时间：2022-04-04 04:03:39
开篇：写作不仅是一种记录，更是一种创造，它让我们能够捕捉那些稍纵即逝的灵感，将它们永久地定格在纸上。下面是小编精心整理的12篇临床药理学论文，希望这些内容能成为您创作过程中的良师益友，陪伴您不断探索和进步。
英文名称：The Chinese Journal of Clinical Pharmacology
主管单位：中国科学技术协会
主办单位：中国药学会
出版周期：月刊
出版地址：北京市
语
种：中文
开
本：大16开
国际刊号：1001-6821
国内刊号：11-2220/R
邮发代号：82-142
发行范围：国内外统一发行
创刊时间：1985
期刊收录：
CA 化学文摘(美)(2009)
CBST 科学技术文献速报(日)(2009)
中国科学引文数据库(CSCD―2008)
核心期刊：
中文核心期刊(2008)
中文核心期刊(2004)
中文核心期刊(2000)
中文核心期刊(1996)
中文核心期刊(1992)
期刊荣誉：
联系方式
学会新闻
(1)2012年度第十六届servier青年药理学工作者奖名单揭晓 无
(2)中国药理学会数学药理专业委员会2012年理事会暨青年学者论坛会议纪要 无
(3)中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会会议纪要 无
(4)2012第二届中国药理学会补益药专业委员会学术大会会议纪要 无
(5)热烈祝贺黄宇光教授当选为国际麻醉药理学会副主席 无
会议通知
(6)全国中药药理学会联合会学术交流大会（2012年）第一轮通知 无
(7)中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会成立30周年纪念大会暨2012年抗炎免疫药理学术年会第一轮通知 无
无
(9)征文 无
新书介绍
(10)《2012年麻醉药理学进展》出版 无
科普园地
(10)维生素d真的能预防骨折吗 张裕
(10)喝咖啡与死亡率之间的关系被初步阐明 安宇
(11)太极可减轻早期帕金森病患者症状 姜凌
(11)益生菌可有效地保护并治疗抗生素所致腹泻 王哗凡
(12)新型抗pd-1／pdl-1药物使1／4患者肿瘤缩小 段建辉
(12)大会报告以高水平教学团队建设促进药理学教学质量提高的探索和体会 娄建石
第八次全国药理学教学学术会议论文摘要
(13)美国ucla临床医学教育对我国药理学教学的启示 张岫美
(17)医学课程整合背景下的《药理学》教学改革 臧伟进 王渊 刘进军 马欣 曹永孝 牛娟芳
(17)pbl与lbl相结合的教学方法在药理学整合教学中的应用 魏敏杰
(19)药理学教学在以疾病为中心的医学培养模式中的探索 张媛媛 周黎明
(22)医学机能学虚拟实验系统的建设与应用 王春波 韩彦弢 夏蕴秋 仲伟珍 陈雪红
(23)大学生创新实验计划中的师生问题分析和解决方案 汪晖 李晓霞 郑丹 李开元 李一村
(24)沈阳药科大学药理教学团队建设的几点体会 吴英良 吴春福 杨静玉 邹莉波 张予阳
(24)专题论坛通过强化教学过程提高教学质量 康毅 温克 何景华 高卫真 娄建石
(26)医学教育中pbl教学在实践中前行 高卫真
(27)赴美国加州大学洛杉矶分校（ucla）学习体会 何景华
(28)药理学课程群的构建及实施 温克 何景华 康毅 高卫真 李芹 娄建石
(29)提高药理学课堂授课效果的一点体会 尹永强
(29)药理实验教学应强化医学人文精神培养 李欣 温克 康毅
(30)pbl教学法视阈下的药理学教师素质要求 靳英丽 石卓 关风英 纪颖实
arget="_blank" class="keylink">陈立
(31)药理学全英教学的实践与探索 魏征人 纪影实 关凤英 靳英丽 乔萍 李晶 张明 陈立
(31)八年制医学专业生物医学整合课程中的pbl教学 曹永孝 吕海侠 王渊 臧伟进
(31)对药理学教科书中一些定义的讨论 曹永孝 臧伟进 马欣
(32)药理学考试改革探讨 朱玲 杨云霞 文锦琼 周黎明
(33)网络pbl在药物毒理学教学中的应用及实践体会 郝丽英 郭凤 封瑞 胡慧媛 赵金生 赵美眯 孙雪菲 蔡际群
(33)药理学教材编写与使用的几点体会 徐江平 程玉芳
(34)转化医学对药理学教学与科研的启迪 程玉芳 徐江平
(34)案例教学法在留学生药理学教学中的应用 于爽 察雪湘 冯国清
(35)七年制医学生机能学综合创新教学模式研究与实践 冯国清 胡香杰 乔鹏
(36)在临床药学专业药理学进行pbl教学的实践探索 李华林 原王丽
(36)用药分析在药理学教学中的应用 胡全 赵建波 张丽慧
(37)构建创新型人才培养体系深化药理学教学改革 张丽慧 赵建波 李成檀 徐秋琴 林晓霞 王艳芳
(38)医学继续教育中《药理学》教学方法新探索 秦渝兵 吴蓝鸥 王蕾 云宇 李晨 郭瑛
(38)四段式实验教学模式在药学专业药理学实验教学中的应用 何波 陈鹏 王鹏 杨桂梅 周轶平 陈亚娟 罗敏 沈志强
(38)深化药理学在大专全科医学专业教学中的桥梁作用 刘建明 王芳 叶锡勇 郭永梅
(39)制药工程专业药理学创新课程建设与实践 李振
(40)“四位一体”法提高药理学教学水平 郝勇
(40)《药理学》教学的针对性和适用性探索 吴艳
(41)在线虚拟药店游戏在药学教学中的应用 朱一亮 张琦 胡珏 郑鸣之 叶夷露 俞月萍
(42)以培养岗位胜任能力为导向的护理药理学课程改革初探 毛理纳 许烜慧 马香芹 张琨 周成林 赵汴霞 卢泽凯 黄显峰
(43)《药理学》教学中培养学生创新能力、实践能力和自我学习能力的几点体会 邹莉波 吴春福 杨静玉 吴英良 张予阳
(44)pbl模式在留学生药理学教学中的探索 郭岩 董六一 张骏艳 陈志武
(44)以器官系统整合为基础的药理学教学实践探索 王芳 陈建国 胡壮丽 谢娜 龙利红
(45)《药理学》混合式教学的理论与实践 汪雪兰 黄海 陶亮 王冠蕾 周家国 陈丽君 黄奕俊 孙林光 道焰 朱小南 陈汝筑
(45)创新人才培养项目实施体会 铁璐 李学军
(46)药理学国际化课程建设的初步探素和体会 吕青 徐旭
“昔神农，尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十毒“。药理学的发展，直接关系着人类的健康和长寿，古往今来，有多少人都在为了药物的研究而终生不辍，无怨无悔，李长龄教授就是其中的一位。将近古稀之年的他，依旧忙碌于药学的教学和研究事业，飞行于北京与新疆的上空，只为了他的梦想与承诺，正如他的名字：使国人都得以健康、高寿、长龄。
情感决定人生
他是一个恋旧的人，从几次的人生选择，不难看得出来。
李长龄是土生土长的北京人，生于1946年的春末夏初，正是国内战火纷飞的年代。1965年，他考入北京医学院药学系，1970年毕业并留校任教。虽然如此，他却感到了沉重的压力，因为，在那个特殊的年代里，在校期间能够学习到的专业理论知识其实是很少的，因此在工作期间，他又自学了大学课程。在国家恢复研究生教育制度后的1979年，他考取了中国医学科学院协和医科大学药物所研究生，在读研期间，师从药理学领域非常知名的韩锐老师、籍秀娟老师等，受到了全面的、系统的科研训练。学成毕业时，面对老师的挽留，他选择了回到北医，因为他的情感，他的恋旧。
回到北医，他开始做抗肿瘤药的研究，后因课题组和美国方面的合作，他作为访问学者到美国默克(Merck)研究所交流学习。再回到北医时，李长龄建立了自己的药理研究室，又成立了自己的实验室，慢慢地教研工作越来越多，发展越来越大，这就是后来北京大学医学部药学院的前身。
几年后，他作为访问学者又一次到美国访问学习，当时他的夫人也在美国访问学习，很多美国的朋友都劝他留在美国工作，毕竟实验条件和生活环境都优于国内很多。毫无犹豫，他又一次选择了回国。只因为，舍不得他的实验室，放不下他的学生和那些年轻的研究人员。
正如李长龄教授说的一句话“假如一个地方，地下到处都埋着金子，但是大家都没有发现或者说懒于发掘，总想捡现成的。吧怎么可以呢?一个事业的发展，一个国家的发展，都离不开一些创造性的工作，都需要一些取舍的。这对我来讲，没有什么需要考虑的，因为，我的根在这里，我的土壤也在这里。”
在自己的土壤上，他迅速成长起来。1994年，他身兼数职，任北京医科大学药学院副院长，北京大学药学院细胞和分子药理系主任，中国药学会老年药学专业委员会副主任委员，国家食品药品监督管理局新药审评委员，国家药典委员会(第八届)委员，中国药理学会心血管专业委员会委员，中国药学会教育与科普工作委员会副主任委员，中国医药教育协会高等药学教育委员会副主任，《中国药理通讯》副主编，《生理科学进展》，《药物不良反应》杂志编委等。
他说，他的恋旧决定了他的生命轨迹，也决定他的快乐与辛苦。从此，在药学的研究步伐上，他一发而不止。
奋战于药物研究实验室
李长龄教授与实验室研究人员一起，长期从事药理学研究。其研究领域主要集中于心血管药物的研究，在上世纪80年代初，就将受体理论及相关技术与新药研究结合，建立微量样品筛选系统，率先在国内建立血小板活化因子受体，腺苷受体、钙拮抗剂受体、血管紧张素受体等研究方法。李长龄教授还承担和参与了多项国家级、省部级科研课题，主持了多项新药研发项目，在国内外学术期刊发表科研论文约80篇。
在新药研究方面，李长龄教授有着深厚的兴趣。他认为药物研究是一个特别联系实际的学科，是一个应用的学科，对新药的评价更应该偏重于实际效果，而不是论文的发表数量，”因为药是为病人服务的，而不是为了研究药的人而服务”。
新药的研发是一个系统工程，需要许多专业学科的联合工作，包括化学的、药剂学的，药理学的等等。李长龄教授主要是做药理学研究，即证明某种物质、某个化合物对生物机体有什么活性，它为什么有这种活性，它的活性在临床上可能有什么用途，在临床上用的时候可能会出现什么不良反应，会有什么毒性等。他主持或参与的药物研发项目包括中、西药物10余项，其中的一些已申报新药成功，并取得了很好的社会效益和经济效益。
耕耘于药学教育第一线
近40年来，李长龄教授一直承担大学本科生、研究生的教学课程，并积极参与国家级继续医学、药学教育培训课程工作。为研究生开设的课程有高等药理学，分子药理学，心血管药理学等，为本科学生开设的课程有药理学、新药研究，临床药理学等课程，自毕业至今从事药学教育事业39年。青年教师们在药理学教学和实验中遇到疑难问题，都可从李长龄教授那里得到解答，因此他被称为是所在药理学系的“活字典”。李长龄教授在近40年的从教时间里，教过的学生不计其数，现在这些学生已经分布在全国各地乃至世界各地，但无论走到哪里或是已经过去了多少年，只要提起李教授的课，大家都记忆犹新，都有这样的感觉：“听李老师的课是一种享受。”在内容复杂繁多的药理课上，无论是面对研究生，还是面对本科生，甚至是其他专业的继续教育的学员，李长龄教授总是能准确把握听课对象的接受水平，将复杂的药理知识讲解得浅显易懂，将枯燥的药理学原理阐述得津津有味。
除了在教学中注重选用国际上公认的优秀教材外，李长龄教授还经常为学生介绍药学方面的新进展，新概念、新技术、新方法，并花费大量心血和时间主编或参编供不同层次学生使用的多种药理学教材、相关辅导材料及药学专著，为药学专业的本科生、研究生及继续教育人员提供了很好的教学用书。这些教材中，有的被评为卫生部优秀教材，有的被评为北京市精品教材。
李长龄教授多年来一直关心药学教育改革，尤其在他任北京医科大学药学院副院长期间(1994年～1999年)，积极配合时任院长的张礼和院士，根据国际药学教育的发展趋势和国内药学教育的现状，积极推动大药学的概念，注重对学生的基础知识和拓展知识面的培养，并加强药学教育中的生物学学科比重，使药学教育的“药味”更浓。
对研究生教育则强调创新意识，特别是与新药研究有关的知识和手段的培养与训练。李长龄教授在研究生教育中，不但传授给学生们扎实严谨的药理学科研工作的基本功，和
开展科研工作的基本思路，更让学生们耳濡目染地学习做人的道理，培养了数量众多的硕士生、博士生、博士后等。他们毕业后或在国内外继续深造，或在一些著名大学，研究所从事药学教育与研究，成为教学科研的骨干力量。在研究生教育中，李长龄教授定期深入实验室指导学生工作，定期听取学生的文献综述，定期与学生一起讨论研究课题，定期组织教员和研究生的学术研讨会，定期翻看学生的实验记录和阶段小结，对研究生的学位论文和科研论文则逐段。逐句地审阅。他一丝不苟，认真求实的科研作风，深深地影响着学生们。
飞越于西部边陲
本世纪之初，教育部启动了一对口支援西部地区高等教育计划。指定北京大学对口支援石河子大学。2003年，为响应学校的号召，作为北京大学药学院第一位对口支援西部的教员，李长龄教授第一个报名，远赴新疆石河子大学支教讲学。而当时，他担任着药学院药理系主任的职务，又是博士生导师，行政和教学工作都非常繁重。作为领导的他，本可以自己留在北京，可是一贯严于律己的李长龄教授，以身作则率先来到石河子大学。
2005年，李长龄教授受聘挂职石河子大学药学院院长之职。当时，石河子大学药学院刚刚独立建院不久，基础差，力量弱，人员也很少，很多人对于药学院的发展都没有信心。李长龄教授的到来，实际上就是把北京大学药学院和石河子大学药学院紧密联系起来，架起了石河子和北京的教育共通的桥梁。北京大学药学院基础较好，实力雄厚，李长龄教授背靠着北京大学，又得到了石河子大学党政领导的大力支持，经过几年的建设，学院发生了巨大的变化。
变化之――之前，石河子大学药学院没有一个博士，他以自己在学术界的影响，从北京、山东、西安、兰州等地高校或研究所引进博士以上高层次专业人才，改变了石河子大学教师中没有博士的状况。最早引进的就是李长龄教授在北京大学的一名博士后，现在是石河子大学的“绿洲学者”，另有一名“绿洲学者”引自国内一家著名的药科大学，这些引进的人才现在都对学院的建设和发展起着非常重要的作用。另一方面，他注重培养学院内的人才，以前，学院里没有人敢于考博，特别是重点院校的博士，李长龄教授鼓励他们报考，现在多位年轻教员在北京读博。目前，在北京大学药学院、北京大学医学院、医科院药物所这些国内药学教育的最高学府，都有来自石河子大学药学院的博士生。通过这样的有效措施，对改善药学院的师资力量是很有帮助的，对师资队伍结构的改变也有很大帮助。
变化之二――在学校领导的支持下，药学院在2005年申报了教育部和兵团共建的实验室”新疆特种植物药资源重点实验室”，经过三年的建设期，在2008年底通过了教育部的验收，这样级别的实验室在石河子大学是难得的，而在药学院这样一个基础比较薄弱的学院更是非常难得。
变化之三――目前，药学院承担了国家级，教育部，国家自然基金，兵团等多项科研课题，在之前完全没有国家级的课题。李长龄教授2005年到石河子大学药学院挂职以后，第二年学院拿到了第一项自然基金项目，而当时就是以他在北京大学的一个博士生的研究资料作为基础申请的。从此，各种课题的申请、研发渐渐多了起来，原本对于石河子大学来说高不可攀的课题，现在做得从容而自信。“我们见在还有科技部的一些新药研究的专项基金，比起名校来说当然还差得很远，但对于基础薄弱，地区偏远的石河子大学药学院来说，进步是巨大的。”这也是石河子大学的师生有目共睹的。
变化之四―在新疆支教期间，李长龄教授全面指导药学院教学、科研、学科建设和实验室建设工作，各方面都取得了明显成效，使学院的各项工作取得了跨越式发展。他亲自为本科生和研究生讲授了《高级药理学》、《临床药理学》等多门课程，授课内容丰富、先进，联系国际国内药学学科的新进展，教学方式灵活多样，学术造诣深，使师生们开阔了视野，了解了国家一流大学先进的教学和学术成果，受到了师生们的热烈欢迎。
变化之五―― SCI论文的从无到有，从开始的“零”的突破，到现在一年就能有多篇在国际知名杂志发表。
变化之六――组织召开了兵团规模最大。层次最高的药学学术年会。李长龄教授还邀请北京10余位药学专家，教授先后到石河子大学讲课，做学术报告，同时组织石河子大学药学院多位教师到北京大学药学院进修培训和读研，对提高学院教师教学和学术水平起了很大的促进作用。
变化七、变化八……
天山记载了这种种变化，师生们沉浸在这种变化之中。也变得自信而奋发。无论对于个人还是团队来说，自信都是发展的最重要的动力，催生着石河子大学药学院的新生与蓬勃。
永恒于戈壁明珠
中国，美在新疆；新疆，美在石河子。石河子市是联合国“人居环境改善良好城市”，她位于天山北麓中段，准噶尔盆地的南缘，独具西部风情的“丝绸之路”上：她由军人选址，军人设计，军人建造；她创造了“人进沙退”的世界奇迹，她是中国“屯垦戍边”的成功典范，她以优美的环境、独特的文化、璀璨的文明被世人誉为“戈壁明珠”。深受到军垦文化感染的李长龄，为了美丽的天山，他执手雪莲，以心相许。
在石河子大学药学院工作期间，李长龄教授从不以北大教授和院长自居，与学院内外教师、学生打成一片，和蔼可亲，平易近人，教师学生都喜欢与他交流，他也在工作、学习和生活上指导帮助年轻教师，热心捐助困难学生。李长龄教授说过：“我要以孟二冬老师为榜样，全心全意地为边疆药学教育服务，在平凡的教育工作中贡献自己的力量。“2006年，李长龄教授以他的奉献精神和业绩被评为“教育部对口支援工作先进个人”和“石河子大学优秀教育工作者”。
李长龄教授的“院长”一职，并非挂名，而是一笔一划的心血镌刻。每个学期，他把北京的工作都集中起来攻关，做完后就到石河子去，60多岁的他，每周的课表大概有20个学时，而这些课时他都是尽力压缩，集中完成。即使是在北京的时间，他也心系石河子，对于各项工作也都了握于心，从不懈怠。
2008年，他的三年合同到期，本应回到北京，结束这种“空中飞人”的忙碌生活。可是，为了帮助换届后新领导更好适应，也为了给他亲自引进的新进人才一个缓冲巩固期，经不住石河子大学领导和师生的挽留，他答应再延一年。而这时，身在北京的老母亲因身体不好，处在住院阶段，一刻也不能离开子女的照顾，”身为人子，我欠他们的太多，父母都已80多岁，我真的怕以后想尽孝都没机会”。他这样的选择，是为了避免“子欲养而亲不待”的悲剧发生，是为了他刚满两岁的小孙子的娇语呼唤，更是为了年轻力量的成长和发展。
离别，是一定会到来的，而心底的依恋，却可以永恒。
“我的对口支援总归是阶段性的，甭管三年四年五年，我总还是会离开，我希望这个工作在我走了以后，还能持续发展，所以我一直在为能留下一支永不撤离的对口支援队伍努力。”他做到了，他引进的不是一个人才，因为一个人在群体中很容易被稀释，而人才梯队的作用则是巨大的，不同专业的人才，不仅可以大大提高药学院的科研和教育力量，更重要的是人才的吸引和带动作用，可以有力地促进一个单位，或者说一个事业未来的发展。
我们相信，有李长龄教授坚实的基垫，石河子大学药，学院的未来，一定会更加繁荣，而李长龄教心中的梦想，也一定会美丽绽放，一如那天山雪莲，圣洁而顽强!
[论文关键词]药理学；国家精品课程；网络教学资源
高校，自然以教学为根本。国家精品课程建设是教育部实施“高等学校本科教学质量和教学改革工程”的重大举措。计划在全国范围内评出1500门国家精品课程。教育部在《国家精品课程建设工作实施办法》中明确要求：精品课程建设是高等学校教学质量与教学改革工程的重要组成部分。充分发挥名校名师和名课的示范作用，以期对全国各高等学校的优秀教学资源进行有效地整合，起到推进教学改革，提升教育质量的目的。其中，网络教学资源的建设是国家精品课程建设的重要组成部分，利用现代化的教育信息技术手段将精品课程及其相关内容上网并免费开放，以实现优质教学资源共享，提高高等学校教学和人才培养质量。本文拟对目前药理学的国家精品课程的网络教学资源的现状和利用情况做一分析，以期能为药理学的课程教学提供更为优化的方案。
1药理学国家精品课程网络教学资源的可及性调查
通过对国家精品课程共享服务信息平台(http：／／www．jpkcnet．conr)提供的链接进行统计，笔者发现隶属于教育部本科专业体系中的药学类国家精品课程总数有l0门。其中药理学有6门，另外还有动物药理、临床药理、麻醉药理和兽医药理各1门(此4门本文暂不做研究)。加上军队院校本教研室的2008年通过的药理学国家精品课程，药理学国家精品课程总共是7门，分别属于北京大学、复旦大学、华中科技大学、中山大学、中南大学、哈尔滨医科大学和第二军医大学。那么，针对这7门药理学精品课程的网络教学资源的现状，笔者首先进行了“可及性”的研究。可及性的英文名为“Accessibility”，顾名思义，即指能够顺畅地访问网络，并通过点击进入，从而有效地获得网站上的资源的过程。国际上较早并且比较完善地开展了网站可及性的研究及其标准制定。
但国内关于网站资源和内容可及性的研究和实践正在慢慢起步，而在教学资源的开发中关于可及性则鲜有考虑…。可及性是网络资源发挥作用的先决条件。没有可及性，一切的教育作用及后续的功效都是空谈。笔者从国家精品课程共享服务信息平台进入，根据该网站提供的链接尝试访问各课程。经过测试，这7门国家精品课程的网络教学课程中，共有3家无法进入，显示网络无法连接。通过Google搜索引擎，笔者找到了其中1家的网络课程，但网络地址有所改变。因此，从目前的情况看，已经获批的国家精品课程的网络课程的可及性不是十分理想，有近一半课程的网络教学资源无法访问。估计原因和这些网络资源的服务器并非独立、托管式的服务器有关。这其中，属中山大学的国家精品课程的网站可及性建设做得最好，表现在其将全校所有的精品课程都综合起来，放在一个独立的服务器上，保证了访问的顺畅性。总体上来说，药理学精品课程的网络资源的可及性并不理想，它们的情况也可以从侧面或者说从一定程度上反映出我国网站的可及性设计情况。需要说明的是，本研究只代表其在可及性方面的结果，不代表精品课程及网站总体建设水平。
2药理学国家精品课程网络教学资源的知晓度调查
知晓度的英文名为“Awareness”，意思为人们对某一事物的知晓程度，也叫认知程度。知名度可用两种方法来测试：①有提示知晓(AidedAwareness或Prompted Awareness)；②无提示知晓(UnaidedAwareness)或自然式(Spontaneous)。药理学国家精品课程作为药理学教学方面的优秀示范，必须要让更多的学生甚至公众能够知晓，并访问之，才能达到学习的效果。构建精品课程网络资源，能够更好体现出精品课程的意义，充分体现精品课程网上资源的价值，让学生可以找到提高自己知识的地方，并能便利快捷地获取网上课程资源，让精品课程更好地作用于教学过程，提高教学效率。笔者对10名本教研室的低年级硕士、博士生进行了知晓度的测试。向他(她)们提出两个问题：①你是否知道我们教研室的药理学国家精品课程；②你是否知道我们教研室的药理学国家精品课程有网络教学资源平台可供学习、利用。测试结果如表1所示。
从表1的结果我们可以看到，作为拥有药理学国家精品课程的本教研室，对于药理学国家精品课程的知晓度推广工作比较好。知道的人数达到7人，而不知道或不清楚只有3人。但对于网络教学平台，知道的人数为零。这一调查结果凸显了网络教学资源平台在学生中的知晓度之低。那么，实现“优质网络教学资源实现在线免费共享，充分发挥名校、名师和名课的教学示范与辐射推广作用”这一国家精品课程的重要目的就很难保证。因此，在以后的教学中，无论是在实验课还是理论课上，笔者建议应当多宣传国家精品课程的网络教学资源。比方说，在每一堂课结束后，教员可以提示学生课后若有疑问或者没有听明白的，可以上网通过网络教学课程来重新学习或梳理知识。这样将有助于学生的复习效率，也有助于提高教学示范与辐射推广作用。
3药理学国家精品课程网络教学资源的资源调查
在国家精品课程评价指标体系中，课程资源主要是通过教学内容和教学条件两大项来评价，这两项分值一直占很大比重，是课程的核心部分，是教学信息设计、组织与呈现等教学设计思想的具体化表现。众所周知，网络课程资源作为一个小型的“网上知识超市”，资源要充实，类型也要丰富。国家精品课程也要求充分发挥现代教育技术强大功能，采用各种多媒体技术来呈现教学信息，如图片、PowerPoint、Word、Flash等等。笔者对可以访问的5门药理学国家精品课程进行了仔细的查看，发现绝大多数课程均有课程介绍、教学大纲、教学安排、授课录像和试卷习题等，尤其是以授课录像为主，但实验／实践、资源拓展稍差，学习／教学指导和素材库等仍较薄弱。通常，课程资源类型可分为演示型、过程型、交互型、知识管理型和评价型5种。在所分析的课程中，课程资源类型分布从图1可以看出，绝大多数课程都以演示型课件呈现教学信息，过程型资源也较少，基本忽略交互型、知识管理型和评价型资源的建设。在网络资源多元化的今天，药理学国家精品课程的资源建设确实需要进一步增强。
4药理学国家精品课程网络教学资源的学习管理、互动交流调查
在国家精品课程的网络教学资源建设中，学习管理过程是指对学生的学习过程和学习环节的管理，包括注册用户信息、互动交流、课程作品以及学生学习跟踪等四个部分的管理维护。而互动交流则是教师和学生之间的交流，主要是指网络上的直接交流。一般而言，网络上的互动交流的方式比较多样，包括BBS、email、Blog(博客)等，当然电话也是交流方法之一。笔者对于可进入访问的5门药理学精品课程的网络教学资源进行了初步的调查，发现这些课程的学习管理环节做得都不佳，没有一个统一的登录窗口，教师没有办法对学生的学习过程和课程作业做到网上检查、网上解决。而对于互动交流方式，各家都比较重视，较多的是采用了email或电话联系，BBS使用也比较常见。总而言之，从目前的情况来看，对于学习管理，各家的网络教学平台做得还有欠缺，而互动交流基本都可以做到。注册功能课程偏少的话，将不利于管理员分析学习群体特征，也难以开展师生、学生间的学术交流，从而导致对学生课程作品管理力度不够。这样不仅无法记录学生成长过程，而且不利于过程性资源的积累，教师难以把握学生学习动态，无法给予个别化的指导。因此，这种教师缺乏对学生具体情况掌握的现状可能是今后网络教育资源值得关注的改进方向。
5药理学国家精品课程网络教学资源的利用调查
在国家精品课程的网络教学资源建设中，教师如何利用好网络课程是非常重要的。本人对目前本教研室的5位教师针对在教学中利用网络教学资源情况进行了调查。结果显示，仅有1位老师在课堂上向学生提到过网络课程，并给出了网址。其他几位均没有向学生提及网络教学资源的使用。因此，在利用方面，教师们对药学类国家精品课程的网络资源的宣讲需要投人一定的注意。只有这样，学生们才有可能在课后去使用网络教学资源，发挥其对课堂教学的加强、补充作用。
6药理学国家精品课程网络教学资源的优化调查
通过对以上情况的综合，笔者反思总结目前所存在的问题。针对这些问题，提出药理学精品课程设计方案的优化，主要是以下几个方面：
6．1继续加强药学类国家精品课程的网络课程资源建设 应当大力加强精品课程网站宣传，拓展网络资源的形式和内容。一个网站的内容是其最基础的资源，它关系着能否吸引人的注意力、能否让人有兴趣停留在网站上甚至将来继续访问该网站。因此，对于日新月异的教学内容，必须保持一定的更新，保持网站内容的及时性。
6．2学校统一建立精品课程资源中心 可以统一负责对所有申请校级、省级以及国家级精品课程评比的课程资源进行统一制作和网站的管理，这样便于按照要求制作出统一格式的资源文件，便于以后资源的交流和重用。同时，可以对各种资源的使用情况进行网络维护，做到网络的集中化管理。最后，还可以进行网络调研，统计资源的使用率，对学生使用率不高的资源，将信息反馈给课程负责教师。从而改进教学资源以及课程存在的教学过程问题．最大限度的从课程本身提高资源的利用率。
6．3课程平台的选择 在课程平台架设上，开发者是选用专业的CMS系统如天空教室、eYouCT、方正奥思等这些已有的网络教学平台，还是自己搭建平台，值得慎重考虑。从性价比上看，选用稳定且功能完整的CMS平台较为明智。其功能多样，操作简单，设计精巧，专业化程度高，应当是网络教学平台的最好选择。当前世界上最流行的CMS是Moo—dle，作为免费的开源软件，不仅技术门槛低、易于操作，而且是一款相当不错的网络课程平台。而在国内使用最多的可能是天空教室网络平台。与其他学科如工科类相比，药理学国家精品课程的网络教学平台几乎没有采用这类平台的。原因可能与药理学从业人员不熟悉此类网络平台和软件等有关。笔者还是建议今后可以更多地采用此类平台。
6．4对教师、学生的培训 国家精品课程的网络教学资源服务对象是高校教师和学生，如何通过精品课程提高教与学质量，首先必须指导教师正确利用课程资源，提供足够的对教师的培训工作。其次是指导学生使用网络平台。因此，若要充分发挥国家精品课程的网络教学资源的优势，做好对教师、学生双方的培训工作是前提。如果是自己开发的平台，可能需要做专门的讲座来教会教师和学生使用。如果采用的是前述各种已经开发好的网络教学平台的话，则培训工作可以在平台的“操作指南”或“操作帮助”等功能菜单中实现，无疑是大为简便。
论文摘要：从中药复方的特点和研究现状入手，对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂在药动学上的应用进行了论述和比较，指出了各种研究方法存在的不足；强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究，用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理；此举将对中医药实现现代化，走向国际市场产生重要影响。
1中药药代动力学研究意义
中药及其复方的药物动力学研究，是近十多年兴起的中药药理学分支，主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响，毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关，如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收，进入体内的药量与剂量不成正比，就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知，进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难，因此，更需要广大的医药学工作者集中力量，找出中药作用中有代表性，有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学，使中药药代动力学的研究更科学、更系统，更能满足现代临床治疗的要求。
2中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识
中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。目前，国内对复方的研究中，有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段，虽然也引用了一些西药药理学手段，但仅表现在对几个特异性指标的观测上，且重复研究居多，所研究的中药复方组成不稳定，药效重现性差，难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制，这使得国内复方制剂稳定性差，质量标准不高，较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂，即使是单味药物，其所含的有效成分也达数种之多；而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚，加之中药中的一些有效成分含量很少，并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同，不同季节采收，不同方式加工等特点，使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难，实验结果不易重复，给药代动力学的研究带来了许多困难。
3中药药代动力学研究的现状
中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方，因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。
3.1有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状
有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善，目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确，据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究，且得出了明确的代谢产物，并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学，指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究，采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱(LC-ESI-MSn)法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测，从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。
3.2中药复方及其制剂的药代动力学研究现状
到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明，或由于是混合物而非单体，无法用化学分析方法测定有效成分含量，因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后，以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程；但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂，相当于一个天然的化学成分组合库，用其中的一具或数个化学成分作为检测指标，得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究，但此法不够精确，只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为，在一定条件下，体内药量与药物的效应有一定对应关系，从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类：
(1)Smolen。此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标，对家兔进行了四物汤的药动学研究，结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除，开放的一室模型，并计算出药动学参数。
(2)药物累积法。其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来；是用多组动物按不同时间间隔给药，求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化，据此计算药物的表观半衰期；又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究，得出药物的消除级动力学过程，并符合一室模型，其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长，如果每8小时给药1次且首次倍量，可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数，结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程，当毒性成分与药效成分不一时，所得动力学参数将难以用作临床用药指导，在致死剂量作用下，机体已受到损害，可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响，使得所得结果不能表征生理药动学过程。
(3)药理效应法。该法以给药后药效强度的变化为依据，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标，得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线，并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法，应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换，得体存量-时间曲线，从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测，因而限制了其应用。
(4)微生物法。此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方，通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点，但机体内外抗菌效应作用机制的差异，细菌选择的得当与否，可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数，其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株，研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。4小结及展望
近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践，内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性，导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面：4.1建立中药的指纹图谱库
建立中药指纹图谱库，并在此基础上，探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化，以此为目标，进行药代研究。
4.2将中药的药代研究与中医理论研究相结合
中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行，即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。
4.3加强代谢物动力学研究
许多中药药效成分是在体内产生的，或是代谢而来，或是在肠道菌群激活下产生的，因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究，以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。
4.4加强新技术的应用
现代新技术将在中药药代研究中发挥重大作用。许多新技术如：超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等，将会为中药药代动力学的研究提供新的技术平台。
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关键词：药学教育;转化医学;研究生
药学研究生教育作为药学创新人才培养体系的最前沿，其规模和质量是我国药学高等教育发达程度和药学科学技术发展水平的重要标志之一。当前，我国药学专业研究生人数不断增长，药学专业培养体系逐步合理，药学教育质量稳步提高，为我国药学学科发展和新药研发事业输送了大批合格的教学和科研人才。药学也是一门以临床需求为导向、多学科高度融合、知识技术快速更新的交叉性学科［1］。因为药学专业自身的特殊性和复杂性，其对药学研究生培养提出了更高的要求。现有的研究生教学不能完全适应学科快速发展和新药研发的重要需求。其中，较为突出的问题就是大多数药学研究生缺乏对新药转化的深入认识和正确理解，对所从事的新药科研工作片面地理解为论文的发表，这与药学研究的实际工作情况严重脱节。而基于转化医学理念的药学研究生教学探索将可能是这一问题行之有效的解决方案。
1转化医学的发展历程
在20世纪的最后几十年里，美国国家卫生研究院(NIH)在肿瘤及其临床治疗方面的研究累计投入数千亿美元的科研经费，科研和临床单位共计发表了约150万篇研究论文。然而，人们的健康水平并没有从大量的医学科研成果中获得明显收益。例如，最常见的癌症病人5年生存率却并没有得到显著提高。显然，在基础科学研究和临床实际应用之间还存在着一道道看不见的鸿沟。人体生命活动是非常复杂的物质运动形式，其与人类的方方面面，包括社会行为、精神活动等因素密切相关，因此小到分子、细胞和组织水平的研究成果，大到小动物甚至大动物的整体研究，并不能客观地反映人体的真实生命过程和疾病状态。美国NIH院长Zerhouni率先提出了转化医学研究的概念［1-2］。在过去的几十年中，“转化医学”(TranslationalMedicine)作为一个全新的概念逐渐被广为人知。“转化”是指将基础知识、科学发现、工程技术从基础研究领域转移至实际应用领域的关键环节。他认为医学相关的科学研究应该更多地以临床需求为导向，从临床中发现问题，由基础研究人员进行研究，再将其科研成果转化至临床应用，以此提高医疗总体水平，使其快速发展和交叉融合。事实上，转化医学不仅仅应被定义为一门独立的学科和领域，而且更应该被理解和描述为一种理念和文化。从转化医学出现的历史中人们不难发现，从一开始转化医学就没有被单纯的视为一门单独学科或者一个研究方向，它代表着一种尝试，其力图通过打破现有学科分类的固有研究模式，以一种更经济、更有效的形式，实现从基础研究成果到临床前研究、临床研究、临床应用甚至全人类健康应用推广的努力，并由此形成共识。而转化医学所秉持的理念恰好与药学学科的目标任务不谋而合。
2转化医学与药学的关系
2.1转化医学与现代药学的内涵高度一致
广义的转化医学研究范畴，其内容涵盖临床需求的提出、科学问题的凝练、研究方法的选择、实施路径的建立、临床前阶段的研究、临床阶段的验证、临床应用等方面，是一条作为链接临床－基础－临床的重要途径［3］。而药学从本质上来讲，正是一门以满足临床需求，解决临床问题为目的，具有鲜明转化医学特征的学科。现代药学正发生着深刻的学科模式转型，药学研究的模式从传统的药物化学、药理学、药剂学、药物分析等相对独立专业划分领域，向强调交叉交融、协同创新、着眼于实际临床问题解决的模式转变。整个药学研究和新药开发的过程，实际上就是从基础研究到临床应用，再由临床验证到基础研究的双向转化过程。现代药学学科的研究范畴涵盖了从小分子、生物大分子、细胞，到组织、器官、整体动物乃至人体临床研究，需要借助基因组学、蛋白组学、计算化学、分子生物学、生物化学、分析科学、材料科学、生物信息学、临床医学知识和技术，整合基础与临床各个学科间的知识，建立适应现代新药研发的靶点发现平台、药物设计与合成平台、药物筛选与评价平台、药物代谢动力学与安全性评价平台，探索更适合现代化新药研发的模型、理论和方法。
2.2转化医学理念是药学专业人才培养的迫切需求
随着药学研究模式的深刻变革和各个药学亚专业边界的日益模糊，这些新变化也对药学人才培养和药学研究生教学提出了新的要求。药物研发技术和知识的学习，需要学生从整体上对药学不同阶段的任务分工、各个阶段在药物研发过程中的作用及各个部分之间的相互支撑关系有一个更为清晰的认识。比如，药物设计虽然属于药物化学教学范畴，但药物结构中不同官能团引入，将会影响药物候选化合物的理化性质和体内代谢，这两个方面又涉及药物制剂筛选和药物体内代谢研究;原料药工艺研究中不同合成路线的选择，将决定药物质量研究中的杂质种类和含量;药剂学中使用的各种制剂辅料，常常与药物稳定性和生物安全性有关。而新药临床前研究与临床研究的关系，也极为紧密。比如，临床试验方案的设计中，每日最大给药剂量是新药质量标准设定的重要因素，给药剂量越大，药物杂质的限量越低，反之，则限量越高。因此，药物研究的各个部分、各个阶段并不是孤立存在，而是相互影响、互为支持。在药学专业研究生教学中，教师如果只是孤立地依据学科分类进行教学，将有可能会走入“盲人摸象”的误区。
3基于转化医学的特点构建药学研究生教学体系
3.1基于转化医学的药学教学内容
转化医学是最纯粹的以临床问题为导向的科学研究。因此，笔者认为，如果以转化医学的不同阶段作为教学体系构建的基础，基于转化医学的特点优化药学研究生教学的课程安排，将使学生能够更深刻地理解临床实际与药学科研的双向互动关系。根据转化医学的不同阶段设置研究生培养课程，不同阶段中的课程安排，将教学重点放在药学研究与临床应用的密切结合上，使学生认识到药学的研究全过程中都必须紧密结合临床的实际应用，同时学生也能更加清晰地了解，药学技术是如何在新药研发过程中通过突破技术瓶颈、回答科学问题，最终满足临床需求的。通过以转化医学为主线，教师串联在新药开发过程中各个不同亚专业和研究阶段的知识点和前沿技术，拓展研究生教学中的专业知识结构，增强研究生在药学基础研究与临床应用相结合的意识和能力，促进药物研究与新药开发专业人才的培养。值得注意的是，转化医学虽然涉及多个学科相互交叉，但自身也同样具有一定的客观发展规律，基于转化医学理念探索药学研究生教学体系的优化，并不能等同于药学知识教学的大杂烩。笔者认为，在教学内容的组织上可以基于转化医学不同阶段的划分和定义来进行。基于转化医学理念组织药学教学内容的第一阶段可以与转化的初始阶段(T1)相对应。这一阶段通常被定义为建立基础研究与临床早期研究之间的联系［4］。在研究生教学中，教师可以设置更多的与临床相关的课程和知识讲授内容，如临床药理学、病理生理学、肿瘤学等，引导学生认识到，转化医学研究的起点既不是单纯的临床线索发现，也不是简单的研究课题提出，而是寻找在基础研究与临床研究之间的密切内在关系。通过这一阶段教学内容的设置，让学生充分认识到药学研究的第一步是寻找研究课题如何起始于对疾病复杂发生、发展过程中，及对有价值临床线索的收集、分析和提取，同时还要求学生学习如何结合临床的实际应用场景，选择合理的科学方法和技术手段，构建与临床切入点相对应的具体方案。通过提取临床需求和启动基础研究两方面有机地结合，形成逻辑清晰、重点突出、层次清晰、分工明确、风险可控的新药研究计划，这部分教学内容安排，将引导学生从源头理解药学研究，为接下来教学内容的展开奠定基础。在第二阶段的教学内容组织中，可以借鉴转化医学的第二阶段(T2)。在这一部分的教学内容，可以引入基础研究中获得的对疾病的理解和新药的发现信息，基础知识向新的诊断、治疗和预防方法以及产品开发的转移过程，以及如何形成治疗药物和诊断试剂的原型等教学内容。教学过程中，教师以具体案例的方式，讲授新药开发中各个药学亚专业的知识和技术，帮助学生理解药物研发中从早期的药物靶标的发现与确证、药物分子的合理设计与合成、药效学筛选与药理学研究，到药物分析方法与质量标准的建立、制剂处方的筛选、安全性评价等新药临床前研究工作的相互支持、相互影响的关系，而非独立地讲授某一门课程的知识内容。第三阶段的教学内容，可以基于转化医学第三阶段(T3)的研究。这一部分的课程讲授主要涉及进入研究结果的临床转化应用阶段。在这一过程中，教师可以根据学生的知识背景和前期教学效果，循序渐进地安排临床伦理、生物安全、新药临床试验方案设计等课程和内容，帮助学生了解到新药研发是如何根据临床实际需求和临床前研究数据，进行合理的临床试验设计的;进入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验的新药是如何不断地根据临床试验进展反复进行修正和优化。引导学生通过指南开发，荟萃分析和系统评价的学习，了解新药研发从早期临床前试验转移到临床试验中，将面临更加复杂的临床场景和患者情况，并理解动物疾病模型与真实临床病人的巨大差异。同时，相关教师还要引导学生学习和认识生物安全和临床伦理问题:无论是临床前的安全性考察，还是临床人体安全性评价，生物安全问题都是新药研究中需要药学工作者高度关注的高风险事件，而这一部分的内容在传统教学中往往受重视程度不够。第四部分的教学内容组织可以新药研究成果的传播、实施以及上市后的再评价(Ⅳ期临床试验)(T4)为主体。这一部分包含着大量的非常有价值的临床研究结果，其对于新药研究真正的成功至关重要，但这一阶段的学习却常常被学生所忽视，甚至认为与新药研究无关。实际上，药学研究人员常常基于上一次新药转化成功或者失败的经验，再次以基础研究为起点进行新一轮转化研究，从而意味着整个新药转化研究闭环的形成，研究者也可以在此基础上进行“成果再研究”［5］。有关这一阶段的学习内容，教师可以以介绍新药研发成功上市后，通过临床实践挖掘了的完全不同于之前适应证，扩大了药物使用范围的诸多成功案例。可以通过转化医学第三和第四阶段相互渗透的案例讨论，讲授在药物研发中“老药新用”的研究策略和开发思路。让学生切实认识到，医学与药学两者相辅相成的关系。在这一阶段的教学中，还可以考虑引入现有药物品种的升级作为学习案例，帮助学生理解新的药学基础研究是如何将上一次成功或失败作为新的起点开始新一轮的研究。
3.2基于转化医学的药学教学方法
在教学方法的运用方面，由于以转化医学理念对教学内容进行设置与传统药学专业的教学内容差别较大，因此在教学方法的选择上笔者认为可以采用“以线串点，以点带面”的案例教学方式。以转化医学的不同阶段为“线”，以鲜活的新药开发真实案例为点，将新药研发过程中的具体问题带到课堂，以案例为中心，围绕一个教学目标，进行案例的剖析和知识点的讲解。同时，教师还可以在授课前先安排学生进行具体案例信息收集和策划准备，安排不同的学生组成团队代表新药研发案例中的不同技术部门，通过教学双方的共同讨论分析，达到提高学生分析问题和解决问题能力的目标。把“填鸭式”授课变成“沉浸式”教学，让学生在课堂上能设身处地站在不同的角度看待和考虑新药研发中的种种问题。
4面临的机遇和挑战
基于转化医学理念的药学研究生教学，一方面，可以培养学生从临床需求出发，以解决临床问题为导向，树立理论知识联系临床实践的意识，引导学生更加注重药学研究成果的可转化性;从药学研究的立题、选题上瞄准目标，从根本上避免以发表文章为唯一目的的错误认识，让学生在未来的教学、科研以及其他工作岗位中树立正确的方向。另一方面，建立药学专业研究生多学科交叉的知识体系与研究背景，为在将来工作中解决新药开发的具体问题奠定良好的基础。无论在临床中发现问题，寻找可能的发病机制和药物靶点，还是在早期的新药开发工作中对靶点确认、药物设计、生物标记物等知识的了解，以及后续的新药转化涉及的病理生理、药理毒理和伦理等方面具有多学科的知识和技能，转化医学教育既能够使研究生获得更全面、更综合的研究背景，又能够帮助学生打破墨守成规的学科定势，发挥敢于创新、勇于创新的精神。同时，基于转化医学理念的药学教学，能够培养药学生与临床团队的合作意识。尽管新药研究是以药学为核心，但毫无疑问，在转化研究过程中将面临各种异常复杂的情形，有时并非单一领域能够完成。因此新药研究必须打破学科的壁垒，建立一个跨领域的团队通力合作，发挥各自优势才能完成。通过基于转化医学理念的药学教育，学校对研究生的团队合作意识进行培养，在转化研究的模式和过程中，包括交流机制、信息共享、利益分配等每个环节中树立合作精神。良好的团队合作将会是有效解决新药研究过程中药学、医学、生命科学以及其他学科研究人员分歧、充分发挥团队优势的坚实基础。总之，转化医学在新时期药学学科发展和人才培养的进程中具有非常重要的作用。目前，在本科教育中引入转化医学的理念已经进行了一些探索和尝试［6-7］，甚至提出了“转化药学”“转化药理学”等新概念［8-9］，在药学研究生阶段开展转化医学教育势在必行。一方面，弥补了传统教学理论和药学研究实际不能很好结合的缺陷，其有利于培养符合药学学科发展新要求的专业人才队伍;另一方面可以促进药学学科与临床医学、生命科学等其他学科的不断交叉融合，推动药学专业本身的发展进步。尽管转化医学在药学学科发展和人才培养的创新中发挥了重要作用，但转化医学与药学教育结合还需要不断的探索，在国内发展状况还有待提升［10］，比如:建立新理念的药学教学教程和人才培养体系尚需时间、现有的教学设备和科研条件欠缺、传统研究生培养模式与转化医学教学模式的固有差别等等，基于转化医学理念的药学教学体系的完善还需要教学方法、教育模式、科学研究等多方面共同协调共进。但转化医学理念必将深刻地影响并改变未来的药学研究生培养模式，这样的变革既是机遇又是挑战。药学教育工作者必须抓住机遇，尽快普及转化医学理念和知识，使我国的医药研发体系和人才培养更适应新时代的要求。
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【关键词】咪达普利；贝那普利； 降压；咳嗽
文章编号：1009-5519（2007）17-2580-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）问世以来，许多高血压患者得益于有效的治疗，用于临床的ACEI多数具有高频的致咳作用，使许多患者难以耐受而被迫终止治疗。咪达普利以其疗效确切、价格低廉、致咳作用小倍受医护人员的亲睐，为了更好地指导临床用药，我们观察了咪达普利的降压效果和致咳作用，以期推荐效果更好、价格低廉、服用方便、不良反应用少的ACEI用于治疗高血压患者。
1 对象和方法
1.1 诊断标准：停用降压药物2周，按1999年WHO标准，坐位舒张压（DBP）95～110 mmHg，收缩压（SBP）＜180 mmHg的Ⅰ、Ⅱ期原发高血压。排除标准：对ACEI过敏、孕妇、哺乳期妇女、继发高血压、糖尿病、咳嗽、哮喘、治疗依从性差者。
1.2 分组：采用随机、平行、交叉、对照设计，按药品临床试验管理规定要求受试者签署知情通知书，将符合标准的194例患者按1:1比例分为咪达普利组和贝那普利组进入Ⅰ期临床观察。两组一般资料见表1。
1.3 治疗：导入的咪达普利组（97例）和贝那普利组（97例）分别予以咪达普利（天津田边制药有限公司，国药准字X20030733）和贝那普利（北京诺华制药公司生产，国药准字H20030514），初始剂量5 mg，8～9 am顿服每天1次；3周后血压未达标者，剂量增加至10 mg，于第六周末停药，Ⅰ期试验结束。第七周服安慰剂脱洗治疗，清除药物残留效益。第八周进入Ⅱ期试验，咪达普利组服贝那普利，贝那普利组服咪达普利，用量、用法同上，第十三周末停药，Ⅱ期试验结束。
1.4 观察项目：（1）血压：选择服药前后每间隔1周为观测时点，于8 am测量坐位血压2～3次，台式血压计为上海医疗器械厂生产。（2）咳嗽：咳嗽发生率、持续时间、咳嗽发生的时间段、每日咳嗽次数、伴随症状等。
1.5 统计分析：借助SPSS for windows软件，BP比较t检验，咳嗽发生率比较χ2检验。
2 结果
Ⅰ期（交叉前）：最初进入临床试验的咪达普利组（97例）有93例完成试验，4例退出（因咳嗽退出1例，其它原因退出3例）；贝那普利组（97例）有91例完成试验，6例退出（因咳嗽退出3例，其它原因退出3例）。Ⅱ期（交叉后）：咪达普利组和贝那普利组各有90例完成试验，4例均因不能耐受咳嗽退出。只有进入Ⅰ期和Ⅱ期试验终点者方纳入咳嗽项目分析，其它原因退出者不纳入分析。
2.1降压效果：两种药物降压效果非常明显，不论Ⅰ期还是Ⅱ期自身前后对照，差异有非常显著性（P＜0.01）。Ⅰ期和Ⅱ期试验结束后咪达普利组与贝那普利组差异无显著性（P＞0.05）。见表2。
注：组间比较：Ⅰ期DBP：t=0.3064，P＞0.05，SBP：t=0.4423,P＞0.05。第7周末DBP：t=0.1190,P＞0.05，SBP：t=0.4358,P＞0.05。Ⅱ期DBP：t=0.8340，P＞0.05，SBP：t=1.0434，P＞0.05。
2.2 咳嗽发生率：Ⅰ期咳嗽发生率咪达普利组和贝那普利组分别是6.67%和13.33%（χ2=3.6000，P＞0.05），Ⅱ期分别是15.55%和6.67%（χ2=2.222，P＞0.05），咳嗽率差异无显著性。
3 讨论
咪达普利为含有羧基的ACEI，本身并不具有药理效应，是一种前体药物，其在体内代谢产物为有活性的咪达普利拉，和其它ACEI一样通过抑制肾素―血管紧张素―醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone,RAAS）和缓激肽酶―缓激肽系统（kininogen-kinin，K-K)产生降压效果。咪达普利和咪达普利拉的半衰期分别是2小时和8小时，而其降压效果持续长达24小时，这表明咪达普利的降压作用与循环血液中咪达普利的量无显著相关性，主要通过抑制组织ACI的活性发挥作用。5～10 mg的咪达普利谷/峰值均大于50%，符合长效降压药的比值，因此可1天给药1次[1，2]。
随着ACEI应用于临床，其主要不良反应咳嗽难以使部分患者耐受而被迫停药，ACEI引起咳嗽的原因尚不清楚，多数研究认为可能与K-K有关，缓激肽的蓄积刺激机体产生致炎因子，释放组织胺，加重咳嗽反射的敏感性。咪达普利对RAAS系统有高度选择性，它抑制血管紧张素生成的作用强于抑制缓激肽水解的能力，具有激肽蓄积平衡作用，产生一定量的缓激肽后形成一氧化氮（NO）保护器官，同时又不至于过量蓄积而诱发咳嗽。
国外文献报道ACEI的咳嗽发生率为5%～25%，而咪达普利只有0.9%[3]，也有报道咪达普利引起咳嗽的发生率仅为其它同类药物的1/2～1/3[4]， 中国咪达普利临床试验研究协助组报道我国人咪达普利咳嗽发生率为14.5%[5]。笔者从中国知网（省略）下载了2000～2006年有关ACEI引起咳嗽不良反应的论文15篇，这些文章主要来自影响因子大的国家一级学术期刊，经同质性合并Meta分析显示：我国人咪达普利引起咳嗽发生率为5.42%，其它ACEI引起咳嗽的发生率为18.65%。本研究观察显示：咪达普利的咳嗽发生率为6.67%，贝那普利的咳嗽发生率为15.5%，如果考虑到因咳嗽退出观察等因素的影响，致咳率可能会高些，与我国多数报道结果基本吻合。
由于受研究条件的限制，我们尚未对血压进行动态观察，样本数量相对较少，检验效能偏低，组间咳嗽发生率差异尚未达到统计意义。本研究观察的对象、研究方法、统计处理等因素的差异可能使结果与其他研究结果存在一定的偏倚。
参考文献：
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[关键词] 护理学；药学
[中图分类号]R47 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）06（b）-145-02
护理工作是整个医疗卫生事业的重要组成部分，它对于预防、诊断和治疗疾病，使病人早日恢复健康有着极为重要的作用。护士日夜工作在病人身旁，她们对病人的主、客观反应和病情的变化了解最清楚。因此，护理工作中的药学问题在治疗中占有重要的地位，护士能及时准确地向医师提供诊断依据，通过协助医师和临床药师的共同讨论，研究护理学中的药学问题，以提高全科护理水平。
1资料与方法
1.1临床资料
2005年1月~2007年12月在输液中发现药学问题的47例病人，其中，男31例，女16例，年龄21~76岁，平均51.2岁。
1.2方法
记录47例病人出现的药学问题，通过查阅资料，请教医师和药师，有条件时，请教相关实验室工作人员检查相关项目，及时为病人处理相关问题。
2结果
2.1 输液反应
出现输液反应21例。输液反应是一组输液过程中由非原发病引起的全身不良反应，表现以寒战、体温升高为特征，伴有畏寒、恶心、出汗等症状，停用输液后，轻则非那根单纯肌肉注射，重则并用地塞米松静脉注射后症状消失，其中5例为连续发生，经药检室实验检查为细菌内毒素阴性，最后发现为酒精浓度不够，消毒不严格所致。内毒素叠加作用4例，发生原因为病人用5%葡萄糖注射液+肌苷1.0 g(10支)时发生，而用5%葡萄糖注射液+肌苷0.4 g(4支)则不发生。因内毒素的检查是限量检查，加用多种药物，其内毒素累积超过人体1 μg/kg，则可发热而引起输液反应。
病人体质较弱，注射速度过快，引起输液反应12例，主要以注射配有氯化钾的溶液，病人体质差而发生，其原因为K+输入速度过快时可发生寒战、畏寒、恶心等情况。另外，病人体质弱时，肾上腺皮质分泌激素机能低下，而对有害因素的抵抗力下降，而输液速度过快，可使单位时间内进入人体的内毒素超过耐受值[1]。
2.2输液配药过程中药品变化
输液配药过程中药品变化3例。有2例奥美拉唑粉针剂配液，配液后发现变为红棕色，经送实验室检查，原液不变色的pH为7.4，变红色的为pH为4.3，向厂家询问，其他医院也有类似现象，现与医师、药师一起讨论分析，发现护士在配液时，为节省注射器抽取多种药物配液，使带有酸性的药物污染奥美拉唑之中，另外，奥美拉唑的结构也不稳定而容易变性。
另1例病人同时开辟两条静脉通道输两种药液，一种为生长抑素，商品名为施他宁，另一种为维生素K溶液，十几分钟后，前者颜色变蓝。经反复分析，施他宁为蛋白质成分，维生素K含有类似茚三酮的成分，两者虹吸作用而使前者出现蛋白质呈色的特殊反应而变为蓝色，说明在护理过程中要注意观察，多管静脉滴注时要注意药物的相互作用。
2.3变态反应
变态反应8例。5例病人因痛风服用别嘌呤醇，护士在护理中发现皮疹而告知医师及时用药，避免了别嘌呤醇引起剥脱性皮炎的发展。3例病人在输头孢唑啉液时，有畏寒、出汗、头昏、全身不适，甚至血压下降，表现为药物的过敏反应。3例病人均无过敏史，用头孢唑啉也无皮试，经停药后及时请医生处理抢救而避免过敏性休克的发生。
2.4药物使尿液粪便颜色改变
药物使尿液粪便颜色改变10例。其中5例病人服用含铁制剂，尿液出现黑色。3例病人服用含铋制剂，大便出现绿黑色。2例病人服用吲哚美辛时，大便出现绿色。上述病人均出现了恐慌，而我们在观察大便时能够及时向病人解释，此为药物引起的尿粪颜色改变，使病人心理放松，更好地配合医师治疗。
2.5建议医师调整医嘱
建议医师调整医嘱5例。新毕业的医生，由于对新知识的掌握仍不够，经验不足，出现5例用阿米卡星0.2 g，每天2次静脉滴注的用法，我们复查医嘱时，向他们说明了氨基糖苷类每日1次的用药优势。大量的临床研究资料显示，每日1次的给药方案可安全用于肾功能正常的病人，其疗效与每日多次给药相仿，并可能减低药物的毒性作用，这些建议受到高年资医师的赞许，也为病人的安全有效用药提供了帮助。
3讨论
随着医药事业的迅速发展，科学的进步，知识的更新，掌握药学知识也是护理工作的迫切需要。作为一名优秀的护士，除了必须具备热爱专业，忠于职守，同情病人，热情真挚的基本素质外，还应该有丰富的医药知识和精湛的护理技术，只用这样才能完全胜任本职工作，提高护理水平。如果护士掌握药学的新知识，将能协助医师把握合理用药的最后一关。本文中的输液反应经常由护士在第一时间发现。查阅资料，除上述的消毒不过关，内毒素叠加，病人体质较弱，输液速度过快外，药品质量不合格，输液器具不合格，输液配伍过多而致微粒增加，输液袋破裂均可造成输液反应[2]。这就要求护士在输液前，先检查液体是否出现混浊、漏液，输液操作中严格消毒，输液过程注意输液速度，观察病人的病情变化。发生输液反应时，连同输液器具一起拔除，因报道输液管有污染也是原因之一。并且及时请医师处理，避免药源性疾病的发生。
本论文报道的药物变色，说明护士应遵守操作规章，每支针筒配一样药液，不要为了节省而发生更大的浪费，多管输液现在很盛行，应吸取本论文分析的情况，防止虹吸现象和药物的相互作用。
护士紧密观察病人可以防止药物的不良反应，别嘌呤醇发现皮疹是小事，继续用药则可能发生剥脱性皮炎，甚至危及病人的生命，将是严重的药源性疾病，凡事应从小做起，于细微处见真情，防微杜渐。
本论文的头孢唑啉发生变态反应，均用药前未做皮试，文献报道有头孢唑啉过敏致死的报道[3]，这应引起我们的重视。国内对头孢菌素的皮试无统一意见。《中华人民共和国药典》的用药须知未要求头孢菌素做皮试，但一些专家建议皮试[4]，一些药物说明中，如上海新锋药业有限公司出品的头孢米诺，日本明治果株式会社的注射用头孢米诺钠均在说明书中注明使用前须做皮试。因而，我们护士在执行医嘱、询问病史、观察病情时，要注意病人的用药过敏史，提醒医师注意是否按说明书皮试。输液过程中应密切观察病情，准备好应急的抢救器械和药品，防止过敏性休克的发生，确保医疗安全。
观察并记录病人大小便是护士的工作，我们有时能从其形状、颜色、数量记录，判断病人的病情，对于病人服用药物使尿、粪的颜色改变，我们应该有所掌握，除了上面所述外，甲硝唑使尿液颜色变黑，氨基比林使尿液变红，酚酞使尿液变粉红色，钡餐造影剂使大便变陶土色，含铋制剂使大便变绿黑色[5]。了解这些变化对病人的病情以及用药情况及注意事项均有帮助，为病人解除心理上因服药造成大小便颜色改变的忧虑。
氨基糖苷类每天1次给药方案为新的药学知识，其依据为[6]：①氨基糖苷类1次给予较大剂量在肾组织及内耳的药物浓度较分次给药低，可以减轻肾、耳的毒性。②该类药属于浓度依赖抗生素，其杀菌能力及临床疗效与血液浓度正相关。③有抗生素的后效应现象。④细菌的适应性耐药。⑤此外单次的剂量可避免细菌耐药突变株的产生。上述药学新知识，少数医师仍未接受，护士在复查医嘱中，能够给医生提出很好的建议，使医护为同一团体为病人服务，提高了医疗护理服务水平。
综合上述，护士在护理工作中重视药学问题，掌握药学知识及新进展，将有利于提高护士的素质和业务水平，做好全科护理，提高护理质量。
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【关键词】美多丽;卓比安;散瞳;白内障;超声乳化
白内障超声乳化联合人工晶状体(IOL)植入术是目前白内障患者恢复视力的最佳手术方式。它具有切口小，手术时间短，术后散光度数小、视力恢复快、对眼组织损伤小，患者感觉舒适的优点[1]。手术的成功除了有赖于术者良好的手术操作技巧外，术前散瞳是术前准备的一项重要环节[2]。术前散瞳效果和术中散瞳效果维持直接影响到医生的手术操作、手术时间和手术质量。所以散瞳准备成为手术成功一个重要的因素。目前临床常用的散瞳药物是日本参天制药株式会社生产的复方托吡卡胺滴眼液——美多丽，其规格为10mL含托吡卡胺50mg，盐酸去氧肾上腺素50mg，其药理作用为托吡卡胺具有阿托品样的抗胆碱作用，药物吸收后可引起散瞳及调节麻痹。盐酸去氧肾上腺素具有交感胺作用，表现为散瞳及局部血管收缩。临床应用于诊断及治疗为目的的散瞳和调节麻痹，其散瞳效果已被证实，已在广大医院临床应用。卓比安是中国兴齐药业生产的复方托吡卡胺滴眼液，其规格为5mL含托吡卡胺25mg，盐酸去氧肾上腺素25mg，药理作用与美多丽相同。为评价国产散瞳药在白内障超声乳化术前准备及术中散瞳效果。我们采用随机对照方法进行对比，现将结果报告如下职称论文。
1对象和方法
1.1对象
选择200908/200912在我院进行白内障超声乳化联合IOL植入术的老年性白内障病例200例200眼，其中男83例，女117例，年龄53～82(平均67)岁。排除糖尿病、葡萄膜炎、高度近视眼、青光眼等影响散瞳效果的病例。术前1d随机分为两组：试验组卓比安组，其中男38眼，女62眼，平均年龄65.89±9.94岁;对照组美多丽组，其中男45眼，女55眼，平均年龄66.86±9.32岁。卓比安组与美多丽组患者核硬度(按照LOCSIII晶状体核分级法)Ⅱ级分别有44眼、48眼，Ⅲ级分别有33眼、31眼，Ⅳ级分别有23眼、21眼。两组间平均年龄、性别、核硬度均无统计学差异。散瞳剂：(1)参天药物株式会社生产的10mL美多丽水性滴眼液，药物成分为含50mg托吡卡胺以及50mg盐酸去氧肾上腺素。(2)沈阳兴齐制药有限公司生产的5mL卓比安滴眼液，药物成分为含25mg托吡卡胺以及25mg盐酸去氧肾上腺素。
1.2方法
滴眼药水前护理人员清洁双手，把滴眼液从瓶内挤出数滴冲洗瓶口。向患者做好解释工作以取得其良好配合后开始点药。患者取卧位，头略向后仰，先用棉签擦去分泌物，护理人员用左手拇指和食指将患者上下眼睑轻轻撑开，充分暴露下结膜囊，嘱患者眼向上注视，右手持眼药瓶呈45°，距眼睛约1.5～2cm滴入结膜囊下穹隆内，然后轻提上眼睑，使整个结膜囊内充盈眼药水，压迫泪囊区2～3min，嘱患者安静闭眼3～5min。滴眼药水时,护理人员动作要稳、轻,不可触及眼睑或睫毛,防止污染。滴眼药水时应避免将眼药水直接滴在角膜上,因角膜感觉灵敏,受药液刺激会引起反射性闭眼,将药液排挤出眼外,达不到散瞳目的[3]。以上操作均由同一护理人员进行。200例患者术前1d随机分为两组,每组各100例：试验组为卓比安组和对照组美多丽组。共3次点药，每隔5min1次，点药结束后15，20，25min观察并记录瞳孔直径大小及瞳孔开始回缩时间。由同一医务人员采用1mm刻度尺有瞳孔大小形状的Haab氏专用瞳孔测量计,在普通外界照明环境下测量瞳孔大小。根据术前散瞳药物不同，卓比安组和美多丽组于术前1h点药3次，每次间隔5min，白内障超声乳化术中，观察并记录术前、注入黏弹剂后、超声乳化完成后的瞳孔直径，并进行统计学比较。用眼科专用圆规进行测量瞳孔直径，并记录总手术时间及有效超声乳化时间。白内障超声乳化联合人工晶状体植入术由同一白内障医师操作。用爱尔卡因表面麻醉后用圆规测量术前瞳孔直径，于11∶00位透明角膜用3.0mm穿刺刀作切口进入前房，注入透明质酸钠(爱维)后再次测量瞳孔直径，用截囊针作直径约5.5～6mm左右连续环形撕囊，行水分离、水分层后,乳化晶状体核，I/A系统抽吸皮质,囊袋内注入黏弹剂，用专用推注器将人工晶状体植入囊袋内，吸出黏弹剂重建前房，层间水化透明角膜切口，测量术毕时瞳孔直径，结膜囊点可乐必妥抗生素,涂典必殊眼膏，包扎术眼。术后没有出现严重的角膜水肿、后囊膜破裂等并发症。统计学分析：采用SPSS16.0统计软件包行组间t检验。P<0.05为差异有统计学意义。表1术前1d两组散瞳效果比较表2晶状体核硬度Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ级时超声乳化术中两组散瞳维持效果比较
2结果
术前1d试验组卓比安组和对照组美多丽组，测量散瞳前瞳孔直径后共3次点药，每隔5min1次，点药结束后15，20，25min观察发现两组3次点药结束后15min与20min相比瞳孔直径有统计学差异(P<0.05)，表明点药结束后15min瞳孔直径未达到最大值，点药结束20min与25min后相比瞳孔直径无统计学差异，表明点药结束后20min时瞳孔直径达到最大值。卓比安组与美多丽组相比瞳孔达到最大值时间与最大直径大小均无统计学差异;散大至最大瞳孔直径后观察并记录瞳孔开始回缩时间发现卓比安组要比美多丽组瞳孔维持最大直径时间短，且两组有统计学差异(P<0.05,表1)。
白内障超声乳化手术中由于局部麻醉刺激及手术显微镜强光、手术操作等刺激会发生瞳孔括约肌缩小，且晶状体核硬度越大，超声乳化时间越长，总手术时间就越长。势必会影响手术中瞳孔维持效果，为排除超声乳化时间对实验的影响，术前散大瞳孔后，在裂隙灯下直接对照LOCSIII晶状体核混浊分级标准照片将白内障患者晶状体核分为Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ级核[4]。相同核硬度下，卓比安与美多丽相比：两组术前瞳孔直径，有效超声乳化时间，总手术时间无统计学差异，注入黏弹剂后瞳孔增大0.5mm左右，术中瞳孔直径均可维持7mm左右，术后两组瞳孔直径大小也无统计学差异(表2)。
3讨论
随着人们生活水平的提高，社会的进步，越来越多的老年白内障患者要求进行白内障手术，选择合适的散瞳方法和术前开始散瞳时间，可大大提高工作效率，为手术做好准备。临床常用复方托吡卡咹滴眼液(组分含托吡卡咹和盐酸去甲肾上腺素)，因单用托比卡胺散瞳直径难以达到手术需要，尤其当患者合并糖尿病时更难以散大[5]。试验组和对照组两组点眼间隔5min1次共3次点药使其充分发挥最大散瞳作用[6]，于点药结束后20min左右瞳孔可达到最大直径，达到最大直径后2h左右瞳孔开始回缩，但由于个体差异性较大，不同个体对散瞳剂敏感程度差异大，瞳孔达到最大时间在15～35min之间，瞳孔开始回缩时间在1.5～4h之间，为使瞳孔充分散大，并保证手术过程在瞳孔散大维持范围内，我们采取术前1h开始散瞳[7]，由病房护理人员做好术前准备后接入手术室等待30min后开始手术，从而缩短在手术室等待时间，以减轻患者的心理负担以免产生紧张焦虑甚至恐惧的心理，致使血压升高加大手术的风险，影响手术效果。我们同时对52例糖尿病患者进行观察，其中25例患者用美多丽进行散瞳，27例用卓比安进行散瞳，两组间年龄性别均无统计学意义。同样间隔5min1次共3次点药，研究发现对于糖尿病患者，于点药结束后20min左右瞳孔可达到最大直径，美多丽组达到最大直径为6.68±0.56mm，卓比安组达到最大直径为6.72±0.72mm，两组间无统计学意义，但均比非糖尿病老年性白内障患者达到的最大直径小，且有统计学意义。近10a来，随着白内障手术总体水平提高及手术方法不断创新和改进，与白内障手术有关的仪器设备有了相当大的发展，本实验研究超声乳化仪为ALCON公司的INFINIT超声乳化系统。白内障超声乳化人工晶状体植入术要求术前瞳孔充分散大，手术过程中瞳孔需维持在7mm以上，以利于术者进行手术。穿刺刀进入前房后，由于房水的涌出，眼内压下降导致瞳孔缩小，为满足手术中瞳孔需要注入透明质酸钠重建前房，瞳孔直径在注入黏弹剂后比术前扩大0.5mm，维持在7～8mm以满足撕囊的瞳孔要求。超声乳化过程中，晶状体核硬度越大，超声乳化时间越长，总手术时间就越长，这就需要散瞳药瞳孔散大状态维持时间要足够长，抗手术刺激能力要强。如果瞳孔过小不利于术中手术医师顺利撕囊、超声乳化、冲洗皮质、植入人工晶状体，且并发症发生率高，容易引起虹膜损伤[8]、瞳孔括约肌撕裂，严重者可引起出血及后囊破裂，甚至使手术失败。术前的散瞳效果是手术成功的关键因素。选择何种散瞳剂取决于药物的散瞳作用是否可靠，散瞳的维持时间能否满足手术的需要，使用的方法是否简便易行，还要考虑是否有不利于手术进行的其他作用乃至不良反应的发生，同时还要考虑经济因素，以减轻患者经济负担。
卓比安滴眼液为沈阳兴齐制药公司生产的5mL散瞳滴眼液，其药物成分是含有25mg托吡咔胺以及25mg盐酸去氧肾上腺素的无色至微黄色澄明水性滴眼液。其药理作用为托吡卡胺具有阿托品样的抗胆碱作用，药物吸收后可引起散瞳及调节麻痹。盐酸去氧肾上腺素具有交感胺作用，表现为散瞳及局部血管收缩。其不良反应有休克、过敏样症状等，在实验进程中卓比安组与美多丽组两组患者点药后除主诉刺激感外无其他严重不良反应。对200例老年性白内障患者进行随机对照实验，以进口散瞳滴眼液美多丽为对照组，评价沈阳兴齐制药公司生产的卓比安散瞳滴眼液在白内障超声乳化及人工晶状体植入术前及术中散瞳效果。两组术前间隔5min3次点药结束后20min后瞳孔直径均能达到最大值。卓比安组与美多丽组相比瞳孔达到最大值时间与最大直径大小无统计学差异;散大至最大瞳孔直径后观察并记录瞳孔开始回缩时间发现卓比安组要比美多丽组瞳孔维持最大直径时间短，且两组有统计学差异(P<0.05)。白内障超声乳化手术中，相同核硬度下，卓比安与美多丽相比：两组术前瞳孔直径，超声乳化时间，总手术时间无统计学差异，注入黏弹剂后瞳孔增大0.5mm左右，术中及术后两组瞳孔直径大小也无统计学差异。
以上结论说明国产散瞳药卓比安与美多丽相比，术前散瞳效果及术中抗手术干扰维持散瞳效果无统计学差异，且国产散瞳药价格低廉，应在广大医院推广应用。
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[基金项目] 国家自然科学基金项目（81202886，21275169）
[通信作者] *杨丰庆，副教授，博士生导师，Tel：（023）65106615，E-mail：
[作者简介] 王凤琴，硕士研究生，E-mail：
[摘要] 不同形式的血栓性疾病严重威胁人类的健康，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集类药物是临床上常用的治疗用药。但随着西药抗血小板聚集药物抵抗性及副作用的出现，传统活血化瘀中药的抗血小板聚集研究逐渐成为一个重要方向。血小板是血栓形成的主要参与者之一，作为生物活性材料在活血化瘀中药研究中扮演着重要角色，主要包括中药抗血小板聚集活性评价及其活性成分筛选2个方面。该文针对近年来血小板在活血化瘀中药研究方面的应用进行了综述，为进一步的研究提供参考。
[关键词] 活血化瘀；血小板活化；抗血小板活性评价；活性成分筛选
血瘀证是一类与血液、血液循环有关的病理过程，涉及呼吸、血液、内分泌、循环等多个系统，与心脑血管、肿瘤、糖尿病等多种疾病的发生、发展有关[1]。活血化瘀中药在治疗血瘀证方面具有悠久的历史，常用的活血化瘀中药有上百种[2]。中医将活血化瘀中药大致分为以下几类[3]：和血药（如丹参、丹皮、生地黄、鸡血藤、当归、赤芍等）、活血药（如川芎、红花、蒲黄、益母草、五灵脂、郁金、三七、大黄、泽兰等）及破血药（如水蛭、血竭、三棱、莪术、桃仁等）。现代医药学研究发现，活血化瘀中药主要通过改善血流动力学、血液流变学、抑制血栓形成、抗动脉粥样硬化及心肌缺血、抑制炎症及肿瘤等过程发挥其活血化瘀作用[4]。
血小板是血液的重要组成部分之一，活化后具有黏附、聚集、释放等功能。当血管壁受损，血小板活化处于正常水平时，血小板能正常参与机体凝血机制[5]。同时，当血小板在受到诱导剂刺激时而致使血小板活化过高，血小板黏附性、聚集性、释放及代谢能力增强，此时血小板过度聚集形成血栓并参与炎症反应等。在血小板活化乃至血栓形成过程中，血小板释放二磷酸腺苷（ADP）和5-羟色胺（5-HT）等生物活性物质能进一步促进血小板的聚集和血栓的形成[6-7]，这会加剧许多病理过程的发生及发展，如动脉粥样硬化、肿瘤转移、冠心病、脑梗死等。因此，抗血小板药物例如阿司匹林在临床上对于心血管疾病的预防和治疗具有重要的作用。然而，近年来此类药物抵抗性及副作用的出现使得人们急需开发新的药效强、副作用小的抗血小板药物，而活血化瘀中药无疑成为此类研究的热点之一[8]。目前，许多活血化瘀中药已被证明具有抗血小板聚集活性，其中比较有代表性的是红花、丹参、川芎、银杏叶、三七、人参、葛根等[9]。近年来，血小板用于活血化瘀中药的研究主要包括2个方面，一是通过检测中药对血小板黏附、聚集、释放等功能的影响来评价中药的抗血小板活性、推断活血化瘀机制；二是通过考察活血化瘀中药成分与血小板膜受体的作用强弱筛选中药中的潜在活血化瘀活性成分。
1 血小板用于活血化瘀中药抗血小板活性评价
血小板活化程度过高是形成血栓的主要原因之一。血管受损及一些活化诱导剂（胶原、凝血酶、血小板活化因子、二磷酸腺苷等）均能引起血小板的活化。处于活化状态的血小板的黏附性、聚集性增强。黏附性是指血小板与非血小板表面相互黏附，血小板黏附于血管内壁后即发生聚集反应。血小板聚集是指血小板之间的互相黏着，是血栓形成中较为关键的一步。
活化的血小板的物质代谢会发生显著性变化，主要有：①血小板内颗粒释放的特异性物质增加，包括P-选择素（CD62P、血小板α颗粒膜蛋白140），β-血小板球蛋白（β-TG），血小板第4因子（PF4），CD40L或可溶性CD40L（sCD40L），GPⅡb/Ⅲa复合物，5-HT，CD63等；②血小板内花生四烯酸代谢增加，包括血栓素A2（TXA2），血栓素B2（TXB2）及11-脱氢TXB2（11-DH- TXB2）；③血小板活胞内第二内信使钙离子上升及环磷酸腺苷（cAMP）下降。在这些物质中，有的是血小板活化时才表达，可以特异性表征血小板的活化水平，如P-选择素是目前最具特异性的表征血小板活化的分子，被认为是活化血小板标志物的金标准；而有些物质能进一步促进血小板聚集及血栓形成，如5-羟色胺能激活血小板并强化胶原、ADP等对血小板聚集的作用。因此，血小板或血浆内的此类物质的量也被广泛用于评价活血化瘀中药的抗血小板聚集活性，并且比血小板黏附性和聚集性实验更为灵敏。
中药抗血小板活性评价一般包括体外实验（in vitro）、活体外或离体实验（ex vivo）及体内实验（in vivo），测试项目包括血小板黏附性、聚集性及相关物质检测，有时还辅助以体内动物血瘀模型实验对评价方法进行验证。活性评价的一般过程是：①实验动物分组给药（体内实验或活体外实验）；②取血，制备富血小板血浆（PRP）或血小板悬液（WP），并保持一定的血小板浓度；③PRP（WP）中加入诱导剂，分别测试血小板黏附性及聚集性变化；④用相应的酶免疫测定试剂盒、流式细胞术等方法测试血小板释放物及代谢物的改变；⑤血瘀模型相关参数的观察及测定，主要包括出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、凝血酶时间等。
近年来，许多文献报道了有关通过检测用药后血小板黏附性、聚集性及血小板相关释放物、代谢物的变化来评价中药抗血小板作用及药理机制研究的方法及应用，研究对象包括传统活血化瘀中药活性成分、单味中药提取物（表1）[10-63]、中药复方（表2）[64-83]、中成药（表3）[84-107]。研究对象大多表现出了体外或（和）体内抑制血小板黏附、聚集及释放、代谢活性；同时，相应的活体内药理辅助实验也证明了此类药物的抗血栓作用。甲磺酸胺银杏内酯B是血小板活化因子拮抗剂银杏内酯B的衍生物。刘成鼎等[10]通过比较空白对照组、各剂量组及阳性对照组中家兔血小板黏附性大小及释放物的含量对其抗血小板作用进行了研究。实验结果显示，甲磺酸胺银杏内酯B能抑制胶原引起的血小板黏附，降低血小板活化因子（PAF）引起的5-HT，β-TG及PF4的释放。这说明甲磺酸钠银杏内酯B具有较好的抗血小板活化作用。并且，相比于银杏内酯B，甲磺酸胺银杏内酯B具有较好的水溶性，可开发为注射液，在一定程度上解决临床上银杏内酯B使用受限的问题。桃红四物汤具有较好的活血化瘀作用，韩岚等[66]采用旋转玻球法、比浊法、酶联免疫吸附法分别测定桃红四物汤对正常及造模血瘀大鼠的血小板黏附性、聚集性及释放物质的变化。结果显示，桃红四物汤能有效地抑制正常大鼠血小板黏附及ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集，降低造模大鼠血浆内vWF，TXB2，GMP-140的含量及TXB2/6-keto-PGF1α比值。说明桃红四物汤对血小板活化过程中黏附、聚集及释放3个阶段均有一定的抑制作用，并由此推断，桃红四物汤的抗血小板活化活性与其能够降低血小板vWF及GMP-140含量，抑制TXB2生成，调节TXB2/6-keto-PGF1α平衡有关。在诸多相似的研究中，香橼[31]、黑豆[62]、西芹[63]等食材也表现出抗血小板活化及抑制血栓形成活性。
2 血小板用于活血化瘀中药潜在活性成分色谱法筛选
受体理论认为：药物发挥药效的前提是药物与受体的特异性结合。药物的亲和性（与受体的结合能力）一定程度上反映了药物的药效强弱。基于此，血小板作为附有多靶点的生物介质被逐渐用于活血化瘀中药中抗血小板活性成分的筛选研究。
目前常用的方法是一种离线的血小板膜固相色谱法[108]（即固相萃取结合色谱分析法）：首先，建立中药提取物的高效液相色谱（HPLC）指纹图谱；然后，保持生物活性的离体血小板用中药提取物在适宜温度下孵育一段时间，离心过滤；对未结合成分的洗脱；破坏血小板释放与血小板结合成分，离心过滤，用相同的色谱条件分析与血小板结合的成分；最后，对比中药提取物的HPLC指纹图谱，确定与血小板结合的成分。通常情况下，该方法亦结合质谱技术（MS）对成分进行结构鉴定。
Yu等[109]用血小板膜固相色谱法研究脉络宁注射液中的活性成分，筛选出5个能和血小板有较强结合作用的物质：新绿原酸、咖啡酸、异绿原酸及它们的异构体。用流式细胞术测定结果显示咖啡酸能显著抑制P-选择素的表达。Wang等[110]用血小板膜固相色谱法研究三七中的抗血小板聚集活性成分，筛选出5个能与血小板特异作用的成分，其中4个被确认为腺苷、鸟苷、人参皂苷Rh1及人参皂苷F1，并且通过血小板聚集实验验证了三七中的腺苷和鸟苷有抗血小板聚集的活性。由此说明固相色谱法筛选活血化瘀中药活性成分具有一定的可靠性。另外，贾俊[111]、赵黄刚[112]、樊宏伟[113]等用类似的方法筛选分析了红花、三七及丹参提取物的潜在抗血小板聚集活性成分（表4）。
血小板电色谱法作为一种在线分离分析技术也用于活血化瘀中药的筛选。吕瑞等[114]用物理吸附法将血小板部分涂覆在毛细管内壁上，测定血小板在不同涂覆长度时毛细管内的淌度变化计算中药丹参水提物和三七乙醇提取物中的成分与血小板的结合常数，结合常数的大小反映成分与血小板结合能力的大小及抗血小板活性的大小。结果显示，三七醇提物中的腺苷的结合常数较大，这与以往有关腺苷抗血小板聚集活性的研究相吻合，说明血小板能有效地用于电色谱法筛选中药抗血小板活性成分。在该研究方法中，血小板通过物理吸附法被固定在毛细管内壁，最大限度地保留了其生物活性；采用部分涂覆的方法能显著提高电渗流，提高分析 效率。涂层血小板电色谱法结合了毛细管亲和电泳和电色谱的优点，能够直观地表现药物与血小板作用的动力学参数，是一种比较有应用前景的活血化瘀中药活性成分筛选方法（表4）。
3 血小板在活血化瘀中药研究中存在的问题
3.1 活性评价方面 目前，活血化瘀中药抗血小板活性评价研究已经取得一定的进展。大量的实验结果论证了一些常见活血化瘀中药、复方及成分的抗血栓机制[8]。同时，该方法还用于研究一些没有文献记载但在民间确有疗效的中药的抗血小板活性。如李静等[115]通过研究发现香椿子正丁醇提取物能抑制凝血酶引起的血小板细胞内钙离子浓度上升及血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达，并可以初步推测该抑制作用与其抗凝血及抗血栓作用相关。但是，活血化瘀中药抗血小板药理研究还存在一些不足：①黏附性和聚集性测试不灵敏，目前多数抗血小板聚集测试仍采用传统的比浊法，而此方法受血样因素影响大，在反映中药血小板聚集性方面不够灵敏；②药理研究主要在药效的观察方面，分子水平药理机制的研究较少[8]；③机制研究方面仅仅是通过观察检测推断药理机制，有待于进一步的严密实验验证。如研究结果[116]显示人参皂苷Rg1能抑制大鼠血小板聚集，但血小板内cAMP没有变化，并依此推断人参皂苷不是通过升高血小板内cAMP含量来抑制血小板活性，诸如此类的结论尚待进一步深入的研究。
3.2 色谱法筛选活性成分方面 血小板作为介质用于色谱法活血化瘀中药抗血小板活性成分研究是一种在受体理论指导下的快速、高效活性物质追踪方法，已较为成功地用于三七、丹参、红花等活血化瘀中药潜在活性成分的筛选中，但是此方面的应用还存在一些不足：①血小板在用于色谱法筛选活血化瘀中药活性成分主要集中在血小板膜固相色谱法。在此方法中，药物筛选过程和物质分离鉴定过程是分开的，不能反映血小板和药物作用的动力学参数[117]，无法直接反映不同成分之间的相对活性大小，药物的作用效果仍需进一步的药理实验验证。生物色谱是近年来发展起来的一种在线分析药物与受体特异性作用的技术，已有红细胞、血管内皮细胞、白细胞、巨噬细胞、心肌细胞等活细胞及细胞膜用于中药活性成分筛选研究[117]，但鲜有血小板在此技术上的应用。所以，血小板作为一种活性生物材料也有待于在生物色谱法筛选活血化瘀中药方面得到发展及应用。②用涂层毛细管电谱法测定了丹参水提物及三七醇提物与血小板的结合常数，是血小板用于在线药物分析的初步尝试。但实验结果和以往研究还有不相符的地方，方法条件等问题还有待改进。基于血小板膜受体生理活性及已有的血小板筛选分析方法，可以展开血小板在生物色谱或毛细管亲和色谱方面的应用研究，为活血化瘀中药筛选及药理活性研究提供方法学基础。
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The efficacy analysis of methylprednisolone treatment of severe acute pancreatitis
ZHAO Chi-long，XIE Yi-ming. Department of General Surgery ，Third Affiliated Hospital of Liaoning College of Medicine ，Liaoning 121000，China
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effects of methylprednisolone（MP）in the treatment of the patients with severe acute pancreatitis(SAP).Methods 62 paitents with severe acute pancreatitis in our department from january 2004 to december 2007 including two groups：convention group (control group,n=32)and methylprednisolone group(treatment group, n=30) ．To reviewed analyzed and compared with the relieve time of abdominal pain abdominal distention, the regression time of abdominal dropsy,the hospital stay(day),the morbidity of complications,the case fatality,the restore time of hemodiastase ,urinary amylase.Results The relieve time of abdominal pain abdominal distention, the regression time of abdominal dropsy,the hospital stay,the restore time of hemodiastase,urinary amylase in treatment group were markedly shorter than those in control group(P
【Key words】 Methylprednisolone;Severe acute pancreatitis;Therapeutic effects
急性胰腺炎（acute pancreatitis ，AP）是外科常见的急腹症之一，发病率较高，临床上根据病情轻重分为轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。重症急性胰腺炎发病急、进展快、并发症多，占急性胰腺炎的15%～30%，死亡率为 2%～22%（平均达10%～20%）[1]，国外为10%～40%[2-3]。急性胰腺炎的病因多为胆汁反流、过量饮酒、十二指肠液反流、胰腺血循环障碍、创伤以及其他因素所致，国内以胆道疾病为主约50%以上，西方主要与过量饮酒有关，约占60%。重症急性胰腺炎的发病机制到目前为止仍然未完全阐明，因此对于SAP的治疗一直以来都处于不断研究、探索、总结和完善之中。近年来，随着全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)观点的提出，人们逐渐认识到了过度炎性反应在SAP的发病机制中的重要作用[4]，急性胰腺炎时多种炎性反应介质释放失控，触发瀑布样连锁反应，机体发生SIRS，在胰腺组织大量坏死的同时，并发全身多个脏器功能障碍，最终导致死亡。那么，抑制炎性反应介质的产生和消除炎性反应介质的作用可能为治疗SAP的有效途径。甲泼尼龙（methylprednisolone,MP）属于糖皮质激素（glucocorticosteroid,GC），作为一种非特异性炎性反应介质拮抗剂，可以调节整个白细胞系统激活的程度，抑制多种炎性反应介质的产生和或抑制炎性反应介质的作用，打断炎性反应介质的连锁反应，在急性胰腺炎时可以调节过激免疫反应，降低单核巨噬细胞和淋巴细胞活性，减少细胞因子释放，可以有效阻止组织对炎性反应刺激作出反应，对细胞溶酶体膜有稳定作用，帮助毛细血管保持完整性，维持血管张力，临床中常有应用。本文收集本院2004年1月至2007年12月收治的重症急性胰腺炎患者62例，其中应用甲泼尼龙治疗患者30例，对其进行回顾性分析，以探讨甲泼尼龙对重症急性胰腺炎的治疗作用，现分析如下。
1 资料与方法
1．1 临床资料 本院2004年1月至2007年12月收治的SAP患者62例，其中男38例，女24例，年龄18～80岁，发病至入院平均时间为31 h，发病原因分别为：胆源性34例，乙醇性14例，暴饮暴食8例，其他原因6例。所有患者均有腹部明显的压痛、反跳痛、肌紧张、腹胀、肠鸣音减弱或消失，以及血、尿淀粉酶不同程度的升高，其中合并肝功能不全20例、肾功能不全15例、心功能不全9例，低钙血症55例。62例患者中重Ⅰ级21例，重Ⅱ级41例。常规治疗组32例（对照组），甲泼尼龙治疗组30例（治疗组），组间比较P>0．05。详细资料见表1。
1．2 纳入标准 62例患者均符合1996年中华医学会胰腺学组急性胰腺炎的临床诊断及分级标准[5]。APACHE（acute physiology and chronic health evaluation II）II评分≥8分，Balthazar CT分级在C级或C级以上。严重度分级:SAP无脏器功能障碍者为Ⅰ级，伴有脏器功能障碍者为Ⅱ级 。
1．3 治疗方法 ①常规治疗组：禁食、胃肠减压，营养支持，吸氧、心电监护，维持水、电解质和酸碱平衡，预防性应用抗生素，抑制胰腺分泌及胰酶抑制剂，改善微循环，中药通里攻下等常规治疗。②甲泼尼龙治疗组：在常规治疗的基础上，早期、大量应用甲泼尼龙[6]，500～1000 mg加入5%的葡萄糖溶液静脉滴注，1次/d，连用3 d后每日减半，至60 mg停用，治疗期间密切观察患者临床表现和体征变化，每天复查血、尿淀粉酶，血常规，电解质，肝功能、肾功能及空腹血糖，测血压，观察治疗效果同时便于及时发现激素的不良反应。
1．4 分析指标 ①患者腹痛、腹胀持续时间，腹水消退时间，血、尿淀粉酶恢复正常时间，住院时间，病死率；②并发症如：多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、胰周脓肿，胰腺假性囊肿、 肝功能不全、肾功能不全、心功能不全等。
1．5 统计学方法 计量资料用均值±标准差（x±s）表示，采用方差分析；计数资料的对比采用卡方检验，P
2 结果
2．1 治疗组患者腹痛、腹胀缓解时间，血、尿淀粉酶恢复正常时间，腹水消退时间，平均住院时间较对照组明显缩短(P
2．2 治疗组患者的并发症ARDS、MODS、胰腺假性囊肿发生率明显低于对照组（P0．05)，见表3。
2．3 治疗组与对照组患者之间肝功能不全、肾功能不全、心功能不全恢复正常时间的比较，差异无统计学意义（P>0．05），见表4。
2．4 治疗组患者中治愈26例，好转4例，治愈率为86．67%，总有效率为100%，病死率为0．00%，2例患者中转手术治疗；对照组死亡6例，病死率为18．75%，中转手术6例。见表5。
3 讨论
3．1 甲泼尼龙治疗SAP的可能机制 ①GC能显著降低白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin -8，IL-8）及肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的合成。Takaoka等[7]应用MP治疗SAP大鼠，发现能显著降低白细胞介素-1（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6水平，减轻胰腺湿重、水肿和坏死，减少腹水量及淀粉酶活性，认为病理生理状况的改善与甲泼尼龙抑制细胞因子的释放有关。周一农等[8]应用MP在大鼠SAP诱发模型前和诱发模型后冲击治疗，结果显示：MP治疗后显著降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6血清水平，低钙血症得以改善，腹水量以及胰腺炎性反应细胞浸润、出血和坏死减轻，24 h大鼠存活率显著提高；②胰腺的解剖学特点决定了胰腺易发生缺血和坏死[9]，而胰腺持续缺血可能是AP持续恶化的重要因素， GC可改善胰腺的血流，并能降低胰腺腺泡损伤的严重程度和提高生存率，能够恢复儿茶酚胺类受体对儿茶酚胺的敏感性，增强儿茶酚胺的作用，同时GC能防止血小板凝聚、微血栓形成，防止DIC的发生和发展，因此其有可能通过抑制炎症反应，增强应激机能，改善微循环，从而降低SAP的严重程度和死亡率[10]；③GC能抑制多种炎性反应介质，如能刺激白细胞产生的多种大分子多肽，具有抑制磷脂酶A2(phospholipase A2 ，PLA2)的活性，进而抑制PAF和花生四烯酸的生产。GC还是一种自由基清除剂，其可通过激活超氧化物歧化酶SOD和抑制黄嘌呤氧化酶，清除氧自由基。
3．2 甲泼尼龙用药时机及用量 ①在急性胰腺炎时由于产生的大量亲炎性反应细胞因子，如TNF-α、IL-1β、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-6、IL-8等可对糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GCR)产生浓度依赖性抑制作用，因此血清可的松水平在正常范围或高于正常范围者仍然可能存在相对性肾上腺皮质功能不全，不能对败血症休克作出反应或作出充分反应[11-13]。因此早期应用甲泼尼龙可能使机体对败血症休克作出反应或作出充分反应。细胞因子等炎性反应介质的增加是在全身并发症发生之前，是促使机体多种并发症发生甚至发生MODS的重要因素[14]，早期应用甲泼尼龙，有可能在AP的急性反应期打断SIRS产生的连锁反应；②甲泼尼龙是一种人工合成的中效类固醇激素，它的抗炎比值大(5．0)，为氢化可的松的5 倍，半衰期短(＜200 min)，对水盐代谢的影响小，且不经肝脏代谢而直接作用于靶细胞而产生抗炎、免疫抑制、抗毒素等作用，因而可以大剂量的应用，且有疗效大、不良反应小等优点[15]；③GC是通过广泛分布的细胞内特异性GCR行使其主要功能，GC-GCR复合物是体内重要的抗炎因子，GCR无备用受体，当GCR减少超过50%时，GC-GCR复合物效应也平行地降低，尽管应激反应时内源性GC分泌过多[16]，但由于GCR的显著减少或由于炎性反应时高细胞因子导致的GCR抵抗[17]，对机体不足以发挥正常的GC-GCR作用，此时，就必须加大GC的用量，以结合GCR的全部，使GCR的作用得到最大程度地利用，充分发挥GC-GCR的抗炎作用。
本治疗于SAP早期，大量、短时间应用甲泼尼龙，治疗取得良好效果，证明这种给药方式安全、有效。治疗中还发现，一旦患者已经合并MODS、ARDS等后再应用甲泼尼龙虽然可以改善病情但要逆转很困难，但是仍然比不用为好。国外的一项研究也表明[18]，糖皮质激素对Wistar大鼠急性胰腺炎有确实疗效，其效果与剂量和用药时机密切有关。
3．3 甲泼尼龙治疗SAP的疗效及不良反应评价 ①甲泼尼龙起效快(30 min内即形成血药浓度高峰)，作用强(是氢化可的松的6倍，地塞米松的5倍)而持久，水钠潴留轻微，短期应用对肾上腺功能无干扰；②有研究表明，静脉给予大剂量MP其半衰期仅为60~90 min，正是利用这种特点，MP能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少。本治疗中，治疗组患者腹痛、腹胀缓解时间，血、尿淀粉酶恢复正常时间，腹水消退时间，平均住院时间较对照组明显缩短（P
4 结论
重症急性胰腺炎的治疗依然是外科领域的一个难点，如何降低死亡率，减少并发症的发生是广大外科医生不断研究、探索、挑战的课题。本文通过回顾分析本院收治的SAP患者观察到：SAP在常规治疗基础上，加用甲泼尼龙可以减少腹痛、腹胀时间，降低血、尿淀粉酶，减少腹水量，减少并发症的发生，降低病死率，早期、大量、短时间应用是安全，可靠的且无明显不良反应，可能有良好的临床应用前景。
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关键词 中药新药；临床试验用药品；闭环管理；模式
收稿日期 2013-08-07
基金项目 国家“重大新药创制”科技重大专项（2013ZX09303301）
通信作者 *吴萍，副研究员，主要从事中医药科研和管理工作，Tel：（010）88001362，E-mail：
中药新药临床试验是在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢、排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。中药新药临床试验研究中使用的试验用药品（investigational product）包括试验药物、对照药品或安慰剂，其管理者则包括申办者（sponsor）、药物临床试验机构（drug clinical trial institution）、研究者（investigator）、监查员（monitor）等[1]。由于试验用药品的安全及疗效具有不确定性，试验用药品的科学、规范管理，不仅是保证中药新药临床试验质量的重要环节，也是维护受试者利益的重要保障。因此，有必要明确中药新药临床试验中各方关于试验用药品管理的责任，以及不同阶段、不同环节的管理要求。
1 中药新药临床试验用药品管理的法规要求
现阶段，我国并未建立健全专门的关于中药新药临床试验用药品管理的法规和技术要求，有关内容夹杂在其他法规和技术要求中，规定的内容比较零散。
《药品注册管理办法》[2]第35～36条规定了试验用药品的生产条件、检验方式：试验用药品应当在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。试验用药品经自行检验、委托检验或指定检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对其进行抽查检验。
《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]第6条、第17条、第29条、第37条、第47条、第56～60条、第66条规定了试验用药品管理的基本要求，内容包括：申办者、研究者、监查员参与试验用药品管理的职责；试验用药品制备、包装和标签的要求；试验用药品管理制度和记录系统的要求；临床试验方案关于试验用药品的要求；受试者依从性的要求；双盲临床试验、多中心试验关于试验用药品的要求；剩余试验用药品的处理要求等。
《药品注册现场核查管理规定》[3]第6条规定了试验用药品接收和使用记录的核查要点；必要时，药品监督管理部门可对试验用药品制备条件及情况进行现场核查，对其进行抽查检验。
《中药注册管理补充规定》[4]第20条规定，中药新药临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。
为帮助相关人员更好的执行GMP有关章节，美国FDA于1997年2月《新药临床试验用样品制备技术指导原则》，涉及临床试验用样品的成分控制、生产和工艺控制、收率计算、设备的识别标志、包装盒贴签操作、留样、记录保存等内容。我国在制定中药新药临床试验用药品的管理制度时，可借鉴上述指导原则规定的内容。
2 中药新药试验用药品管理常见的问题
近些年，部分参与中药新药临床试验的申办者、药物临床试验机构，根据试验用药品管理的基本原则，建立了符合本单位实际的试验用药品管理制度和模式。但由于缺乏专门的、统一的管理标准和要求，在试验用药品的管理过程中难免出现一些问题[5-7] 。
试验用药品制备管理的常见问题：试验用药品制备的条件和环境不符合要求，以至药物纯度达不到标准，临床试验出现药物不良反应，疗效较对照药差；样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性；不同阶段临床试验或不同中心试验用药品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难；安慰剂与试验药物的外观性状相差较大，难以有效实施双盲；未根据临床试验需要制备多种供选择的规格等。
试验用药品临床研究管理的常见问题：验收时不核对或不登记厂家、批号、效期；检验报告所检批号非试验用药品批号；试验用药品储藏条件不符合要求；试验用药品过于分散，不便于集中管理；未签署知情同意书就让受试者使用药物；将试验用药品转交非临床试验参加者；药物分发不当，未按药物编号依入组时间顺序发放药物；受试者不依从服药方案或不归还试验用药品；试验用药品的验收、发放、回收数量与病例报告表中记录的数量不相符；无试验用药品管理记录或记录不完整；未保存试验用药品运货单；急救药品超过有效期或试验用药品过期仍用于临床试验；试验结束后在研究机构仍查见试验用药品等。
3 中药新药临床试验用药品闭环管理模式的建立
闭环管理是综合闭环系统、管理封闭原理、管理控制、信息系统等原理形成的一种管理方法[8]。如公司“供、产、销”闭环管理系统[8]，文件制作、发放、传递、复制、使用、保管、销毁的闭环管理模式[9]等。中药新药临床试验用药品的闭环管理，则是通过有效的管理办法和技术手段，确保试验用药品从制备生产，经过供应、验收、储藏、发放、使用、回收等中间环节直至其销毁的过程中，每个步骤都能做到清晰可控。
在中药新药临床试验用药品的闭环管理模式中，申办者负责提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格；药物临床试验机构负责建立试验用药品管理制度，配备管理人员，并提供必要的软硬件条件；研究者负责试验用药品的使用，并保证其剂量与用法遵照试验方案；监查员负责督促、保证临床试验按方案执行，并核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回。所有参与试验用药品管理的机构或人员各司其职（图1）。
图1 中药新药临床试验用药品的闭环管理模式
Fig.1 Closed-loop management model of clinical investigational product for new drug of traditional Chinese medicine
3.1 试验用药品的研究 申办者应研究并确定试验用药品的储藏温度、储藏条件、有效期，如为静脉滴注给药产品，应给出重组溶媒、重组步骤及给药装置。在中药新药临床研究过程中，若试验用药品的处方、工艺或规格有调整，则应在使用新制剂前评估这些变更对其安全性和有效性的影响。
3.2 试验用药品的制备 申办者应严格按照GMP规范和相关要求制备试验用药品，软硬件及制备过程均应符合GMP要求，包括相关的厂房、设施及设备的验证工作等。试验用药品的制备应避免生产过程中的交叉污染。申办者应保证试验用药的质量和稳定性，试验用药品只有在检验合格后才能用于临床试验。
3.3 试验用药品的包装 申办者负责对试验用药品做适当的包装与标签。试验用药品一般按每一受试者单独包装。包装的数量包括必要的质量检验和留样用量。所用包装在运输以及不同试验场所的储藏过程中应不发生变质。在运输过程中的任何开启或外包装的撤除行为应当容易识别。不同批次产品的包装材料外观应无差异，避免无意的破盲。标签应当包括但不限于下列信息：申办者、合同研究组织或研究者的名称、地址和电话号码；剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；盲法试验中不能直接标出药品名称；批号或确定内容物或包装操作的数字编码；受试者识别码/治疗码以及相关的随访次数；用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明）；“仅用于临床试验”或类似字样；储藏条件；有效期等。
3.4 试验用药品的编盲 在盲法试验中，应建立用于试验用药品包装的随机码的生成、保密、分发、处理和保留程序以及解码方法。设盲前应建立并保持设盲和揭盲系统，以保证必要时能够识别已设盲的产品。试验用编码系统应包括在紧急医学情况下能迅速破盲的机制。在双盲试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。
3.5 试验用药品的留样 每批试验用药品应按相应法规规定的期限留样。只要产品稳定性许可，应尽可能长时间保留样品至试验数据分析完成，或依现行法规保留，按两者中较长者决定，以保证试验的某一部分得到不一致的试验结果时能够确定产品的身份。试验用药品要有足够的留样，同时保存各批样品分析结果。
3.6 试验用药品的供应 申办者要及时提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验用药品。提供试验用药品前，申办者应确定该研究已获伦理委员会批准。申办者提供的文件应包括对试验用药品的适当、安全的储藏，分发，从受试者处回收并向申办者归还剩余试验用药品的方法。申办者应保存详细的发货清单，特别要注明发货地址和编号。
3.7 试验用药品的验收 研究者接收试验用药品时，应委派专人进行清点、检查并做好记录。核对的内容包括药品名称、规格、剂型、数量、生产企业等。检查包装及标签是否适当，是否标明为临床试验专用。及时核对检验报告所检批号是否与试验用药品批号一致，记录药品有效期。盲法试验，应检查试验药物与对照药品或安慰剂在外观、气味、包装、标签和其他特征方面是否一致。
3.8 试验用药品的储藏 试验用药品应实行“专人保管、专柜加锁、专用帐册”管理，严格按照申办者确定的条件储藏，如低温、避光、干燥等，并对储藏场所或设施的温湿度情况做好监控和记录，对不符合要求的情况采取相应调整措施。每个试验项目的药品按药品编码独立存放，各项标识清晰明确，避免混淆或误用。定期检查试验用药品的质量和数量，发现问题及时汇报，避免因药品储藏不当或供应不及时而影响试验进程。注重药品效期管理，定期查看是否有近效期药品仍在进行试验。
3.9 试验用药品的分发 研究者不得将整个试验周期的试验用药品一次性发给受试者，也不得提供给受试者以外的任何其他人员。在分发过程中，不允许以任何形式向受试者收取费用。严格执行“三查七对”，保证受试者的姓名、编号与药品编号一致，保证给药途径、剂型、剂量、时间准确。保留试验用药品分发的详细记录，包括受试者的姓名缩写及代码；分发各受试者的数量、包装编号及日期；用药开始、停止的日期；用法用量等。
3.10 试验用药品的使用 研究者应向每位受试者详细解释试验用药品的正确用法、用量和注意事项，确保其按照试验方案用于受试者。研究者应做好试验用药品使用的记录，定期检查药品使用情况，清点药品数量，要求账物相符，若账不符应查找原因并作出说明。试验用药品的用法、用量及使用总量应与受试者用药原始记录、临床试验报告一致。
3.11 试验用药品的回收 临床试验过程中任何原因产生的剩余药品，以及空安瓿或包装应统一回收，集中处理。总的原则是试验用药品的收、发、余、退在数量上保持平衡。若不一致，应及时查找、分析原因并做好相应记录。对于门诊受试者，每次回访时，应详细询问并记录其服药情况，清点剩余药品及空包装数目，记录漏服、多服以及丢失的数目。对于住院受试者，应于用药后24 h内将试验用药品的空包装回收。因破损退回的药品要提供破损残骸。
3.12 试验用药品的销毁 回收的药品和包装积累到一定数量或试验结束后，研究者应将剩余药品退还申办者。申办者应选择适当的销毁方法，避免污染环境。试验用药品的销毁应有见证人，销毁完毕见证人在销毁记录上签字。
总之，试验用药品的规范化管理是确保中药新药临床试验成功的关键环节，只有在试验用药品管理中形成真正的闭环，明确各方责任，统一标准操作规程，才能保证中药新药临床试验各项行为的规范性，不断提高工作效率和提升管理效果，从而保障中药新药临床试验研究更科学、更规范。
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Closed-loop management model of clinical investigational product for
new drug of traditional Chinese medicine
WU Ping， ZHANG Jian-wu（1. Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China；
2. Beijing Food and Drug Administration， Beijing 100053， China）
[Abstract] This paper discussed the management regulations and technical requirements of clinical investigational product for new drug of traditional Chinese medicine， analyzed some common problems on the management of them， and proposed the establishment of closed-loop management model and management requirements in various aspects.
