进行PBL导师培训，并定期请专家前来讲座，提高教师从事PBL教学的能力。
总之，通过PBL教学的实践，我们深刻体会到只有将PBL教学与传统教学模式相结合，将问题讨论学习法与学生实际相结合，将病例分析教学与医学微生物学学科特点相结合，不断提高教师素质，大胆创新，方能更好地适应新时期高等医学人才培养的需要。
【参考文献】
[1]杨婧，詹素云.PBL教学法在医学微生物学各论教学中的应用[J].宜春学院学报，2010，32（8）：155-157.
世界上急诊医学发展最早的是美国。美国人发现在朝鲜和越南战争中由于战场和途中的及时急救，受伤士兵的存活率大大高于因车祸而送至缺乏专业急诊医师的医院急诊室的患者。于是1968年成立美国急诊医师协会（AmericanCollegeofEmergencyPhysicians，ACEP），1972年美国国会颁布加强急救工作法案。1979年急诊医学正式被确定为一门独立的专业学科，并成为美国各医学院校医科学生必修课程。美国有急诊医师进修学院，各省、州卫生当局下设急诊医疗服务办公室，负责计划和组织对危重病、创伤、灾害等突发事故进行急救并提供技术援助，同时负责领导、培训和考核急救工作人员。美国急诊医师实行全科医师制，目前每年有近3万急诊专科医师在全国6000多个急诊室为约1亿急诊患者提供医疗服务。全美国共划分为304个急诊医疗体系行政区，并相互联结成急救网[1]。日本的急救中心可通过电脑和无线电通讯与警察署，消防局，二、三级医疗机构和中心血库进行紧密联系，可随时了解急诊患者应诊的科室是否需要急诊手术及急救医院的空床情况等，以便使急诊患者以最快的速度到达最合适的医院获得治疗。英国有140多个处理急诊的专业医疗机构，英国皇家医学院设置急诊医学专业课程，全国统一呼救电话号码为“999”。急诊室、急救中心实行全科医师制，全面电脑化管理。法国的院前急救工作全由以麻醉医师为主的医师负责，全国统一急救电话号码为“15”，接到呼救电话，由中心值班医师判断病情后决定采用何种类型救护工具到现场抢救。危重患者往往需要配备有现代化监护急救设备的监护型救护车，在现场经医师、护士抢救，患者生命体征稳定后，再护送到合适的医院[2]。我国现代急诊医学的发展不过20多年的历史。1980年10月30日中华人民共和国卫生部（简称卫生部）颁发（80）卫医字第34号文件“关于加强城市急救工作的意见”，1984年6月又颁发了（84）卫医司字第36号文件“关于《医院急诊科（室）建设方案（试行）》的通知”，推动了我国大中城市急诊医疗体系及综合医院急诊科（室）的建立和发展。目前，绝大多数县级以上医院建立了急诊科（室），大医院都建立了重症监护病房（ICU），配备了一定的专业队伍。全国有100多个大中型城市有一定规模的急救中心，统一急救电话号码为“120”。中华急诊医学学会成立于1986年12月。同时国务院学位评定委员会也批准设立急诊医学硕士研究生点，少数医科大学相继成立了急诊医学教研室，将急诊医学列入医学本科、大专、护理学专业的课程[3]。
急诊医学的范畴
一、院前急救
院前急救也称初步急救（firstaid），包括现场急救和途中急救。现场的最初目击者首先给患者进行必要的初步急救，如徒手心肺复苏、清除呼吸道异物等，然后通过急救电话向急救中心（站）呼救，在进行不间断现场急救的同时等待急救医护人员到达。现场急救主要依靠具有初步现场急救知识和技能的公民来完成。因此，向广大公众进行急救知识和操作的培训是急诊医务工作者的重要任务之一。院前医疗急救包括急救医疗技师所进行的现场急救和途中救护，是由经过专业训练的人员进行的医疗活动，其目的是维持患者的主要生命体征并尽可能快速平稳地将患者送往医院急诊室[4]。
二、复苏学
复苏学是针对心搏、呼吸骤停的抢救，现代复苏学经过数十年的实践，有了较快的发展，尤其是心、肺、脑复苏技术的改进、普及和规范化，使复苏成功率不断提高。
三、危重病
医学危重病医学作为急诊医学的重要组成部分，其定义是受过专门培训的医护人员在配备有先进监护设备和急救设备的ICU中，对继发于多种严重疾病或创伤的复杂并发症（如急性器官损害）进行全面监护及治疗。
四、灾害医学
灾难是突然发生的，在造成生态环境破坏的同时，也使得大批人员受到伤害。如地震常造成多发伤、感染、休克，洪水造成溺水、胃肠道传染病、眼病、皮肤病，火灾造成烧伤、感染、休克，而交通事故（航空、公路、铁路）造成多发伤等。如何有效、迅速组织抢救，减少人员伤亡，防止急性传染病的发生和流行，即研究人群受灾后的医疗急救以及灾害预防等有关的医学叫灾害医学。灾害医学涉及所有临床医学及预防医学[5]。
五、创伤学
创伤是青年人（＜44岁）中的第1位死亡原因。如在美国每年约有14.5万人死于创伤，3倍于此数的人伤残，医疗及各种开支达几千亿美元。在我国目前每年仅交通事故死亡人数就超过10万人。创伤作为造成人民群众生命财产损害的常见重要原因，已越来越受到各国的重视。对创伤后患者死亡高峰的发现和研究促进卫生行政部门在各地建立更多创伤急救中心[6]。
六、毒理学和急性中毒
研究和诊治各类急性中毒是急诊医学的重要内容。在美国，每年各州或城市中毒咨询中心可接到近200万个中毒咨询电话，其中约25％的患者去急诊或住院治疗，5万多患者因病情危重而进入ICU。在我国，据估计在城市急诊患者中5％与急性中毒有关，在农村每年10多万人死于农药中毒。随着每年世界上成千上万种各类新化学产品不断出现、各国的工业化加强和环境污染的加重，中毒已成为危害人民健康的一个重要因素，越来越受到重视。如何诊断、治疗和预防急性中毒是这门学科的重要内容，其往往涉及职业病学、毒理学和法医学等多学科内容，是一门新兴的发展迅速的临床学科[7]。
七、急诊医疗
管理学如何组织急救网络，建立有效的现代化急救呼救和通讯系统，研究和配备各种救护伤病员的抢救设备和交通工具，规范化培训急诊急救专业人员等都是急诊医疗管理学的内容。具体包括急诊医疗行政管理、质量管理、信息管理、人力资源管理、急诊医疗培训与教育、急诊医疗经济学等，其中很重要的是对急诊医疗服务体系（emergencymedicalservicesystem，EMSS）的研究及如何加以完善。
八、现代EMSS
如上所述，在事故现场或发病之初即对伤病员进行初步急救，然后用配备急救器械的运输工具将其安全、快速护送到医院急诊室接受进一步抢救和诊断，待其主要生命体征稳定后再转送到ICU或专科病房，这种把院前急救、院内急救和加强监护治疗这三部分有机联系起来，以更加有效地抢救急危重症伤病员为目的的系统叫做EMSS[4]（见图1）。EMSS是目前各国研究最多、发展最快的急诊医学领域之一，从急救通讯工具的现代化以及急救中心和各级医院急诊室的电脑化和网络化，到院前多方位、立体（空中）救护，EMSS已发展成为高效、发达的急救医疗系统[8]。
急诊医学作为一门临床专科的特点和不平衡发展
急诊医学专科在全球范围内的发展目标定位于培训正规专业急救队伍和制定专业培训计划。与其他临床专业相比，急诊医学专业就专业知识、操作技能和诊疗指南而言是一门相对新兴的学科，需要凭借多系统交叉、多学科交流融合，是在不断实践中摸索出的一条独特的专科成长之路。我国自20世纪80年代初即成立了急诊医学专业和学科，从时间和专业技术来讲，与世界发达国家特别是欧洲急诊医学专科的差距并不如其他专业领域那样显著，这为我国急诊医学专业的发展并与国际接轨创造了一定的先决条件。然而，不同国家和地区由于地理和人口需求不同，对急诊医学专业的发展要求有很大差别。例如，在欧美等高福利国家，急诊医学专业以不断提高心肺复苏质量、院前急救效率、建立各临床专科间互助“绿色通道”和普及全民急救基本知识和技能为主。这些国家凭借经济优势和财力，致力于将高科技和先进装备运用于团队医疗急救和急救体系的建设[1]。以色列等一些长期处在战争或恐怖活动威胁的中东国家的急诊、急救发展模式侧重于重大创伤立体救护和急性化学中毒的诊治。而对于自然灾害多的地区和国家，急诊医学中的灾害医学分支就显得尤为重要。同时，对于同一国家或地区，时代背景的变化也会影响急诊医学亚专业的发展方向，例如美国的急救知识和全民急救普及教育因受“911”事件等一系列恐怖活动影响，比原来更强调防恐方面的急救知识内容[9]。近年来，随着我国综合国力的提高，医疗卫生事业发展与国际水平日趋接近。很多临床专业从落后世界发达国家几十年到已基本达到国际平均水平，甚至有些专业已在国际上处于先进地位。那么，急诊医学如何结合经济发展提升整体医疗水平，创新性地努力建设并走出一条有中国特色的发展之路呢？
我国急诊医学发展面临的挑战及其对策
急诊医学作为医疗和社会保障体系的重要部分，在抢救急危重症患者生命、应对灾害和突发事件中发挥着极为重要的作用。在我国由于各种因素如社会人口的老龄化，人们对健康要求的提高，各种突发事件、灾害和交通事故造成创伤的增多，新生疾病如感染性疾病的产生，更使我国急诊医学的发展面临严峻的挑战。
一、院前急救
如何尽快建立快捷、有效的我国院前急救系统，规范和高质量地运作各地的“120”急救中心已成为卫生行政部门的一项重要、紧迫的工作。虽然我国已基本形成了省、地、县三级城市院前急救初级服务系统和急救网络，人员、通讯、车辆装备得到了一定的充实和改善，一些急救中心的功能已从单纯运输型转变为急救与快速转运为一体的急救医疗型，但由于各地区的经济发展不平衡，院前急救的资源投入存在较大差距，各城市院前急救发展也极不平衡，与发达国家相比存在明显差距。就我国院前急救可持续发展而言，还存在急救立法、网络建设、培训与科研、管理运作、区域性协作、国际间交流、灾害应急救援等诸多问题需要探讨和解决。
二、医院急诊科（室）
医院急诊科（室）是EMSS中最重要的中间环节，也是医院内急救的第一线。我国目前一般500张床位以上的医院都建立了急诊科，有固定编制的医师和护士，配备了相应的急诊设施和急救器材，方便了急危重症患者的就诊。总的来说，急诊科的应急能力和急救医疗水平综合反映了一所医院的管理、医疗水平和特色。可喜的是，2009年国家卫生部颁布了《医院急诊科建设规范》，对医院急诊科的设置、仪器配备、人员要求和培训作出较为详细的规定，为我国急诊医学的发展起了催化剂的作用[8]。然而这些年来我国医院急诊科（室）却普遍存在着基础设施陈旧、老化，不能适应现代急诊医疗需要[如严重急性呼吸综合征（SARS）期间国内不少医院急诊室成为疾病传播的场所]，新建急诊科（室）又缺乏国家权威的设计标准和规范，院内急救的专业运转模式各地混乱不统一，不能很好地应对突发公共事件、群体群伤的急救需要，急救专业医护队伍不专、不稳等诸多问题。上海某大医院所做的一项急诊患者流行病学研究显示，目前我国城市大医院急诊科（室）普遍患者众多（特别是老年患者），疾病谱广，涉及各个系统脏器，急诊医护人员的工作量非常大，但是真正的急危重患者所占的比例不高（浪费一定的医疗资源来充当夜门诊的角色），需要住院的急诊患者入院困难，不得不在观察室等待一定时间方可住入各相关专科病房。因此必须建立严格的急诊就诊制度（符合急诊的情况才予以就诊），完善社区医师制度，提前分流一部分急诊患者，加强社区一、二级医院力量，帮助三级医院分担一些常见病的患者。要加大对广大普通群众的健康教育，使其认识急诊的真正含义，不要盲目地急诊就医，浪费医疗资源。对于“120”急救系统来说，应根据患者病情的轻重缓急送往不同级别的医院，做到既不浪费医疗资源也不耽误患者病情。在医院内部，要理顺各专科与急诊科的关系，对急诊患者的去向必须建立一条“绿色通道”，由急诊科统筹安排患者，其次，还可以同周围的一、二级医院合作，将一些病情较轻、已经稳定的患者转至那里进一步治疗。充分体现急诊医学“抢救生命、稳定病情、缓解症状、安全转诊”的医疗实践特点。
三、重视急诊的医疗行政管理
急诊的医疗行政管理包括急诊医疗质量管理、人才资源管理、急诊信息管理、急诊医疗经济学、急诊计算机运用等方面。具体如制定急诊范围，急诊医疗各种规章制度（包括首诊负责制、急诊抢救医疗常规、急诊医疗流程和工作程序等），如何保留急诊医师和护士，急诊病例资料管理，急诊患者咨询与投诉管理，急诊医疗事故差错及其防范，急诊科的安全保卫，涉及法律问题的伤病员处理办法，急诊医疗成本与效益，等等。另外，还必须积极开展急诊医学的教学和培训，培养急诊医学专业医师和护士，重视急诊的管理和科研，如进行有关急症病因、发病机制、病程、诊断和治疗的研究，研究如何使急诊患者就诊流程更优化合理，如何提高急诊的质量并做好质量控制[5]。
四、加强医院急诊针对突发事件的应急能力
最近，卫生部专门就加强急诊抢救和提高应急能力向全国医疗机构发出通知，强调必须提高急救中心和医院急诊科对灾情、事故的应急能力和日常急救工作水平。县、区级以上综合医院原则上均应成立突发事件抢救组，由院长或业务副院长、医务处（科）主任、急诊科主任担任正、副组长，进行组织指挥，抢救治疗和后勤保障等，具体负责院内急诊工作的组织、协调并实施一线抢救和分类救治。要认真制订灾害和突发事件院内急诊保障预案，忠实执行“通知及时、各就各位、各司其职、协调合理、及时报告”的伤病员急诊处置抢救原则，在最短时间内启动EMSS，调集医院所有可调动的医疗资源，安全有效、全力以赴地救助伤病员。
五、建立急诊专科医师认证体制，努力培养急诊医学的专业人才和队伍
急诊医学涵盖了广泛的临床医学知识背景和多学科操作技能。急诊服务对象是危、急、重的伤病员。“时间就是生命”，急诊医师通常需要掌握包括创伤复苏、高级心脏生命支持和呼吸道管理以及综合内科专科诊治能力（内科学各专科），例如治疗心脏病发作（心脏科）、管理困难呼吸道（麻醉学）、放置胸腔引流管（心胸外科）、急诊超声波检查（影像科）、缝合复杂的裂伤（整形外科）以及处理宫外孕（妇产科）等。急诊科医师还需要通晓几乎所有专科领域的常用药物。在美国和加拿大，需要4~5年的时间培养一名急诊专科医师。在美国，目前有近10个急诊医学专科医师和学术组织，包括ACEP、美国儿科急诊医学(AmericanAcademyofEmergencyMedicine，AAEM)、ACOEP(AmericanCollegeofOsteopathicEmergencyPhysicians)、急诊医师协会(AssociationofEmergencyPhysicians，AEP)、EDPMA(EmergencyDepartmentPracticeManagementAssociation)、ABEM（AmericanBoardofEmergencyMedicine）等，足见急诊医学学科以及急诊专科医师学术生涯在医学界的地位和急诊专科人才培养的重要性。在有些发达国家，急诊医师还根据社会和地区的差异分为家庭急救医师和临床急救中心医师，这样更便于按需培养人才[4]。因此，对从事急诊工作医护人员素质和岗位职责往往有很高的要求。首先应热爱急诊工作，有奉献精神和高度的责任感。其次要有良好的医德和心理素质，能冷静处理各种紧急情况和事件。第三，急诊科医护人员将向全科医护方向发展，实行全科医师、全科护理制。因为急诊服务对象是患急性疾病任何年龄的伤病员，这些急症包括各临床医学学科。通常急诊患者来急诊时首先遇到急诊医护人员，而有些急症，如多脏器功能不全、多发性创伤、急腹症等常涉及多个专科的问题。因此急症患者先由全科急诊医师作紧急诊断处理，有效地组织和实施心肺复苏，维持患者的生命和主要脏器功能，需要专科医师处理的，再由急诊全科医师请专科医师会诊处理。最后，急诊医护人员必须具备扎实的临床技能和专业知识，熟练掌握各种急救技术和各种急救仪器的操作应用。同时要完善急诊专业医师的专业晋升机制，尽快实施急诊医学专业医师准入制，建设和增加急诊医学硕士、博士学位授予点，以培养急诊医学的高级人才。
20世纪末，呼吸道病原菌的耐药状况日益受到人们的关注，抗生素的广泛使用，无论其合理或不合理，无论何时何地对何对象使用，均可能诱导细菌耐药。儿童呼吸道感染发病率高，抗生素使用频率相当高，不合理使用抗生素甚至滥用将诱导细菌产生耐药，还可能产生选择性耐药菌，从而引起病程迁延、并发症产生、治疗失败等，也可能使耐药菌扩散，一旦发生在高危病区或高危人群，必将导致严重后果。为此，本文就儿童呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素探讨如下。
1 细菌对抗生素的耐药机制
自1967年发现第一株耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），世界各地陆续发现并不断增多。欧美开展的Alexander 项目研究结果显示，1998～2000 年肺炎链球菌（Sp）的青霉素耐药率为18.2％，红霉素耐药率为24.6％。1996～1997 年亚洲地区病原监测网（ANSORP）的研究报道显示，韩国PRSP为80%，香港59%。而在1998～ 1999年ANSORP第二次监测结果显示，一些国家PRSP有所上升，台湾高达91.3%、韩国升至85%。2000～2001年北京、上海、广州和西安四地分离肺炎链球菌共654株，PRSP 发生率依次为上海55.0%、广州50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范围内大约95％以上的金黄色葡萄球菌（Sa）对青霉素、氨苄西林耐药，近年美国已经报道5株耐万古霉素Sa（VRSA），国内迄今尚未发现。
1.1 β内酰胺类抗生素
1.1.1 作用机制 是通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合阻碍细菌细胞壁合成以表现其抗菌活性。PBP按分子量不同可分为5种，每种又分若干亚型：肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、
李昌崇，男，50岁，教授，主任医师，博士研究生导师，温州医学院附属第二医院、育英儿童医院副院长。中华儿科学会委员，中华医学会儿科呼吸学组副组长，浙江省省儿科学会副主任委员，浙江省儿童呼吸疾病诊疗研究中心主任，浙江省儿科呼吸学组组长，浙江儿童哮喘协作组组长，温州医学院儿科研究所所长，温州市儿科学会主任委员。《中华儿科杂志》、《中华妇幼临床医学杂志》、《中国实用儿科杂志》、《中国循证儿科杂志》、《国际呼吸杂志》、《临床儿科杂志》、《中国小儿急救医学》等杂志编委。研究方向：儿童呼吸系统疾病基础和临床；变态反应和免疫；危重病医学。主持国家自然科学基金项目2项，省部级项目3项。以第一作者发表学术论文40余篇，中华系列杂志10余篇。获省科技进步三等奖2项。参编人民卫生出版社7版《儿科学》、高教版《儿科学》、科学出版社《儿科学》双语教材等5部著作。Email:wzlichch@21cn.com。PBP2B、PBP3 6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7种亚型。β内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据其与PBPs 亲和性的强弱，二是根据其对PBPs 及其亚型的选择，即对细菌的作用点而决定的。抑制90%的菌株所需要的最低药物浓度（MIC90）的值可间接反映抗生素与PBPs 的亲和性。
1.1.2 耐药机制 其耐药机制因革兰阳性菌和阴性菌的不同而有一定的差别，大体上可以分为三大类：
（1）PBPs 的基因变异：使β内酰胺类抗生素无法与之结合，是形成耐药的根本原因，并可进一步转化为高度耐药性菌株。临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌。
（2）β内酰胺类抗生素被β内酰胺酶分解而失活：β内酰胺酶迄今为止报道的已超过300 种。1995 年Bush将β内酰胺酶分为四型：第Ⅰ型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第Ⅱ型为能被酶抑制剂抑制的β内酰胺酶；第Ⅲ型为不被所有的β内酰胺酶抑制剂抑制的金属β内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。
第Ⅰ型酶有染色体介导的AmpC 型和质粒介导的AmpC 型，主要为高水平表达的染色体编码的AmpC β内酰胺酶，属BushJM 1群。产生前者的有阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷菌等，后者主要由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。目前对G杆菌染色体编码的诱导性AmpC β内酰胺酶的调控机制已基本阐明，如在铜绿假单胞菌中AmpC β内酰胺酶高水平表达与调控基因突变，其中AmpD 基因的突变是产生去阻遏型AmpC β内酰胺酶高度表达的重要原因。第Ⅰ型酶不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制，主要作用于大多数青霉素、第一、二、三 代头孢菌素和单环类，而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。临床上由这种耐药菌引起的感染，病死率很高。
第Ⅱ型酶是由质粒介导的ESBLs。其分类：①来自TEM1、TEM2和SHV1的点突变，具有水解第三代头孢菌素和氨曲南的作用；②非TEM和非SHV酶，能水解第三代头孢菌素、头霉素类和氨曲南；③近年出现了BushⅠ组质粒介导的头孢菌素酶，可水解第三代头孢菌素、头霉素类和氨曲南；④ 90年代后又出现了耐酶抑制剂的β内酰胺酶，为质粒介导即IRBIS或IRt，导致细菌对氨基和羧基青霉素耐药，但对第一代头孢菌素仍敏感，其产生与克拉维酸复方制剂的广泛应用有关。第Ⅱ型酶主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌及大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属和沙门菌属产生，可被β内酰胺酶抑制剂所抑制，主要作用于大多数青霉素、第一、二、三 代头孢菌素和单环类，第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。
自1983年德国首次报道ESBLs肠杆菌科细菌以来，产ESBLs菌迅速在世界范围内流行。目前认为，产ESBLs细菌已成为除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌外的医院感染的主要致病菌，产ESBLs的细菌耐药性较强，其携带的ESBLs质粒上可同时带有对喹诺酮类、磺胺类和氨基糖苷类等多种抗生素的耐药基因，往往具有多重耐药性，其编码基因绝大多数位于质粒上，可将耐药质粒通过转化、转导、转座、接合转移和整合等方式在同种和不同种细菌间传递造成爆发流行，极易导致院内交叉感染和耐药菌扩散。此种耐药质粒还可以在正常人群中长期保存。有人认为第三代头孢菌素类抗生素的使用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，酶抑制剂类药物和亚胺培南不易诱导ESBLs 的产生。临床工作中已经能够通过实验掌握ESBLs 和AmpC 型酶，并针对其酶而应用抗生素。
（3）细菌细胞膜渗透性改变：这是引起菌体内药物摄取量减少，使细胞内药物浓度低下的重要原因。临床上尚不能知晓细菌胞内抗生素的浓度，只能借助文献了解有关抗生素的渗透性。有报道G菌还可通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。
1.2 大环内酯类抗生素
1.2.1 作用机制 大环内酯类抗生素通过结合细菌核糖体靶位点50S亚基，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，从而抑制蛋白质合成，是快速抑菌剂。
1.2.2 耐药机制 以肺炎链球菌为例，体外耐大环内酯类肺炎链球菌（MRSP）目前定义为：红霉素或克拉霉素MIC>1 μg/mL，阿奇霉素或地红霉素MIC>2 μg/mL。部分可伴有多药耐药（MDR），包括对β内酰胺类抗生素、四环素、喹诺酮类抗菌药等联合耐药。最早有关肺炎链球菌MDR的报道在南非，对青霉素、四环素、红霉素、克林霉素、TMPSMZ、氯霉素均耐药，从世界范围看来，绝大多数MDR 菌株仅来源于少许克隆株，例如西班牙克隆株（血清型23F），西班牙法国克隆株（血清型6B、9、14），以及西班牙克隆株的变异体（血清型19A、19B、19F）。
（1）主动外排机制：由mef 基因编码，可将进人细菌内的红霉素泵出菌体外。mef基因是染色体通过结合转移传递的（在化脓性链球菌中为mefA，在肺炎链球菌中为mefE）。该机制将引起低、中度水平耐药（红霉素MIC 1～32 mg/L）。
（2）核糖体靶位改变：通过ermB 基因介导，其编码了核糖体甲基化酶，使得位于23s rRNA的腺嘌吟残基甲基化，从而阻止了大环内酯同核糖体的结合。23s rRNA甲基化的结果使得核糖体构象变化，将引起了同抗生素结合位点的亲和力减低。这种机制导致高水平耐药（红霉素MIC>54 mg/L）。由于红霉素、林可霉素及链霉菌素B三种抗生素在细菌的核糖体上有作用的重叠位点，因此该耐药机制对此三种抗生素具有交叉耐药（被称为MLS 表型）。
（3）新发现的机制：临床发现有1%～3%的MRSP既无ermB基因又无mefE基因，表明有其他的耐药机制在起作用。如50S核糖体突变，即23s rRNA突变和/或编码L4、L22蛋白基因突变。目前发现临床菌株23s rRNA突变的位点主要有A2058、A2059、C2611等，这些突变改变了大环内酯类抗生素对作用位点的亲和力而造成耐药。一些突变体对大环内酯类抗生素、青霉素、链霉菌素B耐药，而对林可霉素及泰利霉素敏感，幸运的是大部分对酮内酯类及唑烷酮类敏感。有些新的耐药表型及机制最近已被北美及东欧发现，有人还发现了对大环内酯类抗生素中度耐药而对泰利霉素高度耐药的菌株。另外，在L4上的突变导致了对大环内酯类抗生素、链霉菌素B及酮内酯类的耐药。
2 抗生素的合理使用
2.1 抗生素不合理使用现状
2.1.1 全球抗生素不合理使用现状 抗生素的不合理使用是一个世界范围的现象，Wise等估计当今人类使用了抗生素产量的一半，80%用在社区，主要用于呼吸道感染，不合理使用率为20%～50%；动物使用了另一半，80%为预防性使用和促生长使用，不合理使用率为40%～80%。我国很多人类使用抗生素与动物使用抗生素重叠，更有甚者将人用抗生素次级产品作为动物饲料使用，这加剧了细菌对抗生素的耐药。而抗生素使用的主要人群之一是15 岁以下儿童，儿科领域的抗生素不合理使用需引起卫生工作者的高度重视。
2.1.2 我国抗生素不合理使用现状 据上海市儿童医院、北京儿童医院和重庆儿童医院资料，门诊就诊患儿已使用抗生素者80%～85%，普通感冒者62%甚至达92%～98%，肺炎则达100%。我国小儿CAP抗生素不合理使用还表现在：过多使用静脉途径抗生素，忽视口服抗生素的治疗地位，不恰当地每日1次静脉使用β内酰胺类抗生素（头孢曲松例外），更有甚者在门诊使用氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗菌药物等，这有可能产生引起不良反应和致残等现实问题。我国每年新增聋哑儿3 000余名，50%左右与使用药物尤其是氨基糖苷类药物相关。
2.2 耐药形势严峻
当抗生素作为抗感染化疗后，抗生现象就此复杂化，细菌为了生存会产生形态、结构、代谢等改变，也就是形成耐药。而抗生素使用不合理成为产ESBLs菌株引发医院感染的危险因素，尤其是第三代头孢菌素的大量使用，诱导细菌产生ESBLs，该酶可使β内酰胺类抗生素的活性基团即β内酰胺环断裂而失去抗菌活性，敏感菌因抗生素的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌得以大量繁殖而成为优势菌；同时抗生素的选择性作用也加快了细菌突变的速度，产生相应耐药菌株甚至新的耐药菌株，从而助长产ESBLs 细菌感染。
2.2.1 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是各年龄期小儿肺炎的主要病原菌，其耐药性在国内成人医学界资料较少，因此有认为SP 耐药在中国尚不是主要问题。对此，北京、上海、广州3 所儿童医院在2000年、2001年开始进行前瞻性研究，结果表明PRSP北京为14.6%、42.3%，上海为35.7%、55%，广州为59.7%、50%；SP对红霉素耐药率分别为北京88.3%、87.9%，上海88.2%、80%， 广州77.2%、78%，这说明儿童SP 耐药远远高于成人，也印证了Mainous 所称的“儿童是耐药肺炎链球菌的主要储库”。此外，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌的耐药形势也呈上升趋势，而院内获得性呼吸道感染细菌耐药更为突出，包括产ESBLs革兰阴性杆菌、产AmpC酶和产高耐头孢噻肟的CT XM型ESBLs的细菌等。
2.2.2 耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌 其耐药率在中国香港为80%，中国台湾为90.5%，中国大陆为83.3%，日本为78%。其中阿奇霉素在社区呼吸道感染中，肺炎链球菌耐药率为82.5%，金黄色葡萄球菌的耐药率为57.4%，β溶血性链球菌的耐药率为88.3%，大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。2001年发现，北京和西安两地儿童肺炎链球菌分离株红霉素耐药率高达90%以上，其中绝大多数为极高水平耐药株（平均MIC为256 mg/L），并且所有的红霉素耐药株对绝大多数新型大环内酯类抗生素都产生耐药。1996～1999年上海地区分离的肺炎链球菌有53%对红霉素耐药，而广州地区肺炎链球菌对红霉素的耐药率达80.5%，且多数为高度耐药。
2.2.3 葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌的耐药率 中国细菌耐药监测组在三年时间对18家医院分离的2 081株致病菌进行了敏感试验，发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率为27.55%；耐苯唑西林金黄色葡萄球菌（ORSA）检出率为28.5 %；耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）检出率为15.67%；金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌对青霉素的耐药率分别为 83.67%、56.72%、95.16%；2株溶血葡萄球菌（3.23%）对万古霉素为中介株。未发现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌、表皮萄菌球菌和溶血性葡萄球菌株。大肠杆菌对头孢他啶、头孢噻肟与头孢曲松的耐药率分别为4.46%、8.04%和9.82%；对亚胺培南的敏感率为99.55%；对氨苄西林的耐药率已达82.59%；对喹诺酮类耐药率为60%左右。肺炎克雷伯杆菌对三代头孢菌素与氟喹诺酮类的耐药率在10%～20%之间，对亚胺培南为2.4%，对头孢他啶、头孢噻肟为20%；对氨苄西林的耐药率为51.10%。
2.3 抗生素合理使用
2.3.1 经验治疗 可根据下列原则：参考本地区、本医院、本科室的细菌耐药情况作出可能病原体的判断，应根据病人病情的轻重，掌握并运用必要的抗生素药理学知识，最好有循证医学的证据（国内、外）。针对社区获得性肺炎（CAP）、院内获得性肺炎（HAP）、新生儿感染性肺炎，抗生素选用方案各不相同，医生应该根据患儿年龄、病原学构成谱、肺炎严重程度、胸片特征以及当地细菌流行病学监测资料等选择抗生素。
（1）CAP 患儿：至少应覆盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，病情严重者还应覆盖金黄色葡萄球菌。轻度和一部分中度CAP 患儿可在门诊治疗，可选择口服抗生素，很少需要抗生素联合使用。首选青霉素G 或阿莫西林、氨苄西林、第一代头孢菌素如头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢唑林等。备选第二代口服头孢菌素如头孢克洛或头孢丙烯等，考虑病原为支原体、衣原体或百日咳杆菌者可选用大环内酯类抗生素，如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。重度CAP 需要住院治疗。
（2）HAP患儿：轻、中度HAP 可参照重度CAP方案。伴有下列特殊危险因素之一，即原有心肺基础疾病者、恶性肿瘤患儿、机械通气及其他ICU患儿、长期使用抗生素或糖皮质激素或其他免疫抑制剂患儿、胸腹部手术后患儿、昏迷伴有吸入患儿、糖尿病或肾功能不全患儿等，可选用头孢他啶或头孢哌酮或头孢吡肟，考虑产ESBLs 细菌感染者可使用碳青霉烯类抗生素，极重HAP 甚至可以联合万古霉素治疗。
（3）新生儿感染性肺炎：经验选用阿莫西林或氨苄西林，病情严重者可用头孢曲松或头孢噻肟或参照“HAP”选用抗生素，高度怀疑沙眼衣原体或解脲脲原体者可以选用大环内酯类抗生素，如红霉素或罗红霉素。
2.3.2 病原学治疗 肺炎病原菌已明确时，选择抗生素要依据体外抗生素药敏试脸和患儿的临床征象。
2.3.3 合理使用抗生素
（1）抗生素的分类：第一线药物为抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小，价格低廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。第二线药物为抗菌谱较广、疗效好但不良反应较明显或价格较贵的药物，例如第三代头孢菌素等，应控制使用。第三线药物为疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种，例如万古霉素、第四代头孢菌素、碳青霉烯类、两性霉素B、唑烷酮类等，应严格控制使用。
（2）依据药动学和药效学理论指导临床用药：迄今为止，预测大环内酯类抗生素药物活性最重要的PK/PD参数尚未建立。目前认为红霉素和克拉霉素的效能与血清浓度超过MIC的时间（T>MIC）占给药间隔的比值关系密切，T>MIC持续时间超过给药间隔40%～50%，24 h药时曲线下与MIC比值（AUC24 /MIC）则是阿奇霉素最重要的参数，该参数需大于25方能在体外有效抵抗肺炎球菌感染。
（3）抗生素的用药间隔时间：抗生素可分为时间依赖、浓度依赖及介于二者之间三类。不同类别抗生素关系到临床用药间隔时间、疗效及毒性作用的大小，尤其是时间和浓度依赖抗生素合理应用更为重要，抗生素后效应理论是分类的基础。
①浓度依赖抗生素：氨基糖苷类及喹诺酮类为浓度依赖抗生素，此类药物的杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低，因而从药效学角度看，提倡将剂量集中使用，将间隔时间延长。氨基糖苷类可每日1次给药，药效增加或不变，不增加肾、耳毒性，医药费用明显减少。喹诺酮类虽然日剂量1次给药也可能比多次给药疗效提高，但其毒性的浓度依赖性更加显著，故目前除半衰期很长的药物外，尚不提倡日剂量1次给药。
②时间依赖抗生素：大多数β内酰胺类抗生素为时间依赖抗生素，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过致病菌最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与药物峰浓度关系不大，其用药原则是缩短间隔时间，减少每次用量。一般认为，24 h内有60% 的时间血药浓度超过MIC就比较满意。除头孢曲松、第四代头孢菌素及碳青霉烯类外，几乎所有胃肠道外使用的β内酰胺类抗生素，其半衰期都仅在1～2 h左右，要达到最佳的药效学就必须每6～8 h 用药1 次。目前我国国内儿科界普遍存在静脉使用β内酰胺类抗生素每日1 次，尤其在门诊，需引起关注。
（4）抗生素的联合使用：近年来临床研究突破了传统抗生素联合用药的一些误区，如传统观点认为快速抑菌药（大环内酯类）不宜与繁殖期杀菌剂（β内酰胺类抗生素）联合应用，认为前者会降低后者的疗效。然而目前临床实践证明，上述两者联合应用对于一些重症感染和混合感染非常有效。
（5）抗生素使用的合理疗程：一般用至热退和主要呼吸道症状明显改善后3～7日，疗程视不同病原细菌、病情轻重程度以及有无菌血症存在等而异：肺炎链球菌肺炎疗程7～10日，流感嗜血杆菌肺炎14日左右，葡萄球菌肺炎，尤其MRSA、MRSE疗程宜适当延长，平均28日左右，肠杆菌肺炎14～21日左右，铜绿假单胞菌肺炎21～28日左右，支原体或衣原体肺炎、嗜肺军团菌肺炎需21日或更长。
（6）抗生素的疗效：在初选抗生素治疗48 h左右应对病情和疗效进行评估，如初始治疗72 h症状无改善或一度改善复又恶化均应视为无效，分析原因后调整治疗方案。
（7）抗生素的不良反应：喹诺酮类抗生素，在实验动物中显示其对幼年动物长骨软骨发育有不良影响，临床上又缺乏这一不良作用的远期随访资料，故在小儿ARI时不予推荐。氨基糖苷类抗生素，根据中华人民共和国卫生部医政司1999年编写的《常用耳毒性药物临床使用规范》一书中建议，氨基糖苷类抗生素在6岁以下小儿禁用，6岁以上小儿慎用，必须使用者要监测药物血浓度和听力。
（8）抗生素合理使用的其他若干策略：序贯治疗（Sequential therapy）或轮换治疗策略、降阶梯治疗（Stepdown therapy）策略，即在经过相对短疗程静脉抗生素治疗，临床症状基本稳定或改善后改为口服抗生素治疗，口服抗生素应为静脉应用抗生素相同药物的口服剂型或为同一族或抗菌谱相似的另一种药物。门（急）诊胃肠外抗菌药物应用（OPAT）策略或策略性换药或循环用药策略，即停用耐药抗生素，换用耐药菌敏感的药物。
2.3.4 针对抗生素耐药菌的对策
（1）针对β内酰胺类抗生素耐药菌的对策：
①应用β内酰胺酶抑制剂（抑制ESBLs）。目前有三种，包括克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，都具有β内酰胺环，可以与β内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性。应用此类酶抑制剂可以显著降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、脆弱类杆菌和奇异变形杆菌等的MIC。β内酰胺酶抑制剂可以有效地抑制ESBLs，但对AmpC酶的作用欠佳。美国感染性疾病协会、欧洲呼吸协会等均将β内酰胺类抗生素/β内酰胺酶抑制剂纳入治疗社区获得性肺炎的用药指南，推荐将其作为核心治疗方案之一。现已上市的有：克拉维酸/阿莫西林、克拉维酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄西林、舒巴坦/头孢哌酮和三唑巴坦/哌拉西林。
②选用碳青霉烯类和青霉烯类抗生素。碳青霉烯类的第一代有亚胺培南（imipenem）和帕尼培南（penipenem），需与去氢肽酶抑制剂合用；第二代有美罗培南（meropenem）和百阿培南（biapenem），可以单独使用。青霉烯类有呋罗培南（也称法洛培南）（fropenem、faropenem）和利替培南酯（ritipenemacoxil）。其特点有：a.抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用；b.抗菌力强，对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点主要是PBP2，能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰阳性菌的作用点主要是PBP1 和PBP2，对绿脓杆菌外膜的通透性强；c.MIC与最低杀菌浓度（MBC）接近；d.对革兰阴性菌有抗生素后效应；e.酶稳定性强，对β内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用，对ESBLs 产生菌和AmpC 酶产生菌有良好抗菌作用。
③应用第四代头孢菌素。第四代头孢菌素（头孢吡肟、头孢匹罗、头孢妥仑匹酯、cefclidin、cefozopran、cefquinome、cefluprenam、BO1236、cefosilis、FK518、YM40220 等）是由第三代头孢菌素发展而来，与第三代有明显区别。新一代头孢菌素由于结构的改变，可以很快穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快形成更高的药物浓度。特点：a.穿透力强；b.对AmpC 酶有效，对ESBLs 疗效不确定；c.抗菌活性强，对细菌的PBPs 亲和力大，对PBP2 有更高的亲和力；d.不易诱导耐药，治疗上可维持其敏感性。细菌只需经过1 次突变，便可产生对第三代头孢菌素的耐药性，而对第四代头孢菌素产生耐药则需要经过多次突变。
（2）针对大环内酯类抗生素耐药菌的对策：
①主动外排机制，是由mef基因编码，为低、中度水平耐药（红霉素MIC 1～32 mg/L），所以临床上可以通过增加大环内酯类药物的剂量来克服此型耐药。北美以这种机制为主，故仍把大环内酯类药物作为门诊治疗的首选药物，对于没有基础疾病和耐药肺炎链球菌（DRSP）感染危险的病人，单独使用大环内酯类抗生素（或多西环素）是治疗的首选。对于有基础疾病或DRSP 感染危险因素的CAP 患者，北美指南推荐用β内酰胺类+大环内酯类，或者单用氟喹诺酮类抗生素（如左氧氟沙星、莫西沙星及加替沙星等）进行治疗。此外，第二代大环内酯类药物具有组织穿透力强以及组织清除半衰期长的特点，在肺内浓度可高于血浆浓度，并有研究显示炎症存在时阿奇霉素药物浓度更高。基于以上药效学观点，有学者认为阿奇霉素和克拉霉素对低水平大环内酯类药物耐药（MIC
